CC BY
60
УДК 616.13-004.6:616-002
РОЛЬ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ФАКТОРОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АТЕРОСКЛЕРОТИЧЕСКОГО ПОРАЖЕНИЯ СОСУДОВ
В.И.Шальнев
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Россия
THE ROLE OF INFLAMMATION FACTORS IN THE PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS
V.I.Shalnev
St-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia
© В.И.Шальнев, 2005
В статье анализируются современные представления о роли воспаления в процессе атерогенеза. Исследования последних лет привели к формированию нового представления об этом заболевании — большинство исследователей рассматривают атеросклероз как хронический малоинтенсивный воспалительный процесс в сосудистой стенке, сопровождающийся выделением клетками крови и эндотелия провоспалительных цито-кинов, каскада различных биологически активных молекул, обладающих свойствами активаторов и ингибиторов воспаления. Финальная стадия этого процесса — атеротромбоз, являющийся непосредственной причиной таких сосудистых катастроф как инфаркт миокарда и инсульт — также протекает с активным участием указанных факторов. Наиболее изучена на сегодня роль С-реактивного белка, значение большинства других факторов и маркеров воспаления интенсивно изучается. Обсуждаются возможные пути воздействия на данный патологический процесс и роль плеотропных эффектов статинов в терапии сердечно-сосудистых заболеваний. Приведены результаты наиболее значимых многоцентровых рандомизированных клинических исследований по этой проблеме, проведенных в последние годы.
Ключевые слова: атеросклероз, воспаление, С-реактивный белок, острый коронарный синдром.
The article highlights the modern understanding of the atherosclerosis as a chronic persistent low-grade inflammation process, involving release by blood and vascular wall cells numerous active substances, which might be both activators and inhibitors of inflammation. Atherothrombosis, the final stage of the process and the cause of most dangerous cardiovascular events such as acute myocardial infarction and stroke, also actively involves these factors. The role of some factors, such as C-reactive protein has been intensively investigated lately, the role of many others still remain unclear and requires further study. The article discusses the role of statins as most effective known way of treatment of atherosclerosis and the results of most important randomized clinical trials recently published. Keywords: atherosclerosis, inflammation, C-reactive protein, acute coronary syndrome.
Атеросклероз и его клинические проявления — ишемическая болезнь сердца и нарушения мозгового кровообращения являются ведущими причинами смертности и инвалидизации населения экономически развитых стран мира. Методы лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, появившиеся за последние два десятилетия, позволили несколько снизить летальность в индустриально развитых странах, но ее уровень все еще очень высок. В России смертность от сердечно-сосудистых заболеваний — одна из наиболее высоких в мире [1]. Понимание механизмов атерогенеза и его наиболее опасной фазы — атеротромбоза — может приблизить медицинскую науку к разработке эффективных методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний и к снижению летальности от наиболее опасных их форм. Многочисленные исследования последних лет принесли новые данные, позволяющие пересмотреть традиционные представления о механизмах атерогенеза. Атеросклероз, считавшийся на протяжении десятилетий результатом нарушения липидного обмена и отложения липидов в сосудистой стенке, сегодня
рассматривается как патологический процесс с отчетливо выраженными признаками хронического воспаления в интиме артерий с присущими воспалению иммунными реакциями, выделением клетками эндотелия и периферической крови цитокинов и различных биологически активных молекул, обладающих свойствами активаторов и ингибиторов воспаления [2-6]. Сегодня можно считать доказанной роль воспаления во всех фазах атеросклеротического процесса — от формирования первичных изменений в сосудистой стенке, образования «жировой полоски» (fatty streak) на эндотелии артерий до разрыва атеро-склеротической бляшки. Наиболее опасная в плане осложнений фаза длительного атеро-склеротического процесса — атеротромбоз, являющийся непосредственной причиной большинства таких сосудистых катастроф как инфаркт миокарда и инсульт, также протекает с активным участием типичных для воспалительных реакций элементов.
В то же время около 50% всех инфарктов и инсультов в США происходят у людей с нормальным уровнем липидов крови. Значительная часть
из них не имеет никаких традиционно рассматриваемых факторов риска развития ИБС, однако в крови у этой группы больных повышен уровень маркеров воспаления и провоспалительных ин-терлейкинов [3]. Все это указывает на необходимость поиска новых подходов к стратификации факторов риска и методов лечения этой многочисленной группы больных ИБС.
