CC BY
76
УДК: 616.831-005.1-02:616.133-007.64-001.43]-07:616.155.32/.33-003.725
ДИНАМІКА ВМІСТУ ІНТЕРЛЕЙКІНУ-6 ЯК ВИЯВ ІМУНОЗАПАЛЬНОЇ РЕАКЦІЇ ПРИ АНЕВРИЗМАТИЧНОМУ СУБАРАХНОЇДАЛЬНОМУ КРОВОВИЛИВІ
В.М. ШЕВАГА, А.М. НЕТЛЮХ, Д.В. ЩИБОВИК, Я.І. ДІЖАК
Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького
Мета — вивчити динаміку маркерів імунозапальноїреакції (цитокінів); установити патогенетичне і прогностичне значення рівня ІЛ-6 при геморагічному інсульті.
Матеріали і методи. Обстежено 27 пацієнтів із субарахноїдальним крововиливом (САК) унаслідок розривів артеріальних аневризм різної локалізації, підтвердженим інструментальними методами. Із цієї групи виділено 11 пацієнтів з несприятливим перебігом захворювання (розвиток вторинної ішемії головного мозку або смерть пацієнта внаслідок ішемічних ускладнень САК). Рівень ІЛ-6 у сироватці крові пацієнтів визначали на 1-3, 7 і 14-у добу гострий період інсульту.
Результати. Рівень ІЛ-6 на 1-шу-3-ю добу захворювання становив (5,2 ± 1,7) пг/мл, при цьому він був недостовірно (р=0,1) підвищеним порівняно з контролем ((1,9 ± 0,1) пг/мл). На 7-у добу цей показник становив (7,6 ± 1,8) пг/мл і був достовірно (р < 0,01) підвищеним порівняно з контролем. Після 14-ї доби спостерігали зниження рівня ІЛ-6 майже вдвічі порівняно з 4-13-ю добою — до (4,0 ± 0,6) пг/мл. На 1-шу-3-тю добу виявлено різний рівень ІЛ-6 залежно від перебігу САК. За несприятливого перебігу він становив (3,8 ± 0,5) пг/мл, тоді як у разі сприятливого перебігу був достовірно (р < 0,05) вищим ((10,6 ± 2,2) пг/мл). Сприятливий перебіг на 7-у добу супроводжувався достовірним (р < 0,05) зниження вмісту ІЛ-6 порівняно з 1-3-ю добою, несприятливий, навпаки, достовірним (р < 0,05) збільшенням його втрічі.
Висновки. При геморагічному інсульті спостерігається виражена імунозапальнареакція, яка виявляється підвищенням рівня ІЛ-6 у динаміці гострого періоду захворювання. Достовірне зростання вмісту ІЛ-6 на 4-13-ту добу порівняно з 1-3-ю добою може бути додатковим критерієм для прогнозу ризику вазоспазму і вторинного ішемічного ушкодження мозку при САК. При геморагічному інсульті зростання рівня ІЛ-6 має різноспрямовану дію: у 1-шу-3-тю добу переважає його протизапальний ефект, а на 7-му добу — прозапальний.
Ключові слова: субарахноїдальний крововилив, артеріальна аневризма, інтерлейкін-6, церебральний вазоспазм.
Нетлюх Андрій Михайлович кандидат медичних наук
доцент кафедри невропатології і нейрохірургії ФПДО ЛНМУ ім. Данила Галицького, лікар-рентгенолог відділу інтервенційної радіології комунальної міської клінічної лікарні швидкої медичної допомоги м. Львова Адреса: 79060, м. Львів, вул. Наукова, буд. 9, кв. 45 Тел. дом.: (032) 230-67-72 Тел. роб.: (032) 224-91-44 Тел. моб.: (067) 934-63-93 E-mail: romaivanova-mail@rambler.ru
Останніми роками при дослідженні патогенезу церебрального ішемічного інсульту значну увагу приділяють патобіохімічним змінам, які відіграють провідну роль у процесах раннього та віддаленого ушкодження мозкової тканини [1]. Досі невідомо, інтерлейкін-6 (ІЛ-6) — це патогенетичний чинник інфаркту мозку чи біомаркер запального ушкодження ЦНС, або ушкодження будь-якої іншої локалізації [7].
