CC BY
6355
С-реактивный белок -новый или старый маркер бронхолегочных инфекций?
С.Н. Авдеев, Г.Е. Баймаканова
В клинической практике нередко возникают трудности при диагностике бронхолегочных инфекционных заболеваний и их дифференциации от неинфекционных воспалительных реакций. Поэтому проблема своевременной диагностики бронхолегочных инфекций и эффективного контроля течения заболевания стоит в настоящее время достаточно остро. Воспаление и повреждение, возникающие при широком спектре патологических состояний, сопровождаются продукцией биологических маркеров, определение уровней которых может иметь важное клиническое значение в диагностике различных заболеваний [1-3]. Среди биомаркеров, отражающих изменения при воспалении, большое значение имеют белки острой фазы, которые появляются в плазме крови через 4-6 ч после повреждения тканей различной природы. Одним из реактантов острой фазы является С-реактивный белок (СРБ), который занимает особое место среди всех клинико-лабораторных тестов [4].
С-реактивный белок
СРБ известен с 1930 г, когда Tillet и Frances в сыворотке у больных пневмококковой пневмонией идентифицировали субстанцию, которая образовывала преципитат в присутствии ионов кальция, соединяясь с пневмококковым полисахаридом С [5]. Позже было обнаружено, что это вещество встречается при различных острых легочных и внелегочных инфекциях, и СРБ приобрел репутацию раннего неспецифического, но чувствительного маркера воспаления или повреждения тканей [6-9]. История использования данного теста в практике богата неожиданными открытиями, которые значительно расширили представления о СРБ при различных патологических процессах в организме.
СРБ принадлежит к семейству плазменных белков пен-траксинов и является а2-глобулином. Его молекула состоит из 5 одинаковых субъединиц, связанных между собой в кольцевую симметричную структуру [10, 11]. В отличие от всех других белков острой фазы СРБ не содержит углевод-
Сергей Николаевич Авдеев - профессор, зам. директора ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России.
Гульсара Есенгельдиевна Баймаканова - канд. мед. наук, ассистент кафедры внутренних болезней № 2, Казахский национальный медицинский университет, Алматы.
ного компонента, т.е. является негликозилированным протеином. В условиях воспаления, инфекции либо повреждения тканей плазменный СРБ синтезируется преимущественно гепатоцитами под контролем провоспалительных ци-токинов, главным образом интерлейкина (ИЛ) 6, в меньшей степени - ИЛ-1 и фактора некроза опухоли а (ФНО-а) [12-14].
Точная функция СРБ в организме неизвестна. Предполагается, что он может индуцировать (как и иммуноглобулины класса О) классический путь активации комплемента и модулирует функцию фагоцитов. СРБ в присутствии ионов кальция взаимодействует с микроорганизмами, у которых в состав мембраны входит фосфатидилхолин, а также с некоторыми белками, высвобождающимися в любой поврежденной ткани. Образовавшийся комплекс активирует систему комплемента по классическому пути, С3Ь связывается с микроорганизмом, происходит его опсониза-ция и фагоцитоз. Таким образом, активируя систему комплемента, СРБ может вызывать его воспалительные, лити-ческие и опсонизирующие эффекты.
Обнаружено участие СРБ в регуляции функции имму-нокомпетентных клеток - активации моноцитов [15]. СРБ по принципу обратной связи регулирует функцию нейтро-филов, усиливает фагоцитоз, стимулирует синтез антагониста рецептора ИЛ-1 [16]. СРБ может способствовать высвобождению молекул адгезии, принимающих участие в прилипании и миграции лейкоцитов через эндотелий в зону воспаления [17]. Следовательно, СРБ обладает провос-палительным и противовоспалительным действием. Соединяясь с полисахаридом, СРБ может ингибировать высвобождение антагонистов рецепторов ИЛ-1 в и ИЛ-1 легочными макрофагами [18]. На ранней стадии воспаления он является элементом механизма активации макрофагов, индуцируя хемотаксис и выработку супероксида. В то же время отмечается, что СРБ может и ингибировать хемотаксис, дегрануляцию тучных клеток, фагоцитоз, а также оказывать иммуносупрессивное действие. СРБ может служить модулятором активации тромбоцитов [19-21]. Кроме того, СРБ способствует удалению фрагментов поврежденных клеток и продуктов их распада за счет связывания с липопротеидами низкой и очень низкой плотности.
Выработка СРБ гепатоцитами начинается в ответ на воспаление или повреждение тканей, его сывороточная концентрация повышается более уровня 5 мг/л в течение
6 ч, достигая максимума в течение 48 ч [22]. Период полу-выведения СРБ в среднем составляет 19 ч и остается постоянным у здоровых лиц и во время болезни [23]. Следовательно, концентрация сывороточного СРБ целиком определяется скоростью его синтеза, которая отражает интенсивность основного патологического процесса. При обратном развитии воспаления концентрация циркулирующего СРБ быстро уменьшается в течение 4-9 ч [24-26].