Современные представления о механизме формирования атеросклеротических поражений сосудов
Общепризнанна роль нарушения функции эндотелия в развитии атеросклеротического поражения сосудов. К факторам, вызывающим эндоте-лиальную дисфункцию, большинство авторов относят повышенный уровень липопротеидов низкой плотности и их окисленных форм, повышенный уровень свободных радикалов вследствие курения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, повышение уровня гомоцистеина в крови. Предполагается роль некоторых инфекций, в частности, Chlamidia pneumoniae и некоторых вирусов в хронических воспалительных процессах в сосудистой стенке и атеросклеротической бляшке [4-6].
На множестве экспериментальных моделей атеросклероза получены данные о наличии признаков воспаления, возникающих одновременно с появлением липидных отложений в сосудистой стенке. Как известно, нормальный эндотелий в силу присущих ему антиадгезивных свойств не позволяет лейкоцитам оседать на его поверхности. Однако под воздействием различных факторов, приводящих к эндотелиальной дисфункции, эндотелий изменяет свои свойства, и группы эн-дотелиальных клеток начинают выделять молекулы сосудистой адгезии (vascular adhesion mol-ecule-1, VCAM-1) которые «притягивают» различные виды лейкоцитов и связываются с ними. Характерно, что молекулы VCAM-1 связываются с наиболее типичными для ранней атеромы клеточными элементами — моноцитами и Т-лим-фоцитами. Недавно обнаружено, что фокус экскреции VCAM-1 находится в тех зонах артерий, которые наиболее подвержены развитию атеромы. Это наиболее типично для разветвления артерий, где изменяется ламинарность и возрастает турбулентность потока крови. Подобные изменения кровотока могут приводить к снижению синтеза оксида азота, который препятствует адгезии, обладает антивоспалительными свойствами и подавляет синтез VCAM-1 [7, 8]. Селектины активируют взаимодействие между осевшими клетками крови, а интегрины участвуют в их более плотном прикреплении к сосудистой стенке. Увеличение напряжения сосудистой стенки может вызывать синтез других молекул адгезии, в частности, молекул межклеточной адгезии (intercellular adhesion molecule-1, ICAM-1) и про-
теогликанов, которые связываются с частицами липопротеидов, задерживая их в эндотелии и облегчая их окисление.
Помимо потери антиадгезивных свойств, эндо-телиальная дисфункция сопровождается повышением проницаемости эндотелия для липопротеидов и других компонентов плазмы крови. Считается, что это может быть обусловлено влиянием простациклина, ангиотензина-II, эндотелина, а также ряда адгезивных молекул, секретируе-мых лейкоцитами — D-селектина, интегринов, тромбоцитарно-эндотелиальных молекул адгезии.
Осевшие на поверхности артерии лейкоциты начинают мигрировать в ее интиму. Недавние исследования позволили выяснить факторы, способствующие этому процессу. Установлено наличие семейства биологически активных молекул-хемоаттрактантов, вызывающих миграцию моноцитов в интиму. Особая роль принадлежит моно-цитарному белку — хемоаттрактанту-1 (monocyte chemoattractant proteine-1, MCP-1). Помимо МСР-1, определенная роль в миграции моноцитов принадлежит интерлейкину-8, фактору роста тромбоцитов, колониестимулирующему фактору макрофагов, M-CSF [4, 9]. Есть данные о стимуляции продукции МСР-1 С-реактивным белком.
Японские исследователи опубликовали данные о том, что у животных с экспериментальной моделью атеросклероза терапия ингибитором МСР-1 уменьшала количество макрофагов в атероскле-ротической бляшке, что свидетельствовало о ее стабилизации. Такой же эффект был отмечен при назначении животным статинов, на основании чего авторы сделали вывод о возможном сходстве эффекта инактивации МСР-1 и статинов, что может свидетельствовать о еще одном «нелипидном» эффекте препаратов этой группы [9].
