CC BY
83in diabetic patients not taking insulin: a blinded, randomized trial. Am J Med2005; 118:422-5.
15. Farmer A Wade A, Goyder E et al. Impact of self monitoring of blood glucose in the management of patients with non-insulin treated diabetes: openparallelgroup randomised trial. BMJ2007; 335:13.
16. O'KaneMJ,BuntingB, CopelandM et al.Efficacy of self monitoring of blood glucose in patients with newly diagnosed type 2 diabetes (ESMONstudy): randomised controlled trial. BMJ2008; 336: 1174-7.
17- Майоров АЮ. Самоконтроль метаболических параметров у больных сахарным диабетом на современном этапе. Фарма-тека, 2006; 17:69-84-
18. Майоров АЮ., Мельникова О.Г., Филиппов Ю.И. Вопросы самоконтроля гликемии в практике лечения сахарного диабета. Справ. поликлин. врача. 2012; 12:32-6. 19- Blonde L, Karter AJ. Current evidence regarding the value of self monitored blood glucose testing. AmJ Med2005; 118 (Suppl. 9A): 20S-6S.
20. International Organization for Standardization. In vitro diagnostic test systems. Requirementsfor blood-glucose monitoring system for self-testing in managing diabetes mellitus. Reference number ISO 15197:2003 (E). Geneva: International Organization for Standardization 2003.
21. Kuo CY, Hsu CT, Ho CS et al. Accuracy andprecision evaluation of seven self-monitoring blood glucose systems. Diabetes Technol Ther 2011; 13:596-600.
Сахароснижающая терапия у больных сахарным диабетом типа 2 с хронической сердечной недостаточностью
С.В.Какорин1, И.А.Аверкова2, А.М.Мкртумян2
'ГБУЗ Городская клиническая больница №4 Департамента здравоохранения города Москвы 2ГБОУ ВПО Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова Минздрава России
Резюме. В статье представлен литературный обзор тактики сахароснижающей терапии при хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2). Применение современных фармакологических препаратов и инструментальных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) увеличивает продолжительность жизни и значительно улучшает качество жизни пациентов с ХСН как с нормальным углеводным обменом, так и с СД 2. Однако риск сердечно-сосудистой смертности у больных СД 2 по сравнению с имеющими нормальный углеводный обмен остается на прежнем уровне. Инсулинорезистентность (ИР) и компенсаторная гиперинсулинемия играют ключевую роль в патогенезе СД 2. Проводимые в начале XXI в. исследования течения ишемической болезни сердца и ХСН у больных СД 2 выявляли неблагоприятное воздействие производных сульфонилмочевины (СМ) на метаболические процессы в миокарде и повышение риска смерти у больных с тяжелым течением ишемической болезни сердца. В сравнении с препаратами СМ и инсулином метформин не только снижает риск ССЗ, но и может предотвращать или отсрочивать развитие СД 2 у лиц с нарушением толерантности к глюкозе и нарушением глюкозы натощак. Метформин воздействует на ключевое звено патогенеза - ИР, влияя на более низкую заболеваемость ССЗ, развитие ХСН и смертность по сравнению с инсулином и препаратами СМ. Однако у пациентов с ХСН применение тиазолидиндионов противопоказано, а метформина - ограничено выраженностью ХСН до I—II функционального класса по New YOrk Heart Association. При эффективном лечении кардиологами ХСН у больных СД 2 терапия препаратами, влияющими на ИР, должна стать обязательной.
Ключевые слова: сахарный диабет типа 2, хроническая сердечная недостаточность (ХСН), сердечно-сосудистая смертность, гипергликемия, гликозилированный гемоглобин, инсулинорезистентность (ИР), гиперинсулинемия, метфор-мин, производные сульфонилмочевины, инсулин.
Hypoglycemic therapy in patients with type 2 diabetes and chronic heart failure
S.V.Kakorin1, I.A.Averkova2, A.M.Mkrtumyan2 'MoscowCity Clinical Hospital №4
2Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Summary. The article presents a literature review of prevalence, prognosis and treatment of overt tactics of chronic heart failure (CHF) in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM). Application of modern pharmacological preparations and instrumental treatment of cardiovascular disease (CVD) increases life expectancy and improves the quality of life of patients with CHF as with normal carbohydrate metabolism (UO), and with type 2 diabetes. However, the risk of cardiovascular mortality (CAS) in patients with type 2 diabetes, compared to having a normal carbohydrate metabolism remains unchanged.
Insulin resistance (IR) and compensatory hyperinsulinemia (GI) play a key role in the pathogenesis of type 2 diabetes. Ongoing research in the twentieth century of coronary heart disease (CHD) and heart failure in patients with type 2 diabetes revealed adverse effects of sulfonylurea medications on the metabolic processes in the myocardium and increased risk of death in patients with severe coronary artery disease. In comparison with sulfonylurea drugs, metformin and insulin not only reduces the risk of cardiovascular disease, but also can prevent or delay the development of type 2 diabetes in individuals with impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose. Metformin acts on the key link of pathogenesis - insulin resistance, affecting the lower incidence of cardiovascular diseases, the development of chronic disease and mortality compared with insulin and sulfonylurea drugs. However, in patients with chronic heart failure is contraindicated the use of thiazolidinediones and metformin is limited to
the severity of CHF I—II FC NYNA. With effective treatment of chronic heart failure by cardiologists in patients with type 2 diabetes, affecting therapy with insulin resistance should be mandatory.
Key words: type 2 diabetes, chronic heart failure (CHF), cardiovascular mortality, hyperglycemia, glycated hemoglobin, insulin resistance (IR), hyperinsulinemia, metformin, sulfonylurea medications, insulin.