Тест на СРБ часто сравнивают с определением скорости оседания эритроцитов (СОЭ). Оба показателя резко возрастают в начале заболевания. По сравнению с СОЭ, уровень СРБ быстрее реагирует на воспаление и его стихание и не зависит от наличия анемии или полицитемии, уровня сывороточных белков, формы эритроцитов, которые могут влиять на значения СОЭ. В итоге СРБ является более подходящим параметром для мониторинга острого воспаления и повреждения тканей организма [26, 27]. При успешном лечении уровень СРБ снижается в течение нескольких дней, нормализуясь на 6-10-е сутки (тогда как СОЭ снижается только спустя 2-4 нед). Быстрая нормализация уровня СРБ позволяет использовать этот тест для наблюдения за течением болезни и контроля эффективности лечения.
На уровень сывороточного СРБ не влияет суточный диурез и прием пищи. Не найдено различий по уровню СРБ между мужчинами и женщинами, хотя более высокие его концентрации находили на поздних сроках беременности [25]. Печеночная недостаточность снижает продукцию СРБ [16].
У практически здоровых лиц содержание СРБ в сыворотке крови не превышает 10 мг/л, а медиана составляет 0,8 мг/л [28]. При патологии концентрация СРБ может повышаться в диапазоне 5-500 мг/л и даже более [29].
Методы определения СРБ
До 1970-х годов уровень СРБ в сыворотке крови измеряли качественными и полуколичественными методами, большинство из которых были основаны на латексной агглютинации. Результаты представлялись как положительный или отрицательный тест, что не помогало в дифференциальной диагностике, так как любая степень активности воспаления давала положительный результат [26, 30].
В настоящее время используют точные и быстрые количественные методы измерения СРБ, основанные на методах нефелометрии, иммунотурбидиметрии с латексным усилением, иммунометрические методы с высокой чувствительностью (<0,5 мг/л) [27]. Эти методы позволяют определить концентрации СРБ, которые ранее считали нормальными или следовыми.
Методы высокочувствительного анализа концентрации СРБ дали новый импульс и обозначили новые области для широкого применения этого, казалось бы, давно известного теста в клинической практике. С такой чувствительностью может улавливаться изменение СРБ в условиях не только острого, но и хронического эндогенного воспале-
ния низкой степени выраженности. Существуют также и экспресс-тесты для определения уровня СРБ [31].
Инфекционное обострение ХОБЛ
Интересен тот факт, что после первого описания СРБ, сделанного у больных пневмонией, данный тест относительно редко использовался в пульмонологии. Доступность новых технологий привела к увеличению интереса к диагностической роли СРБ при бронхолегочных инфекциях, что получило отражение в публикациях последних 15 лет.
Частой причиной обострения хронического бронхита и хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) становится бактериальная инфекция [32, 33]. При дифференциальной диагностике инфекционного обострения ХОБЛ иногда бывает сложно исключить пневмонию, что объясняется трудностями интерпретации результатов клинических и параклинических методов исследования у данной группы больных [33].
О ценности СРБ как биомаркера обострения ХОБЛ свидетельствуют результаты исследования, в котором проводилось сравнение чувствительности и специфичности 36 различных биомаркеров у 90 больных с обострением ХОБЛ [34]. По сравнению со всеми изученными маркерами наибольшей диагностической ценностью обладал СРБ, для которого площадь под характеристической кривой составила 0,73. При сочетании повышенного уровня СРБ и одного из “больших” критериев обострения ХОБЛ (усиление одышки, увеличение объема мокроты или степени ее гнойности) площадь под характеристической кривой увеличивалась до 0,88. Связи между выраженностью повышения СРБ и тяжестью обострения ХОБЛ авторы не отметили.
Предполагается, что концентрация СРБ при бронхите и ХОБЛ повышается в меньшей степени, чем при пневмонии. Так, при ретроспективном анализе у 20 пациентов с гнойным бронхитом обнаруживались низкие концентрации СРБ (18 ± 3 мг/л) по сравнению с больными внебольнич-ной пневмонией (ВП) - 217 ± 16 мг/л [35].
Уровень СРБ превышал 10 мг/л у всех больных с доказанным инфекционным обострением ХОБЛ (в среднем 103 ± 98 мг/л), причем наиболее значительное повышение уровня СРБ наблюдалось при обострении пневмококковой этиологии (156 мг/л) [35]. Сывороточный уровень СРБ коррелировал с лейкоцитозом периферической крови (г = 0,44; р < 0,01) и снижался на фоне лечения антибиотиками.