1-3 доба 4-13 доба > 14 діб
Рис. 1. Рівень ІЛ-6 у різні строки після геморагічного інсульту
Інтерлейкіни є імуномодуляторами, які регулюють в імунній системі події, що відбуваються на клітинному рівні. Локалізована імунна відповідь тканини головного мозку спричиняє підвищення рівня імуномодулято-рів (цитокінів) [4]. Як установили деякі автори [2, 5], ІЛ-6 має декілька прозапальних ефектів, котрі можуть бути відповідальними за запуск і розвиток раннього запального ушкодження мозку та його судин. Інтерлейкін-6 також виявляє нейротрофічний [3] і протизапальний ефекти [6], які відіграють певну роль при церебральній ішемії.
Досі не з’ясовано, чи існує залежність між вмістом периферичних маркерів запалення і тяжкістю інсульту та об’ємом вогнища інфаркту. Деякі автори [7, 8] зазначають, що концентрація ІЛ-6 є незалежним чинником прогнозу раннього погіршення неврологічного статусу при ішемічному інсульті, а значно підвищений рівень ІЛ-6 асоціюється з підвищеною смертністю протягом року після ішемічного інсульту
Установлено [4], що пік підвищення вмісту ІЛ-6 при субарахної-дальному крововиливі (САК) спостерігається на 6-ту добу. Збільшення концентрації деяких цитокінів, зокрема ІЛ-6, у сироватці крові, може призвести до розвитку запалення [4], яке своєю чергою може посилити нейрональне ушкодження при вторинній ішемії головного мозку.
Таким чином, доведено високу діагностичну і прогностичну цінність рівня ІЛ-6 при ішемічному інсульті. Установлено тісний зв’язок між розвитком вазоспазму, ішемією головного мозку і порушеним гомеостазом цитокінів при САК. Проте в літературі ми не знайшли публікацій щодо динаміки змін цитокінів при САК залежно від перебігу захворювання, що дало б змогу розробити додаткові прогностичні біомаркери ушкодження головного мозку. Малоімовірним є проникнення ІЛ-6 крізь гематоенцефалічний бар’єр при САК [4], оскільки не виявлено кореляції між його вмістом у сироватці крові та у лікво-рі. На нашу думку, концентрація ІЛ-6 у сироватці крові є найкращим маркером загальної імунозапальної реакції організму на САК та вторинну ішемію головного мозку.
Мета дослідження
Вивчити динаміку маркерів імунозапаль-ної реакції (цитокінів); установити патогенетичне і прогностичне значення рівня ІЛ-6 при геморагічному інсульті.
Матеріали та методи
Обстежено 27 пацієнтів із САК унаслідок розривів артеріальних аневризм різної локалізації, підтвердженим інструментальними методами. Із цієї групи виділено 11 пацієнтів з
14
12
10
с
■ь
ід
І
с;
Сй
■ Сприятливий Несприятливий Контроль
Доби
1-3 доба 4-13 доба > 14 доби
Рис. 2. Рівень ІЛ-6у різні строки після травми залежно від перебігу САК
несприятливим перебігом захворювання (розвиток вторинної ішемії головного мозку або смерть пацієнта внаслідок ішемічних ускладнень САК).
Рівень ІЛ-6 у сироватці крові пацієнтів визначали з використанням набору реагентів «ИНТЕРЛЕЙКИН-6 - ИФА-БЕСТ» А-8768 (Росія). Проведено групування результатів залежно від строку появи, піка та зникнення вазоспазму (1-ша-3-тя, 4-12-та і 14-30-та доба після САК).
Контрольну групу склали хворі з нерозір-ваними аневризмами судин головного мозку.
Статистичну обробку даних проводили за допомогою програми Statistica 6,0.
