CC BY
45
УДК 616.831-001:599.322(048.8)
Дудукіна С.О., Кобеляцький Ю.Ю.
8100Р як маркер пошкодження головного мозку
Дніпропетровська державна медична академія, Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова
S100 — це група специфічних кальцій-зв’язаних протеїнів астроцитарної нейроглії. Їх концентрація в головному мозку (ГМ) становить майже 90% усіх фракцій протеїнів нервових клітин, здатних розчинятися. Практично 90% протеїнів S100 містяться в астроцитах, біля 10% — в нейронах, мінімальна кількість — в олігодендроцитах. В клітинах вони локалізуються переважно в цитоплазмі, а також в синаптичній мембрані та хроматині. Димери протеїнів S100-S100 (РР) та S100 (аР) присутні у високій концентрації в гліальних клітинах і нейролемоци-тах. Всі фракції S100 специфічно взаємодіють з кальцієм.
Для встановлення динаміки вмісту S100P при неврологічній та нейрохірургічній патології нами здійснений інформаційний пошук в системі PubMed з запитами <^100Р», «ГМ», «черепно-мозкова травма», «субарахноїдальний крововилив». Відібрані та проаналізовані 33 статті, опубліковані в період з червня 2008 по червень 2009 р. Найважливіша інформація щодо змін концентрації S100P при ураженні ГМ представлена в даному огляді.
Різні ізоформи та конформери протеїнів S100 є найбільш універсальними з макромолекул, що беруть участь в реалізації генетичних програм апоптозу та антиапоптозного захисту, регуляції основних мембранних, цитоплазматичних та ядерних метаболічних процесів. Загалом, такі процеси пов’язані з забезпеченням механізмів сприйняття та інтеграції інформації, яка поступає до нервової системи. Протеїни S100 — одні з провідних молекулярних компонентів внутрішньоклітинних систем, що забезпечують функціональний гомеостаз клітин ГМ; вони є регуляторами позаклітинних сигналів.
Концентрація S100P у ГМ має добові ритми та залежність від статі. У жінок її пік спостерігають в період тривалого відпочинку, у чоловіків — в період найвищої рухової активності. Кількість протеїну значно збільшується з віком, особливо у чоловіків.
За тривалого зниження рівня S100 порушується структура та функції нервового волокна, виникають негативні зміни інтегративної функції ГМ та інформаційного гомеостазу. S100 беруть участь в формуванні нейропластичності, стабільності аксонів, є нейротрофічними факторами, відповідають за проліферативні процеси та процеси диференціації нервових клітин, активації астроцитів за будь-якого пошкодження ГМ, нейродегенератиних процесів. В експерименті доведено, що протеїни відіграють важливу роль в процесі спрямованого росту відростків нейроцитів, завершенні нейроонтогенезу, формуванні механізмів пам’яті та навчання. Кількість протеїну збільшується при «тренуванні» центральної нервової системи (ЦНС) в експерименті [1—3].
Збільшення концентрації S100 в плазмі та спинномозковій рідині при захворюваннях ЦНС пов’язане
з активацією мікроглії. Клітини мікроглії в периін-фарктній зоні експресують протеїни S100, тобто, активація мікроглії є ранньою відповіддю тканини ГМ на ішемію.
Маркером пошкодження ГМ є підвищення рівня S-100 (аР) и S-100 (РР) в спинномозковій рідині та плазмі, особливо за ішемічного інсульту та внут-рішньомозкового крововиливу [3-5]. При ішемічному інсульті вміст S-100 (РР), активність нейроспецифічної енолази (NSE), інтерлейкінів (ІЛ), зокрема ІЛ-2 та ІЛ-10 в крові корелюють з вмістом інгібітора важкого ланцюга 4 інтер-а-трипсину — протизапального протеїну, який також використовують для визначення тяжкості пошкодження ГМ та прогнозу при захворюваннях ЦНС. Стосовно кінетики біомаркеру S100P показано, що його рівень не підвищується одразу, пік зростання відзначають приблизно на 3-тю добу після ішемічної атаки. Проте, концентрація S100P збільшується паралельно з збільшенням розмірів інфаркту ГМ, особливо у пацієнтів при трансформації ішемії в геморагію після здійснення тромболізису та за злоякісного перебігу ішемічного інсульту. Встановлена кореляція вмісту S100P з функціональними результатами лікування порушень кровообігу ГМ [6-8].
