CC BY
110
Подходы к назначению антибактериальной терапии при обострении ХОБЛ
В.В. Архипов
Примерно 60-70% всех случаев обострения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) вызваны бактериальной инфекцией [1], что делает применение антибиотиков обязательным элементом терапии в стационаре и в амбулаторных условиях. Данные метаанализа [2] показывают, что по сравнению с плацебо антибактериальная терапия (АБТ) достоверно снижает госпитальную летальность на 78% и на 46% уменьшает риск отсутствия ответа на лечение.
С другой стороны, у определенной части больных обострение ХОБЛ вызывается вирусной инфекцией или неблагоприятными факторами внешней среды. В частности, сообщается о повышении риска госпитализаций у больных ХОБЛ, связанном с эпизодами выраженного загрязнения воздуха [1]. Таким образом, дифференцированный подход к назначению и выбору антибактериальных препаратов при обострении ХОБЛ сохраняет высокую актуальность.
Первым шагом в решении вопроса о дифференцированном назначении АБТ стали критерии N.R. Anthonisen, предложенные в 1980-х годах [3]. Согласно этим критериям больные, у которых обострение ХОБЛ протекает с усилением одышки, увеличением объема мокроты и изменением ее характера (появление гнойной мокроты), являются бесспорными кандидатами для АБТ (I тип обострения по Anthonisen). Пациенты, у которых имеется только два или один из этих признаков (II и III тип соответственно), получат меньшую пользу от назначения антибиотиков [3].
Исследования, проведенные в последние годы, показали, что эффективность АБТ выше у больных с низким (<50% от должного) объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) [4]. Таким образом, при более тяжелых стадиях ХОБЛ антибиотики существенно эффективнее, чем у больных с начальными проявлениями заболевания. Поэтому при определенных условиях (тяжелое обострение ХОБЛ, обострение у больных с III-IV стадией заболевания) антибиотики следует назначать и при II, и при III типе обострения (рис. 1) [5].
Критерии Anthonisen вошли в рекомендации Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ - GOLD [6] и применяются в ряде других националь-
Владимир Владимирович Архипов - профессор кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней 1-го МГМУ им. И.М. Сеченова.
ных и международных руководств. Вместе с тем принять решение о назначении АБТ при обострении ХОБЛ можно, опираясь на более простой диагностический критерий -характер мокроты. Согласно руководству по терапии ХОБЛ, подготовленному Американским торакальным обществом и Европейским респираторным обществом [7], основным показанием к назначению АБТ служит изменение характеристик мокроты. Эксперты Канадского торакального общества, обсуждая показания к АБТ у больных с обострениями ХОБЛ, также в первую очередь указывают на гнойный характер мокроты [8]. Изменение цвета мокроты указывает на бактериальную природу обострения с чувствительностью 90% и специфичностью 76%. Это означает, что в 3/4 случаев гнойная мокрота у больного ХОБЛ свидетельствует о бактериальной инфекции, и лишь у 10% больных с бактериальным обострением мокрота не имеет гнойного характера [9].
Уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме крови больных при обострениях I типа достоверно выше, чем при обострениях II и III типа [10]. Это позволяет использовать уровень СРБ для решения вопроса о назначении АБТ. При уровне СРБ >100 мг/л обострение в 80% случаев имеет бактериальную этиологию, при этом у больных с небактериальными обострениями уровень СРБ >50 мг/л встречается лишь в 3-6% случаев.
Обострения ХОБЛ могут вызываться различными микроорганизмами (рис. 2), в первую очередь это Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis и Streptococcus pneumoniae, на долю которых приходится примерно 60% всех выявленных возбудителей [11]. Однако у более тяжелых пациентов обострения могут быть вызваны энтеробактериями и Pseudomonas aeruginosa, а у больных с тяжелыми обострениями, требующими лечения в условиях отделения интенсивной терапии, в 16% случаев были выявлены устойчивые к метициллину Staphylococcus aureus [12].
Выбор антибиотика для терапии обострения ХОБЛ
определяется тремя основными требованиями:
• благоприятные параметры фармакокинетики, которые позволяют препарату в высоких концентрациях накапливаться в тканях легких;
• возможность применения препарата один раз в день (обеспечивает высокий комплайнс у амбулаторных больных);
N
24 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2010 www.atmosphere-ph.ru
Рис. 1. Алгоритм назначения АБТ в зависимости от тяжести и типа обострения ХОБЛ [4].