Сведения об авторах
Какорин Сергей Валентинович - канд. мед. наук, зав. отд-нием неотложной кардиологии ГБУЗ ГКБ №4. E-mail: kako-rin-s@yandex.ru
Аверкова Ирина Александровна - ассистент каф. эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Мкртумян Ашот Мусаелович - д-р мед. наук, проф., зав. каф. эндокринологии и диабетологии ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И.Евдокимова
Актуальность обсуждения тактики сахаросни-жающей терапии больных сахарным диабетом типа 2 (СД 2) с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) обусловлена широкой распространенностью этих заболеваний, а также тем, что СД 2 сопровождается увеличением риска развития ХСН. Отмечено, что у больных пожилого и старческого возраста тяжесть клинической картины ХСН значительно ограничивает возможность назначения ряда сахароснижающих препаратов [1]. При инсули-норезистентности (ИР) для поддержания концентрации глюкозы в крови на нормальном уровне возникает компенсаторная гиперинсулинемия (ГИ), в последующем развиваются нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и формирование метаболического синдрома [2]. С другой стороны, при хронической нагрузке глюкозой инсулин усиленно высвобождается под влиянием гипергликемии [3]. Компенсаторная ГИ и ИР играют ключевую роль в патогенезе нарушения углеводного обмена (УО) [4] и являются мощными атерогенными факторами [5], ведущими к увеличению пролиферации клеток эндотелия [6]. Поэтому ИР тесно связана с риском развития артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), обусловленных атеросклерозом (ишемическая болезнь сердца - ИБС, ХСН, инсульт) [7-9]. Опубликованные в 1999 г. (DIGAMI) и 2006 г. (DIGAMI-2) результаты исследований течения ИБС и ХСН у больных СД 2 основывались на изучении уровня компенсации УО при применении препаратов, не оказывающих влияние на ИР, а именно производных сульфонил-мочевины (СМ) и инсулина.
Цели лечения и применяемые лекарственные препараты терапии ХСН у больных СД 2 те же, что и у больных с нормальным УО: замедление прогресси-рования заболевания и увеличение продолжительности жизни. Возможности предотвратить прогресси-рование ХСН успешным лечением СД 2 логичны, однако вопрос о том, какие препараты предпочесть, учитывая факт наличия и выраженность ХСН, является в настоящий момент актуальным и требует обсуждения. На наш взгляд, следует выделить два подхода в определении тактики лечения СД 2 у больных с ХСН:
1) в зависимости от выраженности ХСН, у больных с ХСН I—II и III-IV функционального класса (ФК) согласно критериям New York Heart Association (ОТНА);
2) в зависимости от возможности влияния сахарос-нижающей терапии на ИР.
В настоящее время для лечения больных СД 2 в качестве первого перорального сахароснижающего препарата (ПСП) при неэффективности диеты и режима физической активности предлагается метфор-мин [10]. Согласно алгоритмам специализированной медицинской помощи больным СД 2 метформин противопоказан пациентам с ХСН III-IV ФК или
ХСН, требующей госпитализации, однако он может использоваться при лечении больных СД 2 с ХСН I—II ФК и сохранной функцией почек [11].
Учитывая, что в основе развития СД 2 лежит резистентность периферических тканей к инсулину, основой терапии больных СД 2 является применение препаратов, уменьшающих ИР Сама ХСН способствует развитию ИР и появлению новых случаев или утяжелению течения СД 2. При недостаточности диеты, эффективность которой оценивается через 3 мес, Европейское общество кардиологов (ЕОК) и EASD (European Association for the Study of Diabetes) в своих совместных рекомендациях (2007 г.) предлагают начинать терапию с метформина в дозе до 1000 мг 2 раза в день. Антигипергликемическое действие мет-формина обусловлено снижением периферической ИР и подавлением гиперпродукции глюкозы печенью [12]. Пациенты, получавшие метформин, имели меньше повторных эпизодов ухудшения течения ХСН [13]. Применение этого препарата обеспечивает не только контроль гликемии, но и, по данным исследования UKPDS, на 36% снижает число всех случаев смерти у больных СД 2 [14, 15]. Метформин не только снижает риск ССЗ, но и может, согласно результатам исследования Diabetes Prevention Program, предотвращать или отсрочивать развитие СД 2 у лиц в доклиническом периоде этого заболевания [16]. По сравнению с препаратами СМ терапия метформином (как монотерапия, так и в составе комбинированной терапии) связана с более низкой заболеваемостью ССЗ и смертностью у пациентов с ХСН и СД 2 [17].
Широкое применение метформина обусловлено его способностью оказывать гипогликемическое действие, не вызывая при этом гипогликемического состояния, свойственного препаратам СМ и инсулину. Был проведен анализ с учетом возраста, продолжительности заболевания, индекса массы тела, общего холестерина, липопротеидов высокой и низкой плотности, гликозилированного гемоглобина (HbA1c), терапии инсулином, назначения доз мет-формина, ацетилсалициловой кислоты, статинов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и комбинированной терапии препаратами СМ/бигуанидов. Отмечено, что после коррекции по сопутствующим факторам комбинированная терапия СМ/бигуанидами и инсулинотерапия (ИТ) ассоциировались с достоверно более высоким показателем смертности, в то время как более высокие дозы бигуанидов (метформин) сочетались с лучшими показателями выживаемости. После исключения из анализа больных, получавших инсулин, комбинированная терапия СМ/бигуанидами по-прежнему ассоциировалась с достоверно более высокой смертностью [18].
Внедрение новых сахароснижающих препаратов -ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) обес-
печивает возможность улучшения гликемического контроля, что может в конечном счете привести к предотвращению развития или замедлению прогрес-сирования сосудистых осложнений СД 2. Ингибируя ДПП-4, препараты данной группы повышают концентрацию двух известных гормонов семейства ин-кретинов: глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида [19]. Высокоселективные рецепторы к ГПП-1 были обнаружены в сердце и центральной нервной системе, особенно в ядре tractus solitarius, нейромодуля-торном центре, контролирующем сердечно-сосудистую систему [20]. По сообщениям [21-23], ГПП-1 оказывает на миокард положительный инотропный и хронотропный эффект. В исследовании [24] A.Bose и соавт. выявили значительное уменьшение размера инфаркта под действием ГПП-1. T.Zhao и соавт. [25] обнаружили прямое влияние ГПП-1 на сократимость миокарда, поглощение глюкозы в здоровых и пости-шемических изолированных сердцах крыс. ГПП-1 почти в 3 раза увеличивает поглощение глюкозы миокардом за счет увеличения продукции оксида азота (NO) и транслокации ГЛЮТ-1 и снижает давление в левом желудочке. Кроме того, в состоянии постишемии ГПП-1 значительно улучшал конечно-диа-столическое давление левого желудочка. Таким образом, ГПП-1 уменьшал сократимость и увеличивал поглощение глюкозы миокардом.