Визначення рівня біомаркерів пошкодження ГМ в плазмі та оцінка стану системи коагуляції є одним з методів диференціювання підтипу інсульту. В дослідженні ^ ип^п та співавторів [9] показано, що концентрація S100P не є специфічною для диференціації ішемії та геморагії. Вона однаково, поряд з NSE, збільшується як при геморагічному, так і при ішемічному інсульті, лише концентрація біо-маркеру кислого гліального фібрилярного протеїну достовірно збільшується при геморагічному інсульті. Використання статинів, зокрема, симвастатину, в гострій фазі ішемічного інсульту сприяє зниженню рівня деяких біомаркерів пошкодження ГМ, проте, на рівень S100 (РР) суттєво не впливає [10].
При порушенні кровообігу ГМ за ішемічним типом визначення деяких біомаркерів може надати дуже важливу інформацію про строки пошкодження. Показники d-димеру матричної металопротеїнази 9 та S100P були чутливими до гострої ішемії ГМ. Незважаючи на погрішності у діагностичній точності біомаркерів, їх визначення може допомогти в ранній оцінці ризику виникнення ішемії ГМ у пацієнтів, що перебувають у критичному стані, це дозволить опрацювати методи її профілактики та нейропро-текції [11].
S100P — маркер пошкодження ГМ при експериментальній оклюзії середньої мозкової артерії у кролів. Вплив можливого нейропротективного агенту фенетилового ефіру кофеїнової кислоти знижує рівень S100P при ішемічному інсульті, спричиненому тривалим закупорюванням середньої мозкової артерії [12].
В дослідженнях S. Wijeyaratne і співавторів [13] показано, що при каротидній ендартеректомії, яка не супроводжувалася неврологічними ускладненнями, рівень протеїну S100P був низьким і не змінювався після зняття затискачів з сонної артерії ні під час місцевої, ані загальної анестезії, поряд з підвищенням активності NSE, особливо при застосуванні загальної анестезії.
В експериментальних дослідженнях встановлена кореляція між рівнем S100P у плазмі, об’ємом гематоми та вираженістю набряку ГМ після моделювання інтракраніального крововиливу на тлі гіпертонічної хвороби [5]. При патології ЦНС рівень S100P позитивно корелює з ступенем дисфункції гематоенцефалічного бар’єру [14].
При субарахноїдальному крововиливі значно підвищувався рівень S100P в спинномозковій рідині. Його збільшення в строки 15 діб після виникнення субарахноїдального крововиливу аневризматичного ґенезу асоціюється з незадовільним результатом і є маркером ризику появи судинного ангіоспазму та ішемії ГМ. Рівень біомаркеру в плазмі та спинномозковій рідині корелював з результатом лікування [15].
Значення біомаркерів пошкодження ГМ використовують і для прогнозування наслідків черепно-мозкової травми. Рівень S100 за нетяжкої черепно-мозкової травми (9-15 балів за шкалою ком Глазго) не є предиктором вторинного ішемічного пошкодження ГМ, проте, концентрація S100P понад 0,14 мкг/л як на початку, так і через 6 міс після травми, асоціюється з значним порушенням когнітивних функцій [16, 17]. За тяжкої черепно-мозкової травми рівень S100P пов’язаний з результатом лікування. Вміст S100P був значно вищим при 1 балі за шкалою наслідків Глазго (смерть) та 2 і 3 бали — (несприятливі наслідки) в порівнянні з 4 і 5 балами (хороше відновлення), точну критичну межу вмісту S100P виявити не вдалося. Проте, встановлено, що за концентрації протеїну 0,53 мкг/л і більше чутливість та специфічність при прогнозуванні несприятливих наслідків та летального кінця при травмі ГМ становить відповідно 80 та 60% [18]. Визначення змін вмісту S100P у спинномозковій рідині може бути прогностичним маркером повторного внутрішньомозкового крововиливу у потерпілих за тяжкої черепно-мозкової травми. Встановлено кореляцію між підвищенням рівня S100P в спинномозковій рідині та крові і внутрішньочерепною гіпертензією, крім того, концентрація S100P була достовірно більшою у хворих за внутрішньочерепного тиску понад 15 мм рт.ст. [4].