Обосновавшись в интиме артерий, пришедшие из периферической крови клетки активно участвуют в формировании локального воспалительного ответа. Под действием М-СSF макрофаги образуют особые скавенджер-рецепторы, позволяющие им захватывать окисленные липопро-теиды и превращаться в «пенистые клетки» (foam cells). М-СSF не только преобразует моноциты в макрофаги, поглощающие липопротеи-ды — «пенистые клетки», но также прогрессивно увеличивает их количество в атероме. С-реак-тивный белок также стимулирует трансформацию макрофагов в пенистые клетки, стимулируя захват окисленных липопротеидов. Т-лимфоци-ты получают сигналы, стимулирующие их к выработке воспалительных цитокинов g-интеферо-на и лимфотоксина (фактор некроза опухоли, TNF-b). Фактор некроза опухоли в свою очередь может стимулировать целый ряд клеток — макрофаги, клетки эндотелия, клетки гладкой мускулатуры артерий. В ходе воспалительного процесса активированные лейкоциты и клетки сосу-
дистой стенки выделяют многочисленные медиаторы, включая различные ростовые пептидные факторы, которые приводят к росту и пролиферации гладкомышечного слоя сосуда, что в сочетании с ростом числа «пенистых клеток» ведет к прогрессивному увеличению атеромы. Воспалительный процесс не только инициирует и стимулирует развитие атеромы, но в значительной мере обусловливает развитие наиболее опасных осложнений на стадии атеротромбоза.
Большинство случаев острого инфаркта миокарда возникает вследствие разрушения атеромы. Активированные макрофаги, в изобилии имеющиеся в атероме, продуцируют активные протеолитические ферменты — матричные ме-таллопротеиназы, которые, воздействуя на коллаген, приводят к истончению фиброзной капсулы атеромы и ее разрыву. Провоспалительные цитокины, в частности, g-интерферон, выделяемый Т-лимфоцитами, подавляют синтез коллагена внутри бляшки клетками гладкокомышечного слоя, ограничивая возможность укрепления истончающейся капсулы атеромы и поддержание ее целостности. Взаимодействие между Т-лим-фоцитами и макрофагами (cross-talk) в атероме усиливает выделение тканевого фактора, основного прокоагулянта и триггера тромбоза, обнаруженного в атеросклеротической бляшке. Целый ряд медиаторов воспаления усиливает экспрессию тканевого фактора макрофагами бляшки, демонстрируя отчетливую связь между воспалением и тромбозом [10]. Таким образом, при разрыве покрытия бляшки тканевой фактор, стимулируемый медиаторами воспаления, запускает лавинообразный процесс тромбоза на поверхности атеромы, приводящий к фатальным последствиям в виде инфаркта миокарда или инсульта [10, 11].
Роль отдельных маркеров воспаления: С-реактивный белок
Одним из наиболее изученных маркеров воспаления является С-реактивный белок (СРБ). Наряду с сывороточным амилоидом А, он принадлежит к семейству «острофазовых» белков, синтезируемых в печени при воздействии интер-лейкина-6. Он получил свое имя благодаря способности связываться с С-полисахаридом бактериальной стенки пневмококков.
СРБ является активатором комплимента, связывается с фосфолипидным комплексом поврежденных клеток, стимулируя ускоренный захват этих клеток макрофагами. Новая эра в использовании этого известного маркера воспаления началась после внедрения в клиническую практику высокочувствительного количественного метода определения СРБ, способного определять его минимальные концентрации, начиная с уровня в 0,3 мг/л.
Исследования последних лет показали, что СРБ обладает многосторонним действием, инду-
цирующим специфические клеточные реакции и синтез клетками активных молекул, играющих важную роль в формировании иммунного ответа на повреждение сосудистой стенки [12-23].СРБ является не только маркером, но и активным фактором атерогенеза. Он определяется в стенке коронарной артерии в области атеромы, но отсутствует в стенке нормальной артерии. Он способен индуцировать экскрецию адгезивных молекул и хемокинов клетками эндотелия, в частности ICAM-1 и молекул межклеточной адгезии, способствует продукции моноцитами тканевого фактора. СРБ также способен усиливать захват липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) макрофагами и стимулировать продукцию МСР-1, бел-ка-хемоаттрактанта моноцитов, одного из ключевых факторов, стимулирующих миграцию моноцитов в сосудистую стенку [13-15, 17].