По данным A.Bose и соавт. [24], ГПП-1 является фактором, активирующим антиапоптозные сигнальные механизмы, такие как фосфоинозитид-3-киназа и митогенактивируемая протеинкиназа, которые являются защитными факторами при повреждении миокарда. Таким образом, агонисты ГПП-1 обладают спектром свойств, указывающих на возможность улучшения сердечно-сосудистого прогноза у больных СД 2 [26]. Предварительные результаты пилотных исследований лираглутида у людей свидетельствуют о том, что аналог человеческого ГПП-1 может оказывать благоприятное воздействие при ХСН [27] или после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) [28]. Рандомизированное исследование DREAM проводилось при участии больных с НТГ и нарушением глюкозы натощак, имеющих ИР За 3-летний период было показано, что росиглитазон достоверно снизил риск развития СД 2 и смертность на 60% (с 26% до 11,6%), в то время как рамиприл не оказывал достоверного влияния. Полученные данные позволяют предположить, что лекарственная терапия ИР может снизить уровень прогрессирования СД 2 в группе риска [29]. Дальнейшие проспективные исследования в этом направлении могли бы подтвердить имеющиеся данные о независимом от улучшения гликеми-ческого контроля кардиопротективном эффекте у пациентов с СД 2. Следовательно, степень, с которой агонисты ГПП-1 или ингибиторы ДПП-4 модифицируют риск ССЗ у пациентов с СД 2, неизвестна и требует дальнейшего изучения [30]. В настоящее время ХСН любого ФК по NYHA является противопоказанием к применению тиазолидиндионов [11].
Таким образом, в лечении больных СД 2 мы имеем препараты, воздействующие на ключевое звено патогенеза - ИР, оказывающие влияние на более низкую частоту ССЗ и смертность по сравнению с инсулином и препаратами СМ. Однако у пациентов применение метформина возможно только при ХСН I—II ФК по NYHA, а использование тиазолидиндионов противопоказано. При этом пациенты, получавшие метфор-мин, имеют меньше повторных эпизодов ухудшения
Taktodcù
ткжоаэдж/ЮНГ
метформин пролонгированного действия Я ^----^
Уникальная1 форма метформина замедленного высвобождения
Однократный приём -оптимальный контроль сахарного диабета 2 типа
^ Удобство применения - 1 раз в сутки2'5
^ Лучшая переносимость в сравнении с обычной формой метформина3-4
^ Эффективный контроль уровня глюкозы крови в т ечение суток3
^ Оригинальный препарат метформина
Входит в Перечень ЖНВЛП*
I www.con-med.ru I 2014 I ТОМ Б I № 1 I КАРДИОСОМАТИКА
Сокращённая информация по назначению.
Торговое название препарата: ГЛЮКОФАЖ® ЛОНГ. МН№ Метформин (Metformin). Лекарственная форма: таблетки пролонгированного действия 500 мг и 750 мг. Показания к применению: сахарный диабет 2 типа у взрослых, особенно у пациентов с ожирением, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок: в качестве монотерапии; в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами или с инсулином. Способ применения и дозьс Таблетки проглатывают целиком, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости, 1 раз в день во время ужина. Для пациентов, не принимающих метформин, рекомендуемой начальной дозой препарата Глюкофаж® Лонг является 500 мг (750 мг) один раз в сутки во время ужина. Для пациентов, уже получающих лечение метформином, начальная доза препарата Глюкофаж® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе таблеток с обычным высвобождением. ГтокофаяР Лонг 500 мг. Комбинация с инсулином: обычная начальная доза Глюкофаж® Лонг составляет одну таблетку 500 мг один раз в сутки во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Максимальная рекомендованная доза Глюкофаж® Лонг - 4 таблетки 500 мг в сутки. Если при приёме максимальной рекомендованной дозы 1 раз в день во время ужина не удаётся достичь адекватного контроля гликемии, тогда максимальная доза может быть разделена на два приёма: 2 таблетки 500 мг -во время завтрака и 2 таблетки 500 мг - во время ужина. ГлюкофаяР Лонг 750 мг. Рекомендованная доза Глюкофаж® Лонг составляет 2 таблетки по 750 мг один раз в день. Если при приёме рекомендованной дозы не удаётся достичь адекватного контроля гликемии, возможно увеличение дозы до максимальной - 3 таблетки по 750 мг Глюкофаж® Лонг 1 раз в день. Комбинация с инсулином. Обычная начальная доза Глюкофаж® Лонг составляет одну таблетку 750 мг один раз в сутки во время ужина, в то время как дозу инсулина подбирают на основании результатов измерения концентрации глюкозы в крови. Максимальная рекомендованная доза Глюкофаж® Лонг - 3 таблетки 750 мг. Подробное описание способа применения и доз содержится в инструкции по применению. Противопоказания: повышенная чувствительность к метформину или к любому вспомогательному веществу; диабетический кетоацидоз, диабетическая прекома, кома; почечная недостаточность или нарушение функции почек; острые состояния, протекающие с риском развития нарушения функции почек: дегидратация, тяжёлые инфекционные заболевания, шок; клинически выраженные проявления острых или хронических заболеваний, которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии; обширные хирургические операции и травмы, когда показано проведение инсулинотерапии; печёночная недостаточность, нарушение функции печени; хронический алкоголизм, острое отравление алкоголем; беременность; лактоацидоз; применение в течение менее 48 ч. до и в течение 48 ч. после проведения радио изотоп ных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества; соблюдение гипокалорийной диеты; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по применению. Побочное действие (частое и очень частое). Часто: нарушение вкуса; очень часто: тошнота, рвота, диарея, боли в животе и отсутствие аппетита. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. С осторожностью: у лиц старше 60 лет, выполняющих тяжёлую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза; в период грудного вскармливания. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
1. Патент W099/47128.2. Tlmmlns P., Donahue S., Meeker J„ Marathe P. Steady-state pharmacokinetics of a novel extended-release metformin formulation. Clin Pharmacol net, 2005; 44(7) 721-729. 3. Blonde L., Dailey G.E., Jabbour S.A., Reasner CA, Mills D,J. Gastrointestinal tolerabllity of extendBd-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets - results of a retrospective cohort study. Cuit Med Res Qpin, 2004; 20:565-72.4. Fujioka K., Brazg R.L, Raz I. etal. Efficacy, dose-response relationship and safety of once-daily extended-release metformin (Glucophage XR) in type 2 diabetic patients with inadequate gfycaemiccontral despite prior treatment with diet and exercise: results from two doubleblind, placebo-controlled studies. Diabetes Obes Metab, 2005; 7:28-39. 5. Инструкция по применению. * Распоряжение Правительства РФ от 11.11.10 №1928-р «Об утверждении перечня жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов на 2011 г.». Информация для специалистов здравоохранения. ООО «Такеда Фариасьютккало: 110048, Москва, щ Усачёва, 2, стр. 1. т: (495) 933 5511, ф: (495) 5021625, www.taked&conuu, wwwjlucophagam Дата выхода рекламы: апрель 2014 г. На правах рекламы
течения ХСН [31]. Следовательно, при эффективном лечении ХСН у больных СД 2 и уменьшении ФК до I—II по NYHA терапия препаратами, влияющими на ИР, должна стать обязательной.