Протеїн S100P є біомаркером пошкодження ГМ і при психіатричних хворобах в клініці та експерименті [19-21]. У хворих на депресію виявлено збільшення рівня протеїну S100P у плазмі при кожному наступному депресивному епізоді. Підвищення рівня S100P при гострому інфаркті міокарда також асоціюється з депресивним станом хворого [21, 22]. Дані експериментальних досліджень свідчать про значне збільшення вмісту S100P при моделюванні тривалої гіпоперфузії ГМ — моделі хвороби Альцгеймера з
паралельним зменшенням його кількості в спинномозковій рідині [6, 23].
У хворих на шизофренію спостерігали високий рівень S100P за нормальної активності NSE, а специфічне лікування практично не впливало на ці показники. Високий рівень S100P пов’язаний з активною секрецією його астроцитами в поєднанні з пошкодженням гематоенцефалічного бар’єру [24].
Зміни концентрації біомаркерів в плазмі та спинномозковій рідині при мігрені також зумовлені пошкодженням гематоенцефалічного бар’єру. Рівень S100P зростає під час кожного нападу мігрені, а максимальний вміст біомаркера в плазмі спостерігали через 2-4 доби безболісного періоду. Навпаки, активність NSE зменшувалася під час приступу мігрені та після нього [25].
Виявлене збільшення концентрації S100P за наявності внутрішньочерепної олігодендрогліоми, пітуїтарної аденоми, нейробластоми в експерименті. Серійні дослідження протеїну дозволяють контролювати ефективність лікування та виявляти рецидиви на ранніх стадіях [26, 27].
Підвищення рівня S100 Р виявляють у новонароджених при асфіксії, ішемічному ураженні ГМ, синдромі ішемії-реперфузії, у вагітних в амніотичній рідині за підвищеного ризику ембріональної гіпоксії плода. Тест визначення вмісту протеїну використовують для діагностики перинатального ураження ГМ у новонароджених різного гестаційного віку. У дітей 48-72 год життя збільшення вмісту S100 є прогностично несприятливим чинником. Зростання рівня S100P спостерігають у дітей при нейроінфекції, зокрема, енцефаліті [28-30].
Встановлена кореляція рівня біомаркера з тяжкістю білірубін-індукованої нейротоксичної енцефа-лопатії у новонароджених. Значно підвищений рівень S100P виявляли у новонароджених за патологічних змін енцефалограми та неврологічних розладів [31].
В експерименті при діабеті, спричиненому введенням морському конику стрептозотоцину, припускають, що зростання рівня S100P може бути маркером нейрональної дисфункції та пошкодження ГМ. Можливо, це пов’язане з первинним ураженням астрогліальних клітин, що є найбільш ранньою відповіддю на зміни метаболізму глюкози [32].
Остаточний механізм виникнення енцефалопатії при сепсисі не встановлений, проте, при значному підвищенні рівня S100P в плазмі його вміст у спинномозковій рідині не змінюється, що передбачає екстрацеребральні механізми підвищення концентрації у плазмі S100P при енцефалопатії, пов’язаній з сепсисом [33].