В экспериментальном исследовании у мышей с наследственным дефицитом А-липопротеина, подверженных быстрому развитию атеросклероза, трансгенная экспрессия СРБ приводила к значительному увеличению размеров атеро-склеротического поражения сосудов. Авторы считают это доказательством активного участия СРБ в патогенезе атеросклероза. Интересно, что проатерогенный эффект СРБ был отчетливо выражен на стадии сформировавшейся атеромы и был незначителен на стадии «fatty streak», что дало основание авторам предположить, что СРБ играет роль в прогрессировании атеромы, а не в инициации ее начальной стадии [14]. У здоровых лиц без признаков системного воспаления уровень СРБ обычно не превышает 1 мг/л. Уровень СРБ от 1 до 3 мг/л считается повышенным и ассоциируется со средним риском развития сосудистых катастроф, концентрация от 3 до 10 мг/л считается зоной повышенного риска данных заболеваний. Такие уровни СРБ имеют диагностическое значение для оценки воспаления в сосудистой стенке при условии исключения других очагов воспаления, так как СРБ является неспецифическим маркером и фактором воспалительной реакции. При системных воспалительных заболеваниях, аутоиммунных процессах, онкологической патологии отмечается уровень СРБ в десятки раз выше приведенных значений. Это необходимо учитывать для адекватной трактовки полученных данных, так как только тщательный анализ и исключение других возможных источников воспаления дает возможность связывать динамику уровня СРБ с процессами, происходящими в сосудистом русле.
Встречаемость признаков воспаления среди больных ИБС, если судить по уровню СРБ, варьирует весьма значительно. Уровень СРБ более 3 мг/л обнаруживается менее чем у 10% здоровых лиц, примерно у 20% больных со стабильным течением ИБС, но более чем у 65% больных с не-
стабильной стенокардией. Максимальная частота повышенного уровня СРБ отмечена у больных с нестабильной стенокардией и развившимся на этом фоне ОИМ — более чем в 90% случаев, тогда как при инфаркте миокарда, возникшем внезапно, без предшествующей нестабильной стенокардии (речь идет о пробах крови, взятых до появления маркеров некроза) — только в 50% случаев. Эти данные дают основание считать наиболее значимой роль СРБ как маркера неблагоприятного прогноза и высокого риска именно у больных с нестабильной стенокардией и ОИМ [10].
Интерлейкин-1 и интерлейкин-6. ИЛ-1 и ИЛ-6 являются взаимосвязанными провоспалитель-ными цитокинами. ИЛ-1 а выделяется на поверхности активированных макрофагов, ИЛ-10 — активированными тромбоцитами.
Роль ИЛ-1 в воспалительном процессе достаточно хорошо известна. Он служит основным стимулятором образования ИЛ-6, увеличивает экспрессию генов факторов тромбоза и ингибиторов фиб-ринолиза. Он участвует в процессе миграции клеточных элементов через эндотелий, увеличивая синтез молекул эндотелиальной адгезии и ИЛ-8. ИЛ-1 стимулирует синтез оксида азота, простаг-ландинов, фактора активации тромбоцитов. ИЛ-1 действует синергично с ИЛ-6 и ТМЕ-а, вызывая наряду с другими эффектами инсулинорезистент-ность, образование клетками эндотелия ИЛ-8 и Т-клетками ИЛ-2, а также синтез в печени острофазовых воспалительных белков СРБ и сывороточного амилоида А. ИЛ-1 имеет естественный эндогенный антагонист,— протеин, обладающий свойствами блокировать рецепторы к ИЛ-1 (ИЛ-1ИА). Установлено, что у больных ИБС увеличение образования провоспалительных интерлейкинов не сопровождается адекватным увеличением их антагонистов (в частности, ИЛ-1ИА) и таких антивоспалительных интерлейкинов как ИЛ-10. Этот дисбаланс некоторые авторы считают очень важным для реализации проатерогенных эффектов цитокинов [5, 29]. В клинических исследованиях показано увеличение уровня ИЛ-1 у больных ОИМ через 2 ч после появления симптомов и за 6-8 ч до повышения уровня ИЛ-6. Повышенные уровни ИЛ-1 и ИЛ-6 выявлены также у больных с нестабильной стенокардией по сравнению со здоровыми лицами [15, 27-29].
Показано, что у больных с нестабильной стенокардией более высокий уровень ИЛ-6 и ИЛ-1 при поступлении в стационар и отсутствие отчетливой тенденции к снижению или повышение их концентрации в течение первых двух суток коррелируют с осложненным течением и неблагоприятным исходом [30].