Результати та обговорення
Рівень ІЛ-6 на 1-шу-3-ю добу захворювання становив (5,2±1,7) пг/мл, при цьому він був недостовірно (р=0,1) підвищеним порівняно з контролем ((1,9±0,1) пг/мл). На 4-13-ту добу цей показник становив (7,6±1,8) пг/ мл і був достовірно (р<0,01) підвищеним порівняно з контролем. Після 14-ї доби спостерігали зниження рівня ІЛ-6 майже вдвічі порівняно з 4-13-ю добою — до (4,0±0,6) пг/мл (рис. 1).
На 1-шу-3-тю добу виявлено різний рівень ІЛ-6 залежно від перебігу САК. Так, за несприятливого перебігу він становив (3,8±0,5) пг/мл, тоді як за сприятливого — був достовірно (р<0,05) вищим ((10,6±2,2) пг/мл).
На 4-13-ту добу також зафіксовано достовірну (р<0,05) різницю між показниками осіб з різним перебігом САК. За несприятливого перебігу рівень ІЛ-6 був достовірно (р<0,02) вищим порівняно з контролем ((11,6±2,9) пг/мл), а за сприятливого — цей показник становив (3,6±0,8) пг/мл, і був недостовірно (р>0,05) підвищеним порівняно з контролем (рис. 2).
Як видно з даних рис. 2, сприятливий перебіг САК супроводжувався достовірним (р<0,05) зниженням рівня ІЛ-6 на 4-13-ту добу порівняно з 1-3-ю, а у разі виникнення вторинного ішемічного ушкодження головного мозку — достовірним (р<0,05) збільшенням вмісту ІЛ-6 утричі, що призводило до несприятливого перебігу САК.
Аналіз отриманих даних виявив, що вже з 1-ї доби після розвитку САК мало місце суттєве (в 2,7 разу порівняно з контролем) підвищення рівня ІЛ-6.
Як зазначено вище, Ramadori G. et аі. [5] відзначали декілька прозапальних ефектів ІЛ-6, які вважали відповідальними за запуск і розвиток раннього запального ушкодження мозку та його судин. За нашими даними, у пацієнтів із САК спостерігається значна запальна реакція у 1-шу-3-тю добу у відповідь на крововилив, достовірно активніша при сприятливому перебігу, що можна розцінити як захисну реакцію, котра при розвитку в подальшому тяжкої вторинної ішемії в цей термін є пригніченою. З робіт Gruol D.L. et аі. відомо
[3], що ІЛ-6 виявляє певний нейротрофічний ефект, а Schindler R. et al. [6] указують на протизапальні ефекти ІЛ-6, які можуть мати захисне значення. Згідно з нашими даними, це зменшення вазоспазму і вторинної церебральної ішемії. Підвищення вмісту деяких цито-кінів, зокрема ІЛ-6, у сироватці крові, може призвести до розвитку запалення [4], яке спричиняє поглиблення нейронального ушкодження при ішемії [5]. Стійке достовірне триразове підвищення рівня ІЛ-6, яке спостерігали на 4-13-ту добу, стає чинником патогенезу спазму мозкових судин при несприятливому перебігу захворювання. Відзначено [4], що пік підвищення вмісту ІЛ-6 при САК має місце на 6-ту добу. Пік запальної реакції в наших хворих з несприятливим перебігом збігається у часі із загальновизнаними термінами розвитку та піку вазоспазму і виникнення вторинної ішемії мозку при САК. При ішемічному інсульті деякі автори [7, 8] виявили прогностичну цінність високих концентрацій ІЛ-6 щодо погіршення неврологічного статусу та смерті. В наших спостереженнях достовірне підвищення концентрації ІЛ-6 на 1-шу-3-тю добу зафіксовано при сприятливому результаті лікування, що, з одного боку, є виявом запальної відповіді на крововилив у порожнину черепа, а з другого — свідчить про переважно нейротрофічну і протизапальну дію цього іму-номодулювального цитокіну в досліджуваний
Список літератури
1. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина, 2001. — 328 с.