Таким чином, S100P має низьку специфічність, проте, високу чутливість для визначення пошкодження ГМ. Визначення його концентрації в динаміці надає важливу інформацію щодо ефективності лікування різних захворювань ГМ, може бути важливим для оцінки тяжкості перебігу захворювання, ранньої діагностики рецидиву та визначення прогнозу.
Список літератури
1. S100B protein regulates astrocyte shape and migration via
interaction with src kinase: Implications for astrocyte development, activation, and tumor growth / F.Brozzi,
C.Arcuri, I.Giambanco [et al.] // J. Biol. Chem. — 2009.
— V.284, N13. — P.8797-8811.
2. S100B’s double life: intracellular regulator and extracellular
signal / R.Donato, G.Sorci, F.Riuzzi [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. — 2009. — V.1793, N6. — P.1008-1022.
3. Brain injury marker S100B can reduce the use of computer
tomography in minor head injuries--secondary publication / J.B.Springborg, J.Undftn, T.Ingebrigtsen [et al.] // Ugeskr. Laeger. — 2009. — V.171, N.12. — P.978-981.
4. Cerebrospinal s100-B: a potential marker for progres-
sive intracranial hemorrhage in patients with severe traumatic brain injury / C.Kirchhoff, S.Buhmann, V.Braunstein [et al.] // Eur. J. Med. Res. — 2008. — V.13, N11. — P.511-516.
5. Serum S100B, brain edema, and hematoma formation in a
rat model of collagenase-induced hemorrhagic stroke / Y.Tanaka, T.Marumo, H.Shibuta [et al.] // Brain Res. Bull.
— 2009. — V.78, N4-5. — P.158-163.
6. Dassan P. Criteria for a clinically informative serum bio-
marker in acute ischaemic stroke: a review of S100B / P.Dassan, G.Keir, M.M.Brown // Cerebrovasc. Dis. — 2009.
— V.27, N3. — P.295-302.
7. Inter-alpha-trypsin inhibitor heavy chain 4 is a novel
marker of acute ischemic stroke / R.S.Kashyap, A.R.Nayak, P.S.Deshpande [et al.] // Clin. Chim. Acta.
— 2009. — V.402, N1-2. — P.160-163.
8. Predictive value of selected biochemical markers of brain
damage for functional outcome in ischemic stroke patients / H.Sienkiewicz-Jarosz, M.Gaiecka-Wolska, A.Bidzinski [et al.] // Neurol. Neurochir. Pol. — 2009. — V.43, N2.
— P.126-133.
9. Explorative investigation of biomarkers of brain damage
and coagulation system activation in clinical stroke differentiation / J.Unden, K.Strandberg, J.Malm [et al.] // J. Neurol. — 2009. — V.256, N.1. — P.72-77.
10. Simvastatin inhibits the increase in serum tau protein levels in the acute phase of ischemic stroke / J.Kurzepa, J.Bielewicz, H.Bartosik-Psujek [et al.] // Pharmacol. Rep.
— 2008. — V.60, N6. — P.1014-1018.
11. Brain Study Group. Clinical usefulness of a biomarker-based diagnostic test for acute stroke: the Biomarker Rapid Assessment in Ischemic Injury (BRAIN) study / D.T.Laskowitz, S.E.Kasner, J.Saver [et al.] // Stroke.
— 2009. — V.40, N.1. — P.77-85.
12. Caffeic acid phenethyl ester decreases the level of S-100B protein after middle cerebral artery [correction for after] occlusion in rabbits / Y.Serarslan, R.Bal, M.E.Altug [et al.] // Pak. J. Pharm. Sci. — 2009. — V.22, N3. — P.313-316.
13. Jugular venous neurone specific enolase (NSE) increases following carotid endarterectomy under general, but not local, anaesthesia / S.Wijeyaratne, M.Collins, J.Barth [et al.] // Eur. J. Vasc. Endovasc. Surg. — 2009. — V.38, N3.
— P.262-266.