Weis в! а1. изучали диагностическую ценность СРБ у 166 больных, госпитализированных с обострением ХОБЛ [37]. Диапазон колебаний концентрации СРБ был значительным и включал нормальные значения. Пневмония была диагностирована у 51 больного, медиана уровня СРБ у них составляла 97 мг/л. Пациенты, у которых не было пневмонии (46%), имели нормальный уровень СРБ (0-10 мг/л). У 64 больных без увеличения гнойности мокроты медиана концентрации СРБ равнялась 8 мг/л, что значительно ниже, чем у больных с гнойной мокротой (45 мг/л; р < 0,001). Низкие значения СРБ имели пациенты с III типом обостре-
Таблица 1. Биомаркеры воспаления при обострении ХОБЛ
Параметры Обострение ХОБЛ без гнойной мокроты Обострение ХОБЛ с гнойной мокротой Обострение ХОБЛ + пневмония
Лейкоциты крови, клеток х109/л Уровень СРБ в плазме, мг/л Уровень ИЛ-6 в плазме, пг/мл# Уровень ФНО-а в плазме, пг/мл# 9,7 ± 2,4 12,1 ± 7,0** 2,0 (1,9-4,6) 2,5 (2,3-5,3) 9,5 ± 2,8 34,5 ± 18,8** 9,1 (6,3-48,1)* 2,8 (1,5-6,6)* 11,8 ± 4,9* 105,8 ± 66,1** 110,1 (7,4-416,9)* 8,7 (15,2-185,1)*
* Различия по сравнению с 1-й группой достоверны, р < 0,05. ** Различия между всеми группами достоверны, р < 0,001.
# В скобках приведены 95% доверительные интервалы.
Таблица 2. Динамика уровней СРБ у больных с обострением ХОБЛ
Исследование n Концентрация СРБ (мг/л) в различные сроки (дни)#
1-й 5-7-й 12-14-й 28-35-й
Dev et al., 1998 50 103,0 ± 98,0 33,0 ± 4,0
van Beurden et al., 2003 19 84,5 ± 21,5 20,1 ± 6,7
Spruit et al., 2003 34 28,0 (11,0-86,0) 11,3
Perera et al., 2007 73 10,9 (5,5-34,2) 5,3 (3,5-9,4) 4,0 (2,3-9,6) 6,8 (3,6-11,6)
Stolz et al., 2007 102 32,0 ± 42,0 10,0 ± 21,0
Stolz et al., 2007 167 26,5 (7,4-60,1) 7,5 (2,0-19,5)
Stockley et al., 2000 * 7 8 14,5 (6,2-35,8) 2,7 (1,0-4,9)
Nuralieva et al., 2007 26 27,2 ± 13,6 18,3 ± 10,4 14,8 ± 9,0
# В скобках приведены 95% доверительные интервалы.
* Обострение ХОБЛ с гнойной мокротой.
ния по АпШог^еп по сравнению с больными, у которых присутствовало 2-3 критерия тяжести обострения. Также было установлено, что уровень СРБ не зависел от применения в комплексной терапии глюкокортикостероидов.
В исследовании, проведенном в НИИ пульмонологии ФМБА, приняли участие 123 пациента, госпитализированные в стационар с обострением ХОБЛ [38]. Больные были разделены на 3 группы: 74 - с продукцией гнойной мокроты, 26 - без продукции гнойной мокроты, 23 - с внеболь-ничной пневмонией. Концентрация СРБ у больных ХОБЛ с наличием пневмонии была значительно выше, чем у пациентов с гнойной и слизистой мокротой (табл. 1). Нормальные уровни СРБ наблюдались у 42,3% пациентов без гнойной мокроты, тогда как среди больных с продукцией гнойной мокроты - лишь у 5,4%. Сывороточный уровень СРБ оказался наиболее ценным и достоверным признаком наличия бронхиальной инфекции и пневмонии у больных с обострением ХОБЛ по сравнению с другими маркерами воспаления (лейкоцитозом периферической крови, сывороточными концентрациями ИЛ-6 и ФНО-а, см. табл. 1). Для диагностики бактериальной инфекции при обострении ХОБЛ пороговый уровень СРБ 16,5 мг/л имел чувствительность 93%, специфичность 93%, положительную и отрицательную предсказательную ценность 97 и 82% (для порогового уровня СРБ 51,5 мг/л эти показатели равнялись 87, 91, 69 и 97% соответственно).
Полученные данные свидетельствуют о роли СРБ как маркера активной бактериальной инфекции при обострении ХОБЛ, что важно для решения вопроса о назначении антибактериальной терапии. Это особенно актуально при
отсутствии методов верификации клинически значимой инфекции у больных ХОБЛ. Как известно, микроорганизмы колонизируют слизистую оболочку дыхательного тракта и в стабильную фазу болезни, в 30-50% случаев при этом результаты посева мокроты бывают положительными [39-41]. В то же время у больных с тяжелым обострением ХОБЛ не всегда удается получить рост культуры [32]. У амбулаторных больных с обострением ХОБЛ и наличием гнойной мокроты положительные результаты посева обнаруживаются в 90% случаев, а при наличии слизистой мокроты - в 40% [33].