Оригинальным препаратом метформина является Глюкофаж. В настоящее время появился препарат Глюкофаж® Лонг - инновационный оригинальный препарат метформина пролонгированного действия с возможностью применения 1 раз в сутки. Глюкофаж Лонг отличается лучшей переносимостью: частота гастроинтестинальных эффектов на 50% ниже, чем при применении обычной формы метформина. На фоне применения препарата Глю-кофаж® Лонг число впервые выявленных пациентов, испытывающих нежелательные явления со стороны желудочно-кишечного тракта, в 2 раза ниже по сравнению с терапией обычным метформином. Однократный прием препарата и улучшенная переносимость увеличивают приверженность пациента к терапии на 30% [32].
Традиционное лечение больных с СД 2 основано на повышении секреции инсулина и улучшении чувствительности тканей к инсулину [33]. Применение препаратов - производных СМ в настоящее время является спорным из-за наличия нежелательных влияний на ССЗ, связанных со способностью СМ провоцировать развитие гипогликемии [34]. В современных алгоритмах лечения СД 2 препараты СМ традиционно занимают лидирующие позиции в качестве 2-й линии терапии как в виде монотерапии, так и в сочетании с метформином при недостаточной эффективности последнего [35] либо, как альтернативный вариант, даже в качестве 1 -й линии терапии при применении микронизированных форм согласно последним рекомендациям International Diabetes Federation (IDF) 2012 г. [36].
Метаанализ A.Gangji и соавт. (2007 г.) [37] показал, что применение глибенкламида ассоциируется с более высокой частотой гипогликемических состояний. Тяжелые эпизоды гипогликемии на фоне приема препаратов СМ могут быть более длительными и сопровождаться более высокой смертностью, особенно у больных СД 2 в пожилом возрасте. Результаты исследования UKPDS показали, что через 3 года от начала лечения только у 50% больных на фоне терапии диетой и монопрепаратами, применяемыми при лечении СД 2, достигается уровень HbA1C<7%, а спустя 9 лет только 25% достигают этой цели [38]. Сравнивалась сахароснижающая эффективность монотерапии метформином, монотерапии глибенкламидом и сочетанной терапии метформином/глибенклами-дом [39]. При назначении сочетанной терапии мет-формином/глибенкламидом отмечено достоверное снижение исходного уровня HbA1C на 2,27%, после применения метформина - на 1,53% и после применения глибенкламида - на 1,9%. Доля больных, достигших концентрации HbA1C<7%, в группе сочетан-ной терапии метформином/глибенкламидом составила 79%, в группе метформина - 62% и в группе гли-бенкламида - 68%. Кроме того, при комбинированной терапии метформином/глибенкламидом отмечалось достоверно большее снижение уровня глюкозы крови натощак и через 2 ч после приема пищи. Уровень глюкозы 2,8 ммоль/л и ниже был отмечен только у 0,6% больных на метформине, у 10,6% больных на глибенкламиде и у 11,2% - на метформи-не/глибенкламиде. При комбинированной терапии наибольшая смертность отмечалась среди больных с признаками ХСН независимо от наличия или отсут-
ствия артериальной гипертензии, стенокардии напряжения или перенесенного ИМ [40]. Данные исследования ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evalution Trial), в котором сравнивалось влияние интенсивного и стандартного лечения на макро- и микроваскулярные осложнения, различаются с показателями сердечно-сосудистой смертности (ССС) в исследовании ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), в котором сравнивались результаты влияния интенсивного и стандартного лечения на уровень сахара и липидов в крови, артериальное давление и макроваскулярные осложнения. Целью терапии в группе интенсивного контроля гликемии являлось достижение уровня HbA1C<6%, - для этого пациентам назначали метформин (95% пациентов), препараты СМ - глимепирид (78%), тиазоли-диндионы (91,7%). Кроме того, 77% больных получали интенсивную ИТ. Таким образом, лечение пациентов в группе интенсивного контроля гликемии было достаточно агрессивным. В результате лечения у пациентов в группе интенсивной терапии был достигнут очень хороший контроль гликемии: уровень HbA1C в среднем составил 6,4%. При этом было достигнуто резкое снижение уровня HbAlc практически до 6,5% в первые 6 мес лечения. Однако достижение такого эффективного контроля гликемии в исследовании ACCORD привело к увеличению уровня общей смертности (ОС) в группе интенсивного контроля на 22%, в связи с чем этический комитет прекратил исследование ранее запланированного срока [41].
Повышение риска ОС и ССС на терапии глибенкла-мидом по сравнению с другими препаратами СМ показано многими исследованиями, в том числе по данным крупных национальных регистров [1]. Интересны данные Датского национального регистра всех пациентов в возрасте старше 20 лет, большинство (77%) пациентов которого получали секретагоги (препараты, которые стимулируют выработку инсулина) или метформин в виде монотерапии в течение всего периода наблюдения (в среднем 3,3 года). В общей сложности были включены 107 806 пациентов, из них 9607 - с ИМ в анамнезе. В качестве конечных точек оценивались ОС, ССС и комбинированная точка, включавшая ИМ, инсульт. Результаты анализа показали достоверное повышение риска ОС и комбинированной сердечно-сосудистой точки на терапии глибенкламидом у пациентов без ИМ и еще большее повышение рисков у пациентов с ИМ в анамнезе, достигавшее статистически значимых различий и по риску ССС. Аналогичные данные получены в группах других неселективных препаратов СМ - толбутами-да, глипизида и глимепирида - как у больных с ИМ, так и без него. И напротив, риски ОС и ССС на терапии гликлазидом и репаглинидом значимо не отличались от группы метформина и между собой [42]. При анализе Украинского национального регистра, включившего 64 288 пациентов, получавших глибен-кламид (n=50 341), глимепирид (n=2479) или гликла-зид (n=11 368), терапия гликлазидом и глимепири-дом ассоциировалась с достоверно меньшим риском ОС по сравнению с глибенкламидом: относительный риск 0,33, 95% доверительный интервал 0,26-0,41 (р<0,001) и относительный риск 0,605, 95% доверительный интервал 0,413-0,886 (р<0,001) соответственно. Статистическая значимость этого показателя сохранялась после добавления в регрессионную модель таких факторов, как возраст, длительность СД
2, пол, индекс массы тела, систолическое артериальное давление и уровень гликемии натощак [43].