14. Questioning the role of actinfree Gc-Globulin as actin scavenger in neurodegenerative central nervous system disease: relationship to S-100B levels and blood-brain barrier function / O.A.Gressner, M.C.Schifflers, P.Kim [et al.] // Clin. Chim. Acta. — 2009. — V.400, N1-2.
— P.86-90.
15. S100B as an additional prognostic marker in subarachnoid aneurysmal hemorrhage / P.Sanchez-Peca, A.R.Pereira, N.A.Sourour [et al.] // Crit. Care Med. — 2008. —V.36, N8. — P.2267-2273.
16. Can serum protein S100beta predict neurological deterio-
ration after moderate or minor traumatic brain injury? / P.Bouzat, G.Francony, P. Declety [et al.] // Ann. Fr. Anesth. Reanim. — 2009. — V.28, N2. — P.135-139.
17. Prediction of time trends in recovery of cognitive function after mild head injury / K.Mtiller, T.Ingebrigtsen, T.Wilsgaard [et al.] // Neurosurgery. — 2009. — V.64, N4.
— P.698-704.
18. Predicting outcome after severe traumatic brain injury using the serum S100B biomarker: results using a single (24h) time-point / T.Rainey, M.Lesko, R.Sacho [et al.] // Resuscitation. — 2009. — V.80, N3. — P.341-345.
19. Region specific decrease in glial fibrillary acidic protein immunoreactivity in the brain of a rat model of depression / R.D.Gosselin, S.Gibney, D.O’Malley [et al.] // Neuroscience. — 2009. — V.159, N2. — P.915-925.
20. Distinct regulation of brain-derived neurotrophic factor and noradrenaline in S100B knockout mice / O.Schulte-Herbrtiggen, H.Hörtnagl, G.Ponath [et al.] // Neurosci. Lett.
— 2008. — V.442, N2. — P.100-103.
21. The effects of gender and numbers of depressive episodes on serum S100B levels in patients with major depression / K.Yang, G.Xie, Y.Hu [et al.] // J. Neural. Transm. — 2008.
— V.115, N12. — P.1687-1694.
22. Circulating cerebral S100B protein is associated with depressive symptoms following myocardial infarction / D.M.Tulner, O.R.Smith, P.de Jonge [et al.] // Neuropsychobiology. — 2009. — V.59, N2. — P.87-95.
23. Astroglial and cognitive effects of chronic cerebral hypoperfusion in the rat / E.Vicente, D.Degerone, L.Bohn [et al.] // Brain Res. — 2009. — V.28, N1251. — P.204-212.
24. Neuron-specific enolase is unaltered whereas S100B is elevated in serum of patients with schizophrenia — original research and meta-analysis / M.L.Schroeter, H.Abdul-Khaliq, M.Krebs [et al.] // Psychiatry Res. — 2009. — V.167, N1-2. — P.66-72.
25. Serum concentrations of s100b and NSE in migraine / M.Teepker, K.Munk, V.Mylius [et al.] // Headache. — 2009.
— V.49, N2. — P.245-252.
26. Diffuse intracranial oligodendroglioma in a cow / S.Kleinschmidt, K.Herzog, L.Krüger [et al.] // J. Comp. Pathol. — 2009. — 140, N1. — P.72-75.
27. Tunici P. Pituitary adenoma stem cells / P.Tunici, J.S.Yu // Methods Mol. Biol. — 2009. — V.568. — P.195-201.
28. Circulating biochemical markers of brain damage in infants
complicated by ischemia reperfusion injury / D.Gazzolo, R.Abella, E.Marinoni [et al.] // Cardiovasc. Hematol. Agents Med. Chem. — 2009. — V.7, N2. — P.108-126.
29. Perinatal asphyxia in preterm neonates leads to serum changes in protein S-100 and neuron specific enolase /
D.Giuseppe, C.Sergio, B.Pasqua [et al.] // Curr. Neurovasc. Res. — 2009. — V.6, N2. — P.110-116.