К достоинствам СРБ как маркера обострения ХОБЛ относится его относительно быстрое возвращение к исходным значениям по мере разрешения обострения. Иллюстрацией могут служить данные исследований [33, 36, 42-47], в которых изучалась динамика концентрации СРБ в течение 35 дней после начала обострения (табл. 2). Кроме того, динамика уровня СРБ у больных ХОБЛ может говорить о риске рецидива обострения. В исследовании Регега е1 а1. проводилось изучение уровней СРБ у 73 больных ХОБЛ в стабильный период, во время развития обострения, а также на 7-й, 14-й и 35-й день после обострения [47]. У 23% больных даже к 35-му дню наблюдения не было отмечено уменьшения симптомов заболевания до их исходного уровня; у этих пациентов не наблюдалось и снижения сывороточных уровней СРБ. Кроме того, у 22% больных, у которых в течение ближайших 50 дней развилось повторное обострение (рецидив), отмечались более высокие концентрации СРБ на 14-й день после обострения: 8,8 против 3,4 мг/л.
Внебольничная пневмония
Имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о высокой диагностической ценности СРБ при ВП. Скрининговое определение уровня СРБ у пациентов с кашлем и симптомами системной воспалительной реакции позволяет сузить диагностический поиск и верифицировать пневмонию. Так, Macfarlane е! а1. установили взаимосвязь между сывороточными уровнями СРБ и инфекциями нижних дыхательных путей [48]. Они продемонстрировали, что более высокие концентрации СРБ (>50 мг/л) обнаруживают у больных с рентгенологически подтвержденным диагнозом ВП по сравнению с больными с легочными инфильтратами иной этиологии и больными без инфильтрации в легких. Ни е! а1. показали увеличение концентрации СРБ в плазме при различных инфекциях у пожилых лиц по сравнению с контрольной группой (р < 0,001), а наиболее высокие концентрации СРБ обнаруживались при ВП - 55,9 ± 32,9 мг/л [49]. Нормализация повышенного уровня СРБ у пожилых больных ВП происходила в 70% случаев к 10-му дню терапии антибиотиками [50].
У 168 больных с острым кашлем проводился мониторинг уровня СРБ в цельной крови экспресс-методом [31]. У 12% обследованных рентгенологически была подтверждена ВП, причем уровень СРБ у этих больных был существенно выше по сравнению с остальными пациентами (60 против 9 мг/л, р < 0,0001) и только 3 из 20 больных ВП имели уровень СРБ <11 мг/л. Клинические показатели практически не влияли на связь уровня СРБ и пневмонии. Уровень СРБ >100 мг/л был высокоспецифичным для диагноза пневмонии, позволяя в сомнительных случаях решить вопрос о необходимости провести рентгенографию органов грудной клетки или начать эмпирическую антибактериальную терапию.
Уровень СРБ при подтвержденной ВП в среднем составлял 181 мг/л, в то время как при ложноположительном клиническом диагнозе - 88 мг/л. При проведении многовариантного анализа было показано, что значения СРБ более 100 мг/л служат наилучшим маркером для дифференциации ВП от других заболеваний (чувствительность 70%, специфичность 96%) [51].
В исследовании А1тлга11 е! а1. средний уровень СРБ 110,7 мг/л соответствовал подтвержденной ВП и был достоверно выше (р < 0,05), чем у здоровых лиц (1,9 мг/л) и у больных с ложноположительным диагнозом ВП (31,9 мг/л) [52]. При сравнении больных ВП и здоровых лиц пороговый уровень СРБ в сыворотке 11 мг/л имел чувствительность 94% и специфичность 95%. Таким образом, значения СРБ <11 мг/л практически исключают диагноз ВП. При наличии фоновой патологии, которую необходимо дифференцировать от ВП, определение сывороточного уровня СРБ также оказалось полезным: его показатели были значительно выше при документированном диагнозе ВП, чем у пациентов, у которых диагноз был в последующем исключен. Пороговое значение СРБ, разделявшее больных на эти две группы, составило 33 мг/л (чувствительность 83%, специфичность 44%).
Несколько исследований было посвящено применению СРБ для диагностики ВП в амбулаторной практике. Ме1Ьуе е! а1. изучали диагностическую ценность СРБ у 71 больного с предполагаемой пневмонией, который обратился к врачу первичного звена. При рентгенологически подтвержденной ВП уровень СРБ >50 мг/л имел чувствительность 74% и специфичность 96% [53]. Умеренное повышение концентрации СРБ объясняется тем, что анализ проводился на фоне лечения антибиотиками. В другом проспективном исследовании у 402 амбулаторных пациентов, у которых симптомы респираторной инфекции сохранялись более 1 нед, уровень СРБ >50 мг/л имел чувствительность для диагноза пневмонии 54% и специфичность 95%. При меньших сроках заболевания чувствительность таких же изменений СРБ в отношении ВП составила 43%, а специфичность - 86% [54]. Диагностическая ценность определения концентрации СРБ при внебольничных пневмониях представлена в табл. 3.