Особый интерес представляют эффекты глибен-кламида в группе риска - у пациентов с СД 2 в сочетании с ИБС. По данным крупного регистра Франции [44], включившего 1310 пациентов с ИМ, анализ предшествующей сахароснижающей терапии показал наименьшую смертность в группе пациентов, получавших СМ (3,9%), по сравнению с другими саха-роснижающими препаратами (6,4%), инсулином (9,4%) или отсутствием терапии (8,4%; р=0,014). При этом внутри класса СМ смертность пациентов на терапии глибенкламидом (7,5%) была достоверно выше по сравнению с гликлазидом/или глимепиридом (2,7%; р=0,014).
Гипогликемия - наиболее частое осложнение, ассоциируемое с классом препаратов СМ [45], и один из мощных провоцирующих факторов ишемии миокарда, рассматривается в качестве независимого предиктора смертности, особенно у больных с ИБС [46]. Гипогликемия может вызывать развитие сердечнососудистых осложнений за счет нескольких механизмов. При гипогликемии происходит выброс кате-холаминов, которые повышают сердечную сократимость, усиливают сердечный выброс и нагрузку на миокард, что может приводить к развитию ишемии миокарда у больных с ИБС. Гипогликемия ассоциируется со значительным удлинением интервала QT у пациентов с СД 2 как с высоким риском желудочковых тахикардий и внезапной смерти, так и без него. Повышение секреции катехоламинов и ГИ могут приводить к развитию гипокалиемии, потенцирующей нарушения реполяризации миокарда, во время гипогликемии. Было показано повышение таких маркеров воспаления, как С-реактивный белок, ин-терлейкин-6, интерлейкин-8, фактор некроза опухоли а, эндотелин-1 при развитии гипогликемии, потенцирующих повреждения эндотелия и нарушения в коагуляции и функции тромбоцитов, что ведет к повышению риска сердечно-сосудистых осложнений [47]. Результаты исследований выявили неблагоприятное воздействие производных СМ на метаболические процессы в миокарде и повышение риска смерти у больных с тяжелым течением ИБС [41, 48]. В исследовании UKPDS частота осложнений у больных СД 2, получавших терапию инсулином и глибенкламидом, была одинаковой [49]. В условиях двух патологий, при которых имеются выраженные нарушения метаболизма и гипоксия тканей, при лечении СД 2 предпочтительнее использование селективных препаратов СМ (гликлазида, глимепирида), которые связываются только с аденозинтрифосфатчувстви-тельными калиевыми каналами р-клеток поджелудочной железы [50]. Кардиопротективый эффект глимепирида обусловлен, с одной стороны, его избирательным влиянием на аденозинтрифосфатзависи-мые калиевые каналы, с другой - влиянием на сосудистый эндотелий и стимуляцией высвобождения N0, являющегося мощным вазодилататором [51].
Проведенный анализ риска гипогликемии и ССС при применении сахароснижающих препаратов не делал акцента на группе больных с разной степенью выраженности ХСН по N¥1^.
Известно, что инсулин - это анаболический гормон, основными функциями которого являются утилизация глюкозы и синтез гликогена. Однако его роль в регуляции обмена веществ выходит за рамки только регуляции уровня глюкозы в крови. Инсули-новые рецепторы находятся в разных тканях:
• скелетной мускулатуре и миокарде, где происходит утилизация глюкозы;
• адипоцитах жировой ткани, где под влиянием инсулина происходит торможение липолиза;
• гладкомышечных клетках сосудов, которые при ГИ подвергаются пролиферации;
• эндотелии сосудов, где инсулин влияет на синтез простагландинов, NO, брадикинина (вазодилати-рующий эффект);
• почках, где инсулин, воздействуя на почечные канальцы, усиливает реабсорбцию натрия и воды;
• клетках симпатической нервной системы (СНС) -инсулин стимулирует СНС, увеличивая сердечный выброс и спазм периферических сосудов.
Таким образом, в условиях хронической ГИ происходит активный липолиз в жировых депо и повышение концентрации свободных жирных кислот в крови, кроме того, увеличение толщины мышечного слоя сосудов и гипертрофия миокарда, стимуляция СНС, усиление реабсорбции и снижение экскреции натрия и воды [52], ослабление вазодилатирующего свойства инсулина за счет дефицита выработки NO [5 3]. Поэтому ИР тесно связана с риском развития артериальной гипертензии и ССЗ, обусловленных атеросклерозом (ИБС, инсульт), что доказано в многочисленных исследованиях [3, 5, 54]. При этом наличие ХСН также очевидно, однако в проведенных исследованиях этому вопросу не уделялось должного внимания.
Число больных СД 2, требующих экзогенного введения инсулина, неуклонно возрастает. Результаты исследований, оценивающих эффективность ИТ в плане предотвращения риска развития и прогресси-рования ССЗ, а также улучшения выживаемости, весьма противоречивы. В протоколе UGDP больные, получавшие ИТ и находящиеся на диете, практически не различались по степени риска развития ССЗ [55]. В протоколе Atherosclerosis Risk in Communities Study (ARIC) риск развития ИБС ассоциировался с лечением инсулином [56], в UKPDS ИТ не влияла на риск развития макрососудистых осложнений [51], в исследовании Veterans Affairs Cooperative Studyon Glycemic Control and Complications in Type II Diabetes (VA CSDM) у пожилых больных интенсивная ИТ привела к достоверному росту риска развития ССС [57]. Позже было отмечено, что лечение инсулином не влияет на функцию левого желудочка [58]. По данным протоколов Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) и Can-desartan in Heart failure - Assessment of Reduction in Mortality and morbidity programme (CHARM), ИТ ассоциировалась с повышением риска смерти (SAVE) и ССС или госпитализацией по причине ХСН (CHARM). Оценка была ретроспективной, многофакторного анализа и прямого рандомизированного сравнения ИТ с другой сахароснижающей терапией не проводилось. Поэтому трудно сказать, что является причиной полученных результатов - сама ИТ или тяжесть течения СД 2 [59]. Таким образом, место ИТ в комплексном лечении диабета в условиях ХСН окончательно не определено, хотя раннее применение инсулина следует начинать, если другие методы лечения не позволяли поддерживать уровень HbA1C<8% [60]. По современным данным, инициация ИТ должна осуществляться при сохраняющемся на фоне подобранной пероральной сахароснижающей терапии уровне HbA1C>7,5% [61]. Высокая летальность в группе больных на ИТ скорее обусловлена уже имеющимися осложнениями СД 2, наличием сопутствующей хронической почечной недостаточности и других забо-
леваний. Таким образом, мы говорим о тяжелой группе больных с наличием коморбидности, которым инсулин назначается по тяжести течения СД 2 и сопутствующей патологии с противопоказаниями для терапии ПСП.