30. Amniotic fluid S100B protein and erythropoietin in pregnancies at risk for fetal hypoxia / M.Loukovaara, K.Teramo, H.Alfthan [et al.] // Eur. J. Obstet. Gynec. Reprod. Biol. — 2009. — V.142, N2. — P.115-118.
31. Tau and S100B proteins as biochemical markers of bilirubin-induced neurotoxicity in term neonates / N.Okumus, C.Turkyilmaz, E.Onal [et al.] // Pediatr. Neurol. — 2008.
— V.39, N4. — P.245-252.
32. Early reaction of astroglial cells in rat hippocampus to streptozotocin-induced diabetes / Y.V.Lebed, M.A.Orlovsky, A.G.Nikonenko [et al.] // Neurosci. Lett. — 2008. — V.444, N2. — P.181-185.
33. Sepsis associated encephalopathy studied by MRI and cerebral spinal fluid S100B measurement / O.Piazza,
S.Cotena, E.De Robertis [et al.] // Neurochem. Res. — 2009.
— V.34, N7. — P.1289-1292.
Одержано 25.10.09
Дудукіна С.О., Кобеляцький Ю.Ю.
S100P як маркер пошкодження головного мозку
Дніпропетровська державна медична академія,
Дніпропетровська обласна клінічна лікарня ім. І.І. Мечникова Визначення концентрації протеїну S100P останнім часом належить до найбільш поширених методів оцінки тяжкості пошкодження головного мозку при нейрохірургічних та неврологічних захворюваннях. Збільшення концентрації S100P в плазмі та спинномозковій рідині пов’язане з активацією мікроглії, що є ранньою відповіддю тканини мозку на пошкодження. Визначення вмісту S100P має низьку специфічність, проте, високу чутливість для виявлення пошкодження мозку. Його зміни відбуваються при геморагічному та ішемічному інсульті, пухлинах головного мозку, психіатричних хворобах, нейроінфекціях, черепно-мозковій травмі. Визначення рівня S100P в динаміці надає важливу інформацію про ефективність лікування патології головного мозку, може бути важливим для ранньої діагностики рецидиву захворювання та визначення прогнозу.
Ключові слова: головний мозок, пошкодження, діагностика, протеїн S100f>.
Дудукина С.А., Кобеляцкий Ю.Ю.
S100P как маркер повреждения головного мозга
Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова Определение концентрации протеина S100P в последнее время входит в число наиболее распространенных методов оценки тяжести повреждения головного мозга при нейрохирургических и неврологических заболеваниях. Увеличение концентрации S100P в плазме и спинномозговой жидкости связано с активацией микроглии — ранним ответом ткани мозга на повреждение. Определение уровня S100P имеет низкую специфичность, но высокую чувствительность при выявлении повреждения мозга. Его изменения происходят при геморрагическом и ишемическом инсульте, опухолях головного мозга, психиатрических заболеваниях, черепно-мозговой травме. Измерение уровня протеина в динамике дает важную информацию об эффективности лечения патологии головного мозга, возможном рецидиве заболевания, прогнозе.
Ключевые слова: головной мозг, повреждение, диагностика, протеин S100fi.
Dudukina S.A., Kobelyatskiy Yu.Yu.
S100P as marker of brain damage
Dnepropetrovsk State medical academy,
Dnepropetrovsk regional hospital named after I.I. Mechnikov The estimation of S100P protein concentration at late time is included to most widespread methods of estimation of brain injury heaviness at neurosurgical and neurological diseases. Of S100P concentration increase in plasma and cerebrospinal fluid is related to microglia activation — the early response of cerebral fabric on damage. S100P level estimation has low specificity, but high sensitiveness for brain damage determination. A change of it’s concentration takes place at intracerebral hemorrhage and ischemic stroke, brain tumors, psychiatric diseases, traumatic brain injury. Protein level measuring in a dynamics gives important information about efficiency of treatment of brain pathology, possible relapse of disease, prognosis.
Key words: brain, damage, diagnostics, protein of SW0fi.