2. Allan S.M., Rothwell N.J. Cytokines and acute neurodegeneration // Nat Rev Neurosci. — 2001. — N 2. — P. 734-744.
3. Gruol D.L., Nelson T.E. Physiological and pathological roles of interleukin-6 in the central nervous system // Mol Neurobiol. — 1997. — N 15. — P. 307-339.
4. MacDonald R. Cerebral vasospasm: advances in research and treatment. — Thieme, 2005. — 333 р.
5. Ramadori G., Christ B. Cytokines and the hepatic acute-phase response // Semin Liver Dis. — 1999. — N 19. — P. 141-155.
строк. Достовірне підвищення рівня ІЛ-6 на 4-13-ту добу асоціювалося з несприятливим результатом лікування, що, на нашу думку, вказує не лише на тяжку, тривалу системну запальну реакцію, яка набуває патологічного характеру при геморагічному інсульті, а й на роль прозапального ефекту ІЛ-6 у патогенезі вазоспазму і віддаленого ішемічного ушкодження мозку з одного боку, та на залежність рівня концентрації ІЛ-6 від тяжкості зазначених ускладнень — з іншого.
Висновки
1. При геморагічному інсульті спостерігається виражена імунозапальна реакція, яка виявляється підвищенням рівня ІЛ-6 у динаміці гострого періоду захворювання.
2. Високі концентрації ІЛ-6 зафіксовано на 4-13-ту добу після САК за несприятливого перебігу геморагічного інсульту.
3. Достовірне зростання рівня ІЛ-6 на 4-13-ту добу порівняно з 1-3-ю добою може слугувати додатковим критерієм для прогнозу ризику вазоспазму і вторинного ішемічного ушкодження мозку при САК.
4. При геморагічному інсульті зростання рівня ІЛ-6 має різноспрямовану дію: у 1-шу-3-тю добу переважають його протизапальні (саногенетичні), а після 4-ї доби — проза-пальні (патогенетичні) ефекти.
6. Schindler R., Mancilla J., Endres S. et al. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF // Blood. — 1990. — N 75. — P. 40-47.
7. Smith C.J., Hedley C.A., Emsley C.M. et al. Peak plasma interleukin-6 and other peripheral markers of inflammation in the first week of ischaemic stroke correlate with brain infarct volume, stroke severity and long-term outcome // BMC Neurol. — 2004. — Vol. 4, N 2.
8. Vila N., Castillo J., Davalos A. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke // Stroke. — 2000. — Vol. 31. — P. 2325-2329.
ДИНАМИКА СОДЕРЖАНИЯ ИНТЕРЛЕЙКИНА-6 КАК ПРОЯВЛЕНИЕ ИММУНОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ РЕАКЦИИ ПРИ АНЕВРИЗМАТИЧЕСКОМ СУБАРАХНОИДАЛЬНОМ КРОВОИЗЛИЯНИИ
В.Н. ШЕВАГА, А.М. НЕТЛЮХ, Д.В. ЩЫБОВЫК, Я.И. ДИЖАК
Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого, Львов
Цель — изучить динамику маркеров аутоиммунной реакции (цитокинов); установить патогенетическое и прогностическое значение уровня ИЛ-6 при геморрагическом инсульте.
Материалы и методы. Обследовано 27 пациентов с субарахноидальным кровоизлиянием (САК) вследствие разрыва артериальных аневризм различной локализации, подтвержденного инструментальными методами. Из этой группы выделено 11 пациентов с неблагоприятным течением заболевания (развитие вторичной ишемии головного мозга или смерть пациента вследствие ишемических осложнений САК). Уровень ИЛ-6 в сыворотке крови пациентов определяли на 1-3, 7 и 14-е сутки острого периода инсульта.