Согласно результатам систематического обзора, опубликованным в апреле 2012 г. в «British Medical Journal», комбинация метформина с инсулином не имеет никакого преимущества по сравнению с монотерапией инсулином в плане снижения ОС и кардио-васкулярной смертности при СД 2 [62].
Одним из разделов дискуссии об эффективности лечения СД 2 является вопрос безопасности как отдельных сахароснижающих препаратов, так и их комбинаций. Современная концепция предполагает раннее назначение терапии ПСП в комбинации с немедикаментозными методами, а также раннее начало ИТ при отсутствии эффекта от ПСП и наличии сопутствующих заболеваний [63, 64]. Повысить результат сахароснижающей фармакотерапии, которая является важной мерой профилактики развития и прогрессирования ССЗ и ХСН, позволяет применение лекарственных средств, воздействующих на ИР [65]. В настоящее время метформин и препараты СМ являются наиболее распространенной комбинацией пероральной сахароснижающей терапии у больных СД 2 [66]. Согласно алгоритму лечения СД 2 в основе консенсуса American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) 2012 г. имеются положения о необходимости использования при лечении больных СД 2 комбинированной сахароснижающей терапии, направленной на достижение целевых показателей гликемии и предупреждение развития диабетических осложнений. При отсутствии противопоказаний метформин считается оптимальным препаратом 1-й линии. В настоящее время недостаточно данных в отношении преимуществ тех или иных препаратов при следующем этапе лечения. Поэтому разумной является комбинация метформина с ПСП или инсулином с учетом возможных побочных эффектов и противопоказаний. Основное внимание в алгоритме лечения СД 2 консенсусом ADA/EASD было уделено снижению риска ССЗ [67].
Согласно данным рекомендациям ADA/EASD и IDF при лечении СД 2 необходимо стремиться к снижению уровня HbA1C<7%. Достижение более низких показателей HbA1C (6,0-6,5%) может быть рекомендовано пациентам с небольшой длительностью заболевания, ожидаемой высокой продолжительностью жизни, при отсутствии тяжелых ССЗ. По рекомендациям экспертов Российской ассоциации эндокринологов, монотерапия сахароснижающими препаратами в сочетании с модификацией образа жизни возможна лишь при исходном уровне HbA1C 6,5-7,5%, при исходном уровне HbA1C 7,6-9,0% начинают комбинированную терапию, а при уровне HbA1c>9,0% - ИТ [68].
По данным консенсуса по лечению гипергликемии у пациентов с СД 2 (ADA, 2013) было показано, что каждому конкретному пациенту необходимо стремиться к максимально физиологическим уровням гликемии натощак - 7,0 ммоль/л или HbA1C<7%. Было бы разумно предлагать более жесткие целевые значения HbA1C, например, менее 6,5% для отдельных пациентов, если эти значения могут быть достигнуты без риска развития гипогликемии или других побочных эффектов лечения. К таким пациентам могут быть отнесены имеющие малую длительность диабета, ожидаемую большую продолжительность жизни и
не имеющие существенных ССЗ [69]. В связи с гетерогенностью патофизиологических дефектов, определяющих развитие СД 2, комбинированная сахарос-нижающая терапия наиболее оправдана, поскольку позволяет добиваться целевых уровней гликемиче-ского контроля [70], что определяет прогноз у больных с ХСН.
Заключение
Таким образом, применение современных фармакологических препаратов и инструментальных методов лечения ССЗ увеличивает продолжительность жизни и значительно улучшает качество жизни пациентов с ХСН как с нормальным УО, так и с СД 2. Однако риск ССС у больных СД 2 по сравнению с имеющими нормальный УО остается на прежнем уровне. Результаты проводимых в ХХ в. исследований течения ИБС и ХСН у больных СД 2 основывались на изучении уровня компенсации УО при применении препаратов - производных СМ и инсулина, не оказывающих влияние на ГИ и ИР. Эти результаты выявляли неблагоприятное воздействие производных СМ на метаболические процессы в миокарде и повышение риска смерти у больных с тяжелым течением ИБС. Уровень гликемии важен, но он должен быть в пределах 6,5-7,0%, так как низкие показатели НЬА1с также оказывают отрицательный эффект и увеличивают летальность. Это в первую очередь связано с применением препаратов инсулина и производных СМ, при которых частота осложнений была одинаковой. ИР и компенсаторная ГИ играют ключевую роль в патогенезе СД 2. Широкое применение метформина обусловлено его способностью оказывать гипогли-кемическое действие, влияя на ИР и не вызывая гипо-гликемического состояния, свойственного препаратам СМ и инсулину. В сравнении с препаратами СМ и инсулином метформин не только снижает риск ССЗ, но и может предотвращать или отсрочивать развитие СД 2 у лиц с НТГ и нарушением глюкозы натощак. Возможности предотвратить прогрессирование ХСН успешным лечением СД 2 логичны, однако вопрос о том, какие препараты предпочесть, учитывая факт наличия и выраженность ХСН, является в настоящий момент актуальным. На наш взгляд, следует выделить два подхода в определении тактики лечения СД 2 у больных ХСН:
1) в зависимости от выраженности ХСН, у больных с
ХСН 1-11 и Ш-ГУ ФК согласно критериям ОТНА;
2) в зависимости от влияния сахароснижающей терапии на ИР.
Таким образом, в лечении больных СД 2 мы имеем препараты, воздействующие на ключевое звено патогенеза - ИР, оказывающие влияние на более низкую заболеваемость ССЗ, развитие ХСН и смертность по сравнению с инсулином и препаратами СМ. Однако у пациентов с ХСН применение тиазолидиндионов противопоказано, а метформина - ограничено выраженностью ХСН только при Г-ГГ ФК по NYНА. При этом пациенты, получавшие метформин, имеют меньше повторных эпизодов ухудшения течения ХСН. Следовательно, при эффективном лечении этого заболевания у больных СД 2 и уменьшении ФК до Г-ГГ по NYНА терапия препаратами, влияющими на ИР, должна быть обязательной. Сахароснижающая терапия должна назначаться индивидуально в зависимости от состояния УО и заключаться в оценке возможности назначения препаратов, направленных на разные механизмы регуляции уровня глюкозы, в том числе и влияющих на ИР.
Литература
I. Викулова О К, Шестакова МВ. Терапия глибенкламидом: за или против? Сахарный диабет. 2011; 3:92-52. Standi E. Aetiology and consenquences of the metabolic syndrome. EurHeartJ2005; 7:10-3.