• активность в отношении типичных возбудителей обострения ХОБЛ и низкий уровень приобретенной резистентности к препарату.
Всем этим требованиям соответствуют современные респираторные фторхинолоны (ФХ), в том числе мокси-флоксацин. Эффективность моксифлоксацина при лечении респираторных инфекций вытекает в первую очередь из особенностей фармакокинетики препарата. В плазме крови моксифлоксацин связывается с белками примерно на 50%, таким образом, половина препарата остается в свободном состоянии и может легко проникать в интерстициальную жидкость и ткани различных органов, в том числе легких. Это обстоятельство обеспечивает присутствие моксифлоксацина в высоких концентрациях в паренхиме легкого, бронхиальной стенке и выстилающем эпителии дыхательных путей. Кроме того, препарат накапливается внутри клеток, проникая в лизосомы и фаголизосомы, что обеспечивает его высокую эффективность по отношению к внутриклеточным возбудителям, включая легионеллу [13]. Антибиотики с более высокой степенью связывания с белками плазмы не способны обеспечить столь высокие концентрации в тканях.
Концентрация моксифлоксацина в плазме крови после приема препарата внутрь (3,4-4,5 мг/л) [14] в десятки раз превышает минимальные подавляющие концентрации для 90% штаммов (МПК90) основных возбудителей респираторных инфекций, которые составляют для:
• S. pneumoniae (в том числе устойчивых к пенициллину) -0,25 мг/л;
• M. pneumoniae - 0,12 мг/л;
• M. catarrhalis и H. influenzae - 0,6 мг/л;
• S. aureus (чувствительных к метициллину) - 0,125 мг/л;
• Legionella spp. - 0,125 мг/л;
• Chlamydophila pneumoniae - 1 мг/л;
• Mycoplasma pneumoniae - 0,06 мг/л.
Мерой активности антибиотиков класса ФХ служит отношение МПК для определенного возбудителя к площади под фармакокинетической кривой (ПФК) - графиком “время-концентрация” данного препарата в плазме крови (рис. 3) [15, 16]. У моксифлоксацина отношение ПФК/МПК по отношению к пневмококку значительно выше, чем у других ФХ (таблица). Таким образом, активность мокси-флоксацина при пневмококковой инфекции в 6 раз превосходит активность ципрофлоксацина и левофлоксацина
100
о
L.
0
1
I 50 £
* 35 со"
©
О
Т
а
Относительная частота выявления возбудителей
Вирусы, С. pneumoniae, М. pneumoniae
■ S. pneumoniae, Streptococcus spp., S. aureus
■ H. influenzae
■ M. catarrhalis
■ Энтеробактерии, P. aeruginosa
Рис. 2. Типичные возбудители обострений ХОБЛ в зависимости от ОФВ1 (схема) [12].
Атмосфер А. Пульмонология и аллергология 25
www. atmosphere- ph.ru
Сравнительная активность различных ФХ в отношении пневмококков [18]
Препарат Суточная доза, мг МПК90 для S. pneumoniae, мкг/мл ПФК за 24 ч, (мкг/мл) ч ПФК/МПК Относительная активность*
Ципрофлоксацин Левофлоксацин Гатифлоксацин Mоксифлоксацин 1500 500 400 400 1,00 1,00 0,25 0,12 28,9 33,3 26,8 24,0 28,9 33,3 107.0 192.0 1 1 3 6
* Активность ципрофлоксацина принята за 1.
и в 2 раза - активность гатифлоксацина. Данные расчеты не просто носят теоретический характер, но и подтверждаются на практике. Например, было показано, что у больных пневмонией монотерапия моксифлоксацином так же эффективна, как лечение комбинацией левофлоксацина и цефтриаксона [17].
Высокие концентрации моксифлоксацина в крови (значительно выше МПК для большинства возбудителей респираторных инфекций) сохраняются после однократного приема препарата более 24 ч (см. рис. 3). Благодаря этому моксифлоксацин может назначаться один раз в день, что удобно для больного и обеспечивает максимальный ком-плайнс. В отличие от ряда других ФХ дозу моксифлоксаци-на не требуется корректировать в зависимости от клиренса креатинина. Моксифлоксацин выпускается в виде раствора для инъекций и в таблетках, что создает возможность для ступенчатой терапии - вначале внутривенной, а затем пероральной [19].