О влиянии этиологии пневмонии на уровень СРБ в литературе представлены противоречивые данные (табл. 4). Предполагается, что по уровню СРБ можно дифференцировать вирусную и бактериальную этиологию пневмонии [55, 56]. Macfarlane е! а1. показали, что значения СРБ выше при бактериальной пневмонии, чем при вирусной или неустановленной этиологии болезни [48]. Некоторые авторы предлагают для скрининга бактериальной инфекции использовать концентрации СРБ, превышающие 20 или 40 мг/л [57-59]. Когрр1 е! а1. показали, что сывороточный уровень СРБ 40 мг/л может применяться для разграничения вирусной и бактериальной пневмонии [60]. При пневмококковой пневмонии, особенно протекающей с бактериемией, отмечаются более высокие концентрации СРБ (а также ИЛ-6), чем при вирусной и мико-плазменной этиологии ВП [61, 62]. Аналогичные результаты получены Lehtomaki е! а1.: более высокие значения сывороточного СРБ наблюдались при пневмококковой (160 мг/л), чем при аденовирусной (50 мг/л) или мико-плазменной пневмонии (60 мг/л; р < 0,001 для всех сравнений) [63]. А1тлга11 е! а1. также показали статистически значимые различия по уровню СРБ в зависимости от этиологии ВП: при пневмококковой и легионеллезной пневмонии повышение концентрации СРБ было наибольшим (166 и 178 мг/л), а при вирусной этиологии - умеренным (98 мг/л) [52].
Таблица 3. Диагностическая ценность метода определения СРБ при ВП
Исследование Пороговый уровень СРБ, мг/л Чувстви- тельность, % Специ- фичность, %
Flanders et а1., 2004 40 70 90
Castгo-Guaгdiola et а!., 2000 100 70 96
Ме!Ьуе et ак, 1988 50 74 96
МЫЬуе et ак, 1992 50 54 95
Таблица 4. Средние сывороточные уровни СРБ (мг/л) при ВП различной этиологии
Возбудители Аспирационная пневмония (Adnet et al., 1997) ВП (Vazquez et al., 2003) ВП (Almirall et al., 2004) ВП (Solh et al., 2006)
S. pneumoniae 107,3 171,5 142,9 127,3
H. influenzae 178,0 129,3 103,5
S. aureus 179,5
Streptococcus 231,2
группы A
M. catarrhalis 85,2
E. coli 107,3 101,8
K. pneumoniae 180,0 122,4
P. aeruginosa 91,0
L. pneumophila 253,3 178,0 127,5
M. pneumoniae 160,2 106,4 56,6
C. pneumoniae 117,4 125,8 98,7
C. burnetti 100,2 57,4
Вирусы 144,5 98,3 76,6
В когортном исследовании у больных ВП уровень СРБ составил при бактериальной этиологии пневмонии в среднем 160 мг/л, при “атипичной” - 130 мг/л, при вирусной -140 мг/л, а при легионеллезной - 250 мг/л [64]. Уровень СРБ 250 мг/л для легионеллезной пневмонии имел чувствительность 60%, специфичность 83%, позитивную и негативную предсказательную ценность 30 и 94% и не зависел от возраста больных и тяжести болезни. По мнению авторов, L. рпеиторкШа обладает выраженными факторами патогенности и отличается от других атипичных возбудителей паттерном продукции острофазовых белков и интерлейкинов. Легионеллезная пневмония, как правило, характеризуется тяжелым течением, и после введения первой дозы антибиотиков легочный инфильтрат может увеличиваться, что также обусловливает высокие уровни СРБ.
Относительно роли СРБ для оценки тяжести течения и прогноза пневмонии в литературе представлены различные данные. Паттерн продукции СРБ позволяет судить о тяжести течения пневмонии, развитии осложнений и прогнозе. На фоне антибактериальной терапии концентрация СРБ снижается, тогда как при развитии осложнений и увеличении риска смертности продолжается рост сывороточного уровня СРБ [35]. В других исследованиях высокие концентрации СРБ также наблюдались при тяжелых пневмониях [52].
У госпитализированных больных уровень СРБ был выше, чем у получавших лечение в амбулаторных условиях (132 vs 77 мг/л; р < 0,001). В качестве показания для госпитализации пороговый уровень СРБ 106 мг/л у мужчин и 110 мг/л у женщин имел чувствительность и специфичность 81%. Значения СРБ имели тенденцию к возрастанию у больных, нуждающихся в интенсивной терапии (127 мг/л), и при неблагоприятных исходах пневмонии (138 мг/л), что, по мнению авторов, можно использовать для определения тяжести пневмонии.
У пациентов с ВП старше 65 лет уровень СРБ >100 мг/л был независимым маркером, связанным с высоким рис-
ком смертности в течение 30 дней [65]. Кроме того, пациенты с высоким уровнем СРБ имели большую продолжительность лихорадки и сроки госпитализации [57]. Следовательно, СРБ можно использовать для стратификации риска у пациентов с ВП в совокупности с комплексом клинических, рентгенологических и лабораторных данных.
Показана неблагоприятная прогностическая значимость уровня СРБ >100 мг/л у больных, находящихся в отделении интенсивной терапии [66]. Снижение сывороточного уровня СРБ в течение 48 ч ассоциировалось с летальностью 15,4%, тогда как сохранение высоких концентраций СРБ сопровождалось летальностью 60,9%. Высокие концентрации СРБ и тяжесть болезни отражали паттерн полиорганной недостаточности.