3. Midaoui A, Champlain J. Effects of glucose and insulin on the development of oxidative stress and hypertension in animal models of type 1 and type 2 diabetes. Hypertension 2005; 23 (3): 581-8. 4-Демидова ТЮ. Этиопатогенетическаяроль инсулинорези-стентности в развитии метаболических и сосудистых нарушений при сахарном диабете 2 типа. Фарматека. 2010; 16: 18-24.
5. AguilarD, Bozkurt B, Ramasubbu K, DeswalA Relationship of hemoglobin A1C and mortality in heartfailure patients with diabetes. J Am Coll Cardiol2009; 54 (5): 422-8.
6. Chris PHLexis, Braim MRahel,Joan GMeeder et al. Cardiovascular Diabetology 2009; 8:41; doi:10.1186/1475-2840-8-41
7. Аметов АС. Инсулиносекреция и инсулинорезистентность: две стороны одной медали. Проблемы эндокринологии. 2002; 48 (3): 31-6.
8. Ingelsson E, Sundstrom J, ArnlovJ et al. Insulin resistance and risk of congestive heartfailure JAMA 2005; 294:334-40.
9. Prior J, QuinonesM, Hernandez-PampaloniM et al. Coronary circulatory dysfunction in insulin resistance, impaired glucose tolerance, and type 2 diabetes mellitus. Circulation 2005; 111:2291-8.
10. Global Guideline for Type 2 Diabetes. International Diabetes Federation 2005; р. 35-6.
II. Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. Изд. 6-е. Под ред. ИИДедова, МВШестаковой. М., 2013; с. 60.
12. Kirpichnikov D, McFarlane S, SowersJ. Metformin: An Update. Ann Intern Med2002; 137:25-33.
13. Mc Donald A, Eurich DT,Mayumidar SR. Treatment of type 2 Diabetes and Outcomes in Patients With Heart Failure: A Nested Case-Control Study From UK General Practice Research Datebase. Diabetes Care 2010; 33:1210-9.
14-Johnson J, Simpson S, Toth E, Majumdar S. Reduced cardiovascular morbidity and mortality associated with metformin use in subjects with type 2 diabetes. DiabetMed2005; 22:497-502.
15- Eurich D, Majumdar S, McAlisterF et al. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure. Diabetes Care 2005; 28:2345-51.
16. CurtisJ, Wilson C. Preventing type 2 diabetes mellitus. J Am Board FamPract2005; 18 (1): 37-43.
17- Смирнова ОМ,, Кононенкова ИМ. Гипогликемизирующая терапия больных сахарным диабетом 2 типа и ишемической болезнью сердца, в том числе с инфарктом миокарда и после интервенционных вмешательств. Сахарный диабет. 2012; (3): 27-38.
18. Monami M, Luzzi C, Chiasserini V et al. Three-year mortality in diabetic patients treated with different combinations of insulin sec-retagogues and metformin. DiabetesMetab Res Rev 2006; 22: 477-82.
19- Трунина ЕН,, Петунина НА, Чорбинская С А Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 в лечении сахарного диабета 2 типа. Возможности кардиопротекции. Сахарный диабет. 2011; 2:59-6420. Cabou C, Campistron G, Marsollier N et al. Brain glucagon-like peptide-1 regulates arterial bloodflow, heart rate, and insulin sensitivity. Diabetes 2008; 57 (10): 2577-87.
21. Bullock BP, Heller RS, HabenerJF. Tissue distribution of messenger ribonucleic acid encoding the rat glucagon-like peptide-1 receptor. Endocrinology 1996; 137:2968-78.
22. Campos RV, Lee YC, Drucker DJ. Divergent tissue-specific and developmental expression of receptorsforglucagon andglucagonlike peptide-1 in the mouse. Endocrinology 1994; 134:2156-6423- Thorens B. Expression cloning of the pancreatic beta cell receptor for the gluco-incretin hormone glucagon-like peptide 1. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89: 8641-5-
24. Bose AK, Mocanu MM, Carr RD et al. Glucagonlike peptide 1 can directly protect the heart against ischemia/reperfusion injury. Diabetes 2005; 54:146-51.
25. Zhao T, Parikh P, Bhashyam S et al. Direct effects of glucagon-like peptide-1 on myocardial contractility and glucose uptake in normal and postischemic isolated rat hearts.J Pharmacol Exp Ther2006; 317:1106-13.
26. Александров АА Сахарный диабет и гормональная энтероло-гия путь в прекрасное далеко. Сахарный диабет. 2001; 2:41-8.
2 7- Sokos GG et al. Glucagon-like peptide-1 infusion improves left ventricular ejectionfraction and functional status in patients with chronic heartfailure.J CardFail2006; 12:694-9.
28. Nikolaidis LA et al. Effects of glucagon-like peptide-1 in patients with acute myocardial infarction and left ventricular dysfunction after successful reperfusion. Circulation 2004; 109:962-529. Pi-Sunyer FX, Aronne LJ, Heshmati HM et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker, on weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: Rio-North America: A randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 761.
30. Шестакова МВ. Лираглутид - возможности комплексного терапевтического подхода в терапии СД2 типа. Сахарный диабет. 2009; 5:3-6.
31. Sakharova OV, Inzucchi SE. Treatment of diabetes in the elderly. Addressing its complexities in this high-risk group. Postgrad Med 2005; 118 (5): 19-26.
32. Blonde L et al. Gastrointestinal tolerability of extended-release metformin tablets compared to immediate-release metformin tablets: results of a retrospective cohort study. Curr Med Res Opinm 2004; 20 (4): 565-72.
33-Мкртумян AM. Оптимизация лечения сахарного диабета 2 типа: комбинированная терапия фиксированной дозой Ама-рила и метформина (Амарил М). Эффективная фармакотерапия. 2011; 2:3-10.
34. Александров АА Кардиальные свойства сахароснижающих препаратов. Сульфаниламиды и сердце. Сердце. 2004; 3 (1):
34-5.
35. Inzucchi SE, BergenstalRM, Buse JB et al. Management of hyperg-lycaemia in type2 diabetes: a patient-centered approach. Position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2012; 55 (6): 1577-96. Doi: http://dx.doi.org/10.1007/s00125-012-2534-0
36. International Diabetes Federation treatment algorithm for people with type 2 diabetes. 2012. Available from: http://www.idf.org/Glo-bal_guideline
3 7- GangjiAS, Cukierman T, Gerstein HC et al. A systematic review and meta-analysis f hypoglycemia and cardiovascular events. A comparison of glyburide with other secretagogues and insulin. Diabetes care2007;30 (2): 389-94.