Благодаря его фармакологическим особенностям мок-сифлоксацин можно отнести к числу наиболее эффективных препаратов для терапии обострений ХОБЛ, что нашло
s
СО
с;
-0-
s
0
□;
s
d"
со
Q.
Н
1 § X
о
Время, ч Плазма крови
Интерстициальная жидкость
Рис. 3. Концентрация моксифлоксацина в плазме и интерстициальной жидкости [8].
подтверждение в целом ряде рандомизированных клинических исследований.
J.A. Pastor et al. оценивали время пребывания больных с тяжелым обострением ХОБЛ в отделении неотложной терапии [20]. Моксифлоксацин (400 мг/сут) был назначен 120 пациентам, а другие больные получали амоксицил-лин/клавуланат (n = 167), левофлоксацин (n = 40) или цеф-триаксон (n = 34) внутривенно. Средняя длительность лечения в отделении неотложной терапии в группе мокси-флоксацина оказалась достоверно меньшей, чем при назначении препаратов сравнения (2,5 и 3,1 сут; р = 0,001).
Кроме того, моксифлоксацин в отличие от амоксицил-лина не только эффективен при респираторной инфекции, но и способен улучшить качество жизни больных ХОБЛ [21].
В целом ряде исследований короткие курсы терапии различными антибактериальными препаратами при обострении ХОБЛ демонстрировали примерно одинаковую эффективность через 14-18 дней наблюдения и микробиологический эффект в виде эрадикации возбудителя из мокроты. Однако спустя несколько недель инфекция рецидивировала. Таким образом, эрадикация возбудителя была кажущейся: происходило не уничтожение возбудителя, а лишь существенное уменьшение микробной нагрузки. В связи с этим в последние годы внимание специалистов было привлечено к отдаленным результатам АБТ при обострении ХОБЛ.
В исследовании MOSAIC оценивался риск повторных обострений ХОБЛ в течение 9 мес после проведения АБТ [22]. В этом исследовании 733 пациента из 19 стран были рандомизированы для приема моксифлоксацина (по 400 мг в течение 5 дней) или одного из других антибиотиков (в течение 7 дней): ампициллина (1500 мг/сут), кларитромици-на (1000 мг/сут) или цефуроксима аксетила (500 мг/сут). Клиническая эффективность АБТ при оценке на 7-10-е сутки от начала лечения существенно не различалась между группами, а частота эрадикации возбудителя была недостоверно выше в группе моксифлоксацина (91,5 и 81% больных). Однако при длительном наблюдении оказалось, что в группе моксифлоксацина обострения возникали у меньшего числа пациентов и в достоверно более поздние сроки (в среднем через 133 дня, тогда как в группе сравнения - через 118 дней).
Аналогичные результаты были получены в исследовании Л.И. Дворецкого и др. [23]. В этом исследовании часть больных получала по поводу обострения ХОБЛ перорально
N
26 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2010 www.atmosphere-ph.ru
моксифлоксацин (по 400 мг 5 дней), а группа сравнения -современные макролиды в стандартной дозировке -7 дней (азитромицин - 5 дней). Затем больных наблюдали в течение 9 мес. За последующие 6 мес обострения ХОБЛ возникали у 3,6% больных в группе моксифлоксацина и у 17,2% пациентов, получавших макролиды. Различие между группами по числу обострений сохранялось и спустя 9 мес (15 и 44%).
В ряде исследований показано, что лишь треть обострений ХОБЛ обусловлена новыми штаммами возбудителей, а чаще речь идет о персистенции микроорганизмов [24]. Моксифлоксацин благодаря своей высокой активности в большем числе случаев вызывает полную эрадикацию возбудителей, что способствует профилактике обострений ХОБЛ [25]. Предотвращение обострений ХОБЛ чрезвычайно важно, так как значительная доля летальных исходов при ХОБЛ обусловлена именно обострениями, а годичная выживаемость после перенесенного тяжелого обострения составляет менее 60% [26]. Таким образом, профилактика обострений ассоциирована со снижением риска летального исхода.