Ежедневный мониторинг уровня СРБ проводился у 53 больных тяжелой ВП [67]. Уровень СРБ на 3-й день госпитализации выше 50% от исходного уровня оказался маркером плохого прогноза (чувствительность 91%, специфичность 59%). В зависимости от динамики СРБ больные были разделены на 4 группы: быстрый ответ, медленный ответ, двухфазный ответ и отсутствие ответа. Среди больных с быстрым ответом выжили 96%, с медленным ответом - 74%, с двухфазным ответом - 67%, с отсутствием ответа - 0 (р < 0,001). Снижение уровня СРБ на 3-й день госпитализации до 31% или менее от исходного являлось маркером хорошего прогноза у больных с пневмонией (чувствительность 75%, специфичность 85%).
В проспективном исследовании Ортеге е! ак изучали прогностическую роль концентрации СРБ в 1-й и 4-й дни госпитализации у 570 больных с пневмонией [68]. Летальность в течение 30 дней госпитализации составила 9,6%. Уровни СРБ обладали высокой предсказательной ценностью для 30-дневной летальности (уровень <10 мг/л - 100%; <50 мг/л - 99,1%; <100 мг/л - 98,9%; <200 мг/л - 94,9%). Низкие уровни СРБ при поступлении (менее 100 мг/л) были независимо и достоверно ассоциированы с меньшим
риском 30-дневной летальности - отношение шансов (ОШ) 0,18, потребности в искусственной вентиляции легких (ИВЛ) и/или инотропной поддержке (ОШ 0,21) и осложнений пневмонии (ОШ 0,05). Снижение концентрации СРБ на 4-й день менее чем на 50%, напротив, увеличивало риск 30-дневной летальности (ОШ 24,5), потребности в ИВЛ и/или инотропной поддержке (ОШ 7,1) и осложнений пневмонии (ОШ 15,4); р = 0,0001.
Последовательные измерения СРБ у больных тяжелой ВП также могут использоваться для оценки адекватности антибактериальной терапии. В проспективном исследовании у 289 больных тяжелой ВП проводилось измерение сывороточных концентраций СРБ при поступлении в стационар, а также на 3-й и 7-й дни госпитализации [69]. Стартовая антибактериальная терапия была адекватной у 122 (38,8%) больных. Снижение уровня СРБ менее чем на 60% на 3-й день госпитализации и менее чем на 90% на 7-й день госпитализации было ассоциировано с повышенной вероятностью неадекватной антибактериальной терапии - ОШ 6,98 и 3,74. Таким образом, замедление нормализации уровня СРБ у больных ВП служит отражением неадекватности антибактериальной терапии.
О значимости определения СРБ говорит тот факт, что в настоящее время Британское торакальное общество рекомендует измерять концентрацию СРБ в начале и после нескольких дней терапии у взрослых больных, госпитализированных в стационар по поводу ВП [70].
Аспирационная пневмония
Определение уровня СРБ помогает в диагностике вторичной аспирационной бактериальной инфекции у пациентов с лекарственно-индуцированными комами и легочными инфильтратами (в исследование было включено 66 больных) [71]. Такие параметры, как температура тела и лейкоцитоз, имели низкую чувствительность и специфичность, а концентрация СРБ >75 мг/л ассоциировалась с бактериальной инфекцией (чувствительность 87%, специфичность 76%). При сравнении уровней СРБ при пневмонии различной этиологии статистически значимых различий обнаружено не было. Уровень СРБ был выше у пациентов с этиологически подтвержденной пневмонией.
Госпитальная пневмония
Мониторинг уровня СРБ у критически больных пациентов помогает в ранней диагностике внутрибольничной инфекции. Увеличение концентрации СРБ на 25% и более от предыдущего уровня свидетельствовало о наличии инфекционного осложнения у госпитализированных больных [72].
В проспективном исследовании Povoa е! ак изучалась значимость температуры тела, уровня СРБ и лейкоцитов крови для раннего выявления нозокомиальной инфекции у пациентов, которые находились в отделении интенсивной терапии более 72 ч [73]. Содержание лейкоцитов в крови в течение 5 дней значимо не менялось. Концентрация СРБ была значительно выше у больных с нозокомиаль-
ной инфекцией, чем у больных без инфекции (166 и 30 мг/л, р < 0,001). В течение 5 дней уровень СРБ повышался в 2 раза у больных с нозокомиальной инфекцией, а в группе больных без инфекции не менялся (р < 0,001). Максимальные ежедневные колебания уровня СРБ >41 мг/л от первого дня наблюдения были предиктором нозокомиальной инфекции (чувствительность 92,1%, специфичность 71,4%). Независимым предиктором нозокомиальной инфекции служил только максимальный ежедневный уровень СРБ. Авторы не обнаружили связи между источником инфекции и уровнем СРБ [73].