38. TurnerRC et al. JAMA 1999; 281:2005-12.
39. Garber A Donovan D, Bruce S, ParkJ-S. Efficacy of glyburide/met-formin tablets compared with initial monotherapy in type 2 diabetes. J ClinEndocrinMetab 2003; 88 (8): 3598-60440. Fisman EZ, Tenenbaum A Boyko Vet al. Oral antidiabetic treatment in patients with coronary disease:time-related increased mortality on combinedgliburid/metformin therapy over a 7,7-year follow-up. Clin Cardiol2001; 24 (2): 151-8.
41. Смирнова ОМ. Нужен ли контроль гликемии при сахарном диабете: за и против. Эффективная фармакотерапия. 2011; с. 16-21.
42. Schramm TK, Gislason GH, VaagA et al. Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infarction: a nationwide study. Eur HeartJ 2011;
doi:10.1093/eurheartj/ehr0 77
43- KhalangotM, Tronko M, Kravchenko V, Kovtun V. Glibenclamide-related excess in total and cardiovascular mortality risks: data from large Ukrainian observational cohort study. Diabetes Res Clin Pract 2009; 86:247-53.
44. Zeller M, Danchin N, Simon D et al. Impactftype preadmission sulphonylureas on mortality and cardiovascular outcmes in diabetic patients with acute myocardial infarction. J Clin Endocrin Metab 2010; doi: 10.1210/jc.2010-0449
45. SalasM, Caro JJ. Are hypoglycemia and other adverse effects similar among sulphonylureas. Advers Drug react Toxicol Rev 2002; 21: 205-17.
46. Wei M, Gibbons LW, Mitchell TL et al. Low fasting plasma glucose level as a predictor of cardiovascular disease and all-cause mortality. Circulation 2000; 101 (17): 2047-52.
47. Kitsios K, Tsapas A, KaragianniP. Glycemia and cardiovascular risk: challenging evidence based medicine Hippokratia 2011; 15 (3): 199-204.
48. Mannucci E, Monami M, Masotti G, Marchionni N. All-cause mortality in diabetic patients treated with combination of sulfonylureas and biguanides. Diabetes Metab Res Rev 2004; 20 (1): 44-7.
49. UK Prospective Diabetes Study Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes: UKPDS33.Lancet 1998;352 (12): 837-53.
50.Лапина ЮВ. Оценка взаимного влияния хронической сердечной недостаточности и сахарного диабета 2 типа на клиническое состояние больных в процессе длительной комплексной терапии.Дис. ... канд.мед. наук.М, 2008.
51. Недосугова ЛВ. Роль препаратов сульфонилмочевины в развитии сердечно-сосудистых осложнений при сахарном диабете 2 типа. Сахарный диабет. 2013; (2): 26-35.
52. Temelkova-Kurktschiev T, HenkelE, Koehler C et al. Subclinical inflammation in newly detected type II diabetes and impaired glucose tolerance. Diabetologia 2002; 45:151-6.
53. Ceriello A, Esposito K, Piconi L et al. Oscillating glucose is more deleterious to endothelialfunction and oxidative stress than mean glucose in normal and type 2 diabetic patients. Diabetes 2008; 57: 1349-54.
54. Van Melle JP, BotM, de Jonge P et al. Diabetes, Glycemic Control, and New-Onset Heart Failure in Patients With Stable Coronary Artery Disease. Diabetes Care 2010; 33 (9): 2084-9.
55. Knatterad GL, Klimt CR, Levin ME et al. Effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. JAMA 19 78; 240:3 7-42.
56. Saito I, Folsom AR, Brancati FL et al. Nontraditional risk factorsfor coronary heart disease incidence among persons with diabetes: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Ann Intern Med 2000; 133: 81-91.
57. Abraira С, ColwellJA NuttallFQ et al. Cardiovascular events and correlates in the Veterans Affairs Diabetes Feasibility Trial. Arch Int Med 1997; 157:181-8.
58. Pitale SU, Abraira C, Emanuele NV et al. Two years of intensive glycemic control and left ventricularfunction in the Veterans Affairs Co-
operative Study in Type 2 Diabetes Mellitus (VA CSDM). Diabetes Care 2000; 23:1316-20.
59. Eurich DT, McAlister FA, Blackburn DF, Majumdar SR. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review. BMJ2007; 335:497.
60. Майоров АЮ., Науменкова ИВ. Современные сахаросни-жающие средства в лечении сахарного диабета 2 типа. Рус. мед. журн.2001;24 (9): 1105-12.
61. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29 (8): 1963-72.
62. Hemmingsen B, Christensen LL, WetterslevJ et al. Comparison of metformin and insulin versus insulin alone for type 2 diabetes: systematic review of randomised clinical trials with meta-analyses and trial sequential analyses. BMJ2012; 344: e1771-
63-Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al. Management of hypergly-caemia in type 2 diabetes mellitus: a consensus algorithmfor the initiation and adjustment of therapy (ADA-EASD). Diabetologia 2008; 51:8-11.
64. Ryden L, StandiE, BartnikM et al. Guidelines on diabetes,prediabetes and cardiovascular diseases: executive summary. The Task Force on Diabetes and Cardiovascular Diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur HeartJ2007; 28:88-136.
65. Бирюкова ЕВ. Эффективный и безопасный контроль гликемии с помощью препарата Глюкофаж Лонг - залог успешной профилактики сосудистых осложнений. Рос. мед. журн. 2013; 4:194-8.
66. Викулова ОК. Выбор тактики лечения у пациентов с неудовлетворительной компенсацией сахарного диабета 2 типа: возможности назначения миметика инкретинов эксена-тида (на примере клинического случая). Сахарный диабет. 2008;4: 84-8.
67. Майоров АЮ, Шамхалова МШ. 72-й Ежегодный конгресс Американской диабетической ассоциации (ADA), 8-12 июня 2012 г. Филадельфия. Сахарный диабет. 2012; (2): 109-10.
68. Дедов ИИ., Шестакова МВ., Аметов АС. и др. Проект «Консенсус совета экспертов Российской ассоциации эндокринологов (РАЭ) по инициации и интенсификации сахароснижаю-щей терапии сахарного диабета 2 типа». Сахарный диабет. 2011; 1:98-108.
69. Executive Summary: Standards of Medical Care in Diabetes Diabetes Care 2013; 36 (Suppl. 1): S4-S10.
70. Аметов А.С., Карпова ЕВ. Эффективность терапии ингибиторами ДПП-4 в комбинации с базальным инсулином у больных сахарным диабетом 2 типа. Сахарный диабет. 2011; 4: 55-9.