С другой стороны, персистенция возбудителей в дыхательных путях вносит свой вклад в прогрессирование ХОБЛ, поддерживая нейтрофильное воспаление и увеличивая скорость снижения ОФВ1 [27], а появление новых штаммов существенно повышает риск обострений (в случае H. influenzae - в 2,2 раза [19]). Подобные соображения сделали актуальным исследование, в котором моксифлоксацин назначался повторными курсами - как средство профилактики.
В исследовании PULSE 1132 больных стабильной ХОБЛ были рандомизированы для приема моксифлоксацина (по 400 мг внутрь, 5 дней) или плацебо [28]. Лечение повторялось каждые 8 нед независимо от состояния больных (всего 6 курсов). Продолжительность наблюдения составила 1 год, при этом для лечения обострений в обеих группах применялась стандартная терапия. Анализ данных у всех больных, завершивших исследование согласно протоколу, показал, что по сравнению с плацебо моксифлоксацин снижает риск обострений ХОБЛ на 25% (р = 0,046). При включении в анализ всех рандомизированных больных (в том числе и тех, кто не завершил исследование согласно протоколу) снижение риска обострений оказалось несколько меньшим - 19% (р = 0,059).
Таким образом, имеющаяся в нашем распоряжении информация позволяет считать моксифлоксацин одним из
самых эффективных препаратов для терапии обострений ХОБЛ как в амбулаторной практике, так и в условиях стационара. Моксифлоксацин удобен для приема (назначается 1 раз в день), позволяет проводить лечение короткими курсами (5 дней), накапливается в дыхательных путях, обеспечивая высокую активность в отношении всех основных возбудителей обострений ХОБЛ, включая устойчивые к пенициллину пневмококки и продуцирующие р-лактамазы штаммы M. catarrhalis и H. influenzae. Важно отметить способность моксифлоксацина не только эффективно лечить обострения, но и снижать их риск в будущем, в этом плане он превосходит макролиды и р-лактамные антибиотики.
Список литературы
1. Sykes A. et al. // Proc. Am. Thorac. Soc. 2007. V. 4. P. 642.
2. Quon B.S. et al. // Chest. 2008. V. 133. P. 756.
3. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Int. Med. 1987. V. 106. P. 196.
4. Allegra L. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2001. V. 14. P. 149.
5. Woodhead M. et al. // Eur. Respir. J. 2005. V. 26. P. 1138.
6. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. 2009 // http://www.goldcopd.com
7. Celli B.R., MacNee W.; Committee Members // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. P. 932.
8. O’Donnell D.E. et al. // Can. Respir. J. 2008. V. 15. Suppl. A. P. 1.
9. Soler N. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 29.
10. Stolz D. et al. // Chest. 2007. V. 131. № 4. P. 1058.
11. Nseir S. et al. // Respiration. 2008. V. 76. № 3. P. 253.
12. Eller J. et al. // Chest. 1998. V. 113. P. 1542.
13. Muller M. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 2004. V. 48. № 5. P. 1441.
14. Sullivan S. et al. // 8th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ECCMID). Vienna, 1997. Poster.
15. Craig W.A. // Clin. Infect. Dis. 1998. V. 26. P. 1.
16. Forrest A. et al. // Antimicrob. Agents Chemother. 1993. V. 37. № 5. P. 1073.
17. Torres A. et al. // Clin. Infect. Dis. 2008. V. 46. № 10. P. 1510.
18. Grant E.M., Nicolau D.P // Antib. Clinician. 1999. V. 3. Suppl. 1. P. 21.
19. Ramires J.A. // Diagn. Microbiol. Unfect. Dis. 1995. V. 22. P. 219.
20. Pastor J.A. et al. // Emergencias. 2007. V. 19. P. 65.
21. Miravitlles M. et al. // Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2010. V. 5. P. 11.
22. Wilson R. et al. // Chest. 2004. V. 125. № 3. P. 953.
23. Дворецкий Л.И. и др. // Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 6. С. 142.
24. Veeramachaneni S.B., Sethi S. // COPD. 2006. V. 3. P. 109.
25. Miravitlles M. et al. // Eur. Respir. J. 2009. V. 34. P. 1066.
26. Connors A.F. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 959.
27. Sethi S., Murphy T.F. // N. Engl. J. Med. 2008. V. 359. P. 2355.
28. Sethi S. et al. // Respir. Res. 2010. V. 11. № 1. P. 10. j
N
28 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 3*2010 www.atmosphere-ph.ru