В исследовании Seligman et al. изучали значение сывороточных уровней СРБ и прокальцитонина, а также оценки по шкалам CPIS и SOFA для прогнозирования исходов вен-тилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) и адекватности антибактериальной терапии [74]. В исследование были включены 75 больных ВАП, период наблюдения составил 28 дней с момента установления диагноза, параметры измерялись на 0-й и 4-й день терапии. При многовариантном анализе значимое влияние на выживаемость оказывали только уровень прокальцитонина (ОШ 4,43) и СРБ (ОШ 7,40). Таким образом, уменьшение уровня хотя бы одного из маркеров (СРБ или прокальцитонина) может служить предиктором выживаемости у больных ВАП.
Как показано в проспективном исследовании у 68 больных ВАП, концентрация СРБ может отражать бактериальную нагрузку [75]. Определение сывороточного уровня СРБ и качественный культуральный анализ трахеобронхиального аспирата проводили в день установления диагноза ВАП и через 96 ч. Логарифм бактериальной нагрузки достоверно положительно коррелировал с уровнем СРБ. У больных ВАП, получавших адекватную антибиотикотерапию, логарифм бактериальной нагрузки значительно уменьшился по сравнению с больными, получавшими неадекватную терапию (отношение к исходному уровню 0,77 ± 0,22 vs 1,02 ± ± 0,27; p < 0,05). Такая же динамика была отмечена и со стороны СРБ: отношение СРБ к исходному уровню составило 0,58 и 1,36 (p < 0,05) в группах адекватной и неадекватной антибиотикотерапии. Корреляция между бактериальной нагрузкой и СРБ была достоверной (r = 0,59; p < 0,05). Отношение уровня СРБ через 96 ч к исходному уровню менее 0,8 служило индикатором адекватности антибактериальной терапии (чувствительность 77%, специфичность 87%). Таким образом, уровень СРБ у больных ВАП является показателем бактериальной нагрузки, а его динамика может отражать адекватность назначенной антибиотикотерапии.
Заключение
Определение уровня СРБ имеет важное клиническое значение при бронхолегочных инфекциях. Высокочувствительные методы измерения СРБ значительно расширили представления об этом биомаркере при воспалительных реакциях у человека. Область применения СРБ в настоящее время включает диагностику и мониторинг инфекций, определение тяжести течения заболевания, оценку эффек-
тивности терапии и прогноза. Хотя проведенный обзор показал не всегда однозначный взгляд на роль СРБ при респираторных инфекциях, уже сейчас очевидно, что определение концентрации СРБ является перспективным лабораторным тестом, имеющим важное практическое значение.