Результаты. Уровень ИЛ-6 на 1-е-3-и сутки заболевания составлял (5,2 ± 1,7) пг/мл, при этом он был недостоверно (р = 0,1) повышенным по сравнению с контролем ((1,9 ± 0,1) пг/мл). На 7-е сутки этот показатель составлял (7,6 ± 1,8) пг/мл и был достоверно (р < 0,01) повышен по сравнению с контролем. После 14-го дня наблюдали снижение уровня ИЛ-6 почти вдвое по сравнению с 4-13-ми сутками — до (4,0 ± 0,6) пг/мл, на 1-е-3-и сутки выявлен разный уровень ИЛ-6 в зависимости от течения САК. При неблагоприятном течении он составлял (3,8 ± 0,5) пг/мл, тогда как при благоприятном был достоверно (р < 0,05) выше ((10,6 ± 2,2) пг/мл). Благоприятное течение на 7-е сутки сопровождалось достоверным (р < 0,05) снижением содержания ИЛ-6 по сравнению с 1-3-ми сутками, а неблагоприятное, наоборот, достоверным (р < 0,05) трехкратным его увеличением.
Выводы. При геморагическом инсульте наблюдалась выраженная иммуновоспалительная реакция, которая проявлялась повышением уровня ИЛ-6 в динамике острого периода заболевания. Достоверное повышение данного показателя на 4-е-13-и сутки по сравнению с 1-3-ми может служить дополнительным критерием для прогноза риска вазоспазма и вторичного ишемического повреждения мозга при САК. При геморрагическом инсульте повышение уровня ИЛ-6 имеет разнонаправленное действие: в 1-е-3-и сутки преобладает его противовоспалительный эффект, а на 7-е сутки —провоспалительный.
Ключевые слова: субарахноидальное кровоизлияние, артериальная аневризма, интерлейкин-6, церебральный вазоспазм.
DYNAMICS OF INTERLEUKIN-6 LEVEL OBSERVED ON ANEURYSMAL SUBARACHNOID HEMORRHAGE AS DISPLAY OF IMMUNE-INFLAMMATORY RESPONSE
VM. SHEVAGA, A.M. NETLYUKH, D.V SHCHYBOVYK, YA.I. DIZHAK Lviv National Medical University named after Danylo Halitsky, Lviv
The objective — to set the dynamics of level of citokines as markers of inflammatory and immune reaction at a hemorragic stroke, its’ diagnostic and prognostic value.
Materials and methods. It is inspected 27 patients with a hemorragic stroke caused by a rupture of arterial aneurysms of different localization. 11 patients with unfavorable course of disease are selected, when the secondary cerebral ischemia or death of patient appeared as a result of ischemic complications of subarachnoid hemorrhage. The determination of interleukine-6 (IL-6) was conducted in the blood serum of patients on 1st-3rd, 7th and 14th days of acute stroke period.
Results. The level of IL-6 on 1st-3rd days of disease was (5,2 ± 1,7) pg/ml, being unreliable (p=0,1) enhanceable by comparison to control ((1,9 ± 0,1) pg/ml). On 7th day the level of IL-6 made (7,6 ± 1,8) pg/ml and was reliably (p < 0,01) elevated by comparison to control. On 14th day there was a decline of level of IL-6 almost twice by comparison to 7th day down to (4,0 ± 0,6) pg/ml. On 1st-3rd days at favourable course of hemorragic stroke a level of IL-6 was certainly (p < 0,05) higher and made (10,6 ± 2,2) pg/ml, while at unfavorable outcome this index consisted (3,8 ± 0,5) pg/ml. Favourable course on 7th days is accompanied by the reliable (p < 0,05) decline of IL-6 level comparing with 1st-3rd days, and unfavorable, on the contrary, reliable (p < 0,05) by three-fold growth of IL-6 in this term.
Conclusions. There are noted high concentrations of IL-6 at hemorragic stroke. Reliable elevation of IL-6 on 7th day after a hemorragic stroke on comparison to period 1st-3rd days can serve as the additional criterion of prognosis of vasospasm appearance and delayed ischemic brain damage. Elevation of IL-6 level has different action with prevalence of it’s anti-inflammatory effect on 1st-3rd days, and mostly pro-inflammatory effect — on 7th days after hemorragic stroke.
Key words: subarachnoid hemorrhage, arterial aneurysm, interleukin-6, cerebral vasospasm.