Список литературы
1. Christ-Crain M., Muller B. // Eur. Respir. J. 2007. V. 30. P. 556.
2. Mira J.P et al. // Crit. Care. 2008. V. 12. Suppl. 6. P S5.
3. Stockley R.A. // Thorax. 2007. V. 62. P 657.
4. Pepys M.B., Berger A. // Br. Med. J. 2001. V. 322. P 4.
5. Tillett W.S., Francis T. // J. Exp. Med. 1930. V. 52. P 561.
6. Abernathy T.J., Avery O.T. // J. Exp. Med. 1941. V. 73. P 173.
7. MacLeod C.M., Avery O.T. // J. Exp. Med. 1941. V. 73. P. 183.
8. Gewurz H. et al. // Adv. Int. Med. 1982. V. 27. P 345.
9. Clyne B., Olshaker J.S. // J. Emerg. Med. 1999. V. 17. P 1019.
10. Hirschfield G.M., Pepys M.B. // Q. J. Med. 2003. V. 96. P 793.
11. Thompson D. et al. // Structure. 1999. V. 7. P 169.
12. Kolb-Bachofen V. // Immunobiology. 1991. V. 183. P 133.
13. Gewurz H. et al. // Curr. Opin. Immunol. 1995. V. 7. P 54.
14. Ballou S.P, Kushner I. // Adv. Intern. Med. 1992. V. 37. P. 313.
15. Costello M.J. et al. // Clin. Exp. Immunol. 1984. V. 55. P 465.
16. Pepys M.B., Hirschfield G.M. // J. Clin. Invest. 2003. V. 111. P 1805.
17. Gravagna P et al. // Scand. J. Immunol. 1982. V. 15. P 115.
18. Pue C.A. et al. // J. Immunol. 1996. V. 156. P 1594.
19. Fiedel B.A. // Immunology. 1988. V. 64. P 487.
20. Filep J.G. et al. // Thromb. Res. 1991. V. 61. P 411.
21. Cheryk L.A. et al. // Vet. Immunol. Immunopathol. 1996. V. 52. P 27.
22. Kushner I. et al. // J. Clin. Invest. 1978. V. 61. P 235.
23. Massard G. et al. // Ann. Thorac. Surg. 1998. V. 66. P 592.
24. Gewurz H. et al. // Adv. Int. Med. 1982. V. 27. P 345.
25. Young B. et al. // Pathology. 1991. V. 23. P 118.
26. Jaye D.L., Waites K.B. // Pediatr. Infect. Dis. J. 1997. V. 16. P 735.
27. Deodar S. // Cleve. Clin. J. Med. 1989. V. 56. P 126.
28. Shine B. et al. // Clin. Chim. Acta. 1981. V. 117. P 13.
29. Hutchinson W.L. et al. // Clin. Chem. 2000. V. 46. P 934.
30. Powell L.J. // Amer. J. Med. Tech. 1979. V. 45. P 138.
31. Flanders S.A. et al. // Amer. J. Med. 2004. V. 116. P 529.
32. Fagon J.Y et al. // Amer. Rev. Respir. Dis. 1990. V. 142. P 1004.
33. Stockley R.A. et al. // Chest. 2000. V. 117. P 1638.
34. Hurst J.R. et al. // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 2006. V. 174. P. 867.
35. Smith R.P // Chest. 1995. V. 107. P 1028.
36. Dev D. et al. // Respir. Med. 1998. V. 92. P 664.
37. Weis N., Almdal T. // Eur. J. Intern. Med. 2006. V. 17. P 88.
38. Авдеев С.Н. и др. // Уральский мед. журн. 2008. № 13. C. 19.
39. Rosell A. et al. // Arch. Intern. Med. 2005. V. 165. P 891.
40. Zalacain R. et al. // Eur. Respir. J. 1999. V. 13. P 343.
41. Patel I.S. et al. // Thorax. 2002. V. 57. P 759.
42. van Beurden W.J. et al. // Monaldi Arch. Chest Dis. 2003. V. 59. P. 273.
43. Spruit M.A. et al. // Thorax. 2003. V. 58. P 752.
44. Stolz D. et al. // Chest. 2007. V. 131. P 9.
45. Stolz D. et al. // Chest. 2007. V. 131. P 1058.
46. Nuralieva G. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. Suppl. P 555S.
47. Perera W.R. et al. // Eur. Respir. J. 2007. V. 29. P 527.
48. Macfarlane J. et al. // Thorax. 2001. V. 56. P 109.
49. Hu X.L. et al. // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2003. V. 24. P. 304.
50. Sumi M. et al. // Arch. Gerontol. Geriatr. 2004. V. 39. P 111.
51. Castro-Guardiola A. et al. // Eur. J. Intern. Med. 2000. V. 11. P 334.
52. Almirall J. et al. // Chest. 2004. V. 125. P 1335.
53. Melbye H. et al. // Scand. J. Prim. Health Care. 1988. V. 6. P 111.
54. Melbye H. et al. // Scand. J. Prim. Health Care. 1992. V. 10. P 234.
55. McCarthy PL. et al. // J. Pediatr. 1978. V. 92. P 454.
56. Peltola H., Rasanen J.A. // J. Infect. 1982. V. 5. P 257.
57. Hedlund J. // Scand. J. Infect. Dis. Suppl. 1995. V. 97. P 1.
58. Gleason PP et al. // Arch. Intern. Med. 1999. V. 159. P 2562.
59. Holmberg H. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1990. V. 22. P 537.
60. Korppi M. et al. // Eur. Respir. J. 1997. V. 10. P 1125.
61. Ponka A., Sarna S. // Eur. J. Respir. Dis. 1983. V. 4. P 360.
62. Ortqvist A. et al. // Scand. J. Infect. Dis. 1995. V. 27. P 457.
63. Lehtomaki K. // Eur. Respir. J. 1988. V. 1. P 324.
64. Garcia Vazquez E. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 21. P 702.
65. Seppa Y et al. // Arch. Intern. Med. 2001. V. 161. P 2709.
66. Lobo S.M. et al. // Chest. 2003. V. 123. P 2043.
67. Coelho L. et al. // Crit. Care. 2007. V. 11. P R92.
68. Chalmers J.D. et al. // Amer. J. Med. 2008. V. 121. P 219.
69. Bruns A.H. et al. // Eur. Respir. J. 2008. V. 32. P 726.
70. British Thoracic Society Standards of Care Committee // Thorax. 2001. V. 56. Suppl. 4. P 1.
71. Adnet F. et al. // Chest. 1997. V. 112. P 466.
72. Matson A. et al. // Anaesth. Intensive Care. 1991. V. 19. P 182.
73. Povoa P et al. // Crit. Care. 2006. V. 10. P R63.
74. Seligman R. et al. // Crit. Care. 2006. V. 10. P 125.
75. Lisboa T. et al. // Crit. Care Med. 2008. V. 36. P 166. j
Журнал "АСТМА и АЛЛЕРГИЯ" - это журнал для тех, кто болеет, и не только для них.
Всё о дыхании и аллергии
Журнал популярных образовательных программ в пульмонологии и аллергологии. В первую очередь, журнал ориентирован на помощь практическим врачам и среднему медперсоналу в обучении людей, болеющих бронхиальной астмой и другими аллергическими заболеваниями, а также хронической обструктивной болезнью легких, другими респираторными патологиями. К сожалению, доктор далеко не всегда может доходчиво растолковать своему пациенту все детали и тонкости механизмов происхождения и лечения астмы и аллергии. Вместе с тем успех лечения любого заболевания напрямую зависит от взаимопонимания между доктором и пациентом.
Журнал выходит 4 раза в год.
Стоимость подписки на полгода - 50 руб., на один номер - 25 руб.
Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати” в разделе “Журналы России”.