Данные клинических исследований
На сегодня известно более десяти больших исследований, подтвердивших роль СРБ как незави-
симого фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [21-33]. Исследования включали людей различного возраста, перенесших различные виды сердечно-сосудистых поражений — инфаркт, инсульт, поражение периферических артерий. В нескольких исследованиях СРБ изучался как прогностический фактор развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у лиц без сердечно-сосудистой патологии. В недавно проведенном мета-анализе, включившем 2557 больных со средним сроком наблюдения 8 лет, было показано, что больные с повышенным уровнем СРБ имели вдвое более высокий риск развития ССЗ при учете всех других факторов риска [5].
CARE. Одним из первых значительных исследований, выявивших связь между повышением СРБ и частотой инфаркта миокарда, было исследование CARE (Cholesterol and Recurrent Events). 4159 больных, перенесших ИМ с нормальным уровнем липидов (холестерин в среднем 5,2 и ЛПНП 3,6 ммоль/л), получали терапию статинами (правастатин) в течение 5 лет либо плацебо. На фоне терапии стойкое снижение уровня ЛПНП на 32% сопровождалось снижением смертности от ИБС на 24% и частоты инсультов на 31% по сравнению с плацебо. У больных, перенесших ОИМ, повышенный уровень СРБ при последующем наблюдении отчетливо сочетался с повышенным риском сосудистых осложнений. При этом у больных, исходно имевших повышенный уровень СРБ на фоне терапии стати-нами, произошло снижение уровня СРБ на 37,8%, что сопровождалось снижением риска развития ОИМ и ОКС на 54%. Авторы впервые отметили отсутствие связи между уровнем СРБ и холестерина, а также между действием статинов на ли-пиды и снижением уровня СРБ [22].
PRINCE (Pravastatin Influence C-reactive Protein Evaluation) — одно из наиболее крупных исследований (2882 больных), изучавшее действие статинов на маркеры воспаления. Больные были разделены на две группы — вторичной профилактики ССЗ, (1182 больных, перенесших инфаркт или инсульт со средним уровнем ЛПНП 125 мг/дл и уровнем СРБ от 1,2 до 5,3 мг/л и открыто получавших правастатин), и группы первичной профилактики из 1702 больных с уровнем ЛПНП более 130 мг/дл и уровнем СРБ от 0,9 до 4,3 мг/л. В этой группе половина больных получала правастатин в дозе 40 мг в день, половина — плацебо. Правастатин снижал уровень ЛПНП в когортах больных, как с первичной, так и вторичной профилактикой Правастатин также отчетливо снижал уровень СРБ — на 17% по сравнению с плацебо. Эффект был отчетливым в различных группах больных, несмотря на возраст, пол, курение, исходный уровень липидов и т.п. Исследование не выявило связи между исходными уровнями СРБ и холестерина и их конечными
значениями. Коэффициент корреляции между значениями СРБ и ЛПНП в данном исследовании был менее 0,1, что говорит об отсутствии связи между вариабельностью этих показателей в обследованных группах. Как и в других исследованиях, практически не отмечалось ассоциации в их уровнях, что указывает на самостоятельную роль каждого из факторов[24].
MIRACL (The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol-Lowering) — одно из первых крупных исследований, в котором изучено влияние статинов на течение острых форм ИБС. В исследование были включены 3086 больных с нестабильной стенокардией или инфарктом миокарда без подъема сегмента ST, рандомизированных в группы больных получавших атор-вастатин по 80 мг в день с первых суток заболевания или плацебо. Исследование продолжалось 16 недель, в течение которых оценивали влияние лечения на клиническое течение, уровень липи-дов, маркеры воспаления. Конечными точками являлись инфаркт миокарда, смерть от всех причин, повторная госпитализация вследствие выраженной ишемии миокарда.
Авторы отметили статистически достоверное различие в частоте осложнений (повторных ИМ) уже через 30 дней после начала терапии стати-нами. Это сопровождалось значительным снижением (со 123 до 72 мг/дл) среднего значения холестерина ЛПНП в группе больных, получавших аторвастатин. Исследовано влияние лечения ста-тинами на маркеры воспаления у 2402 (78%) больных основной группы. Помимо влияния на СРБ, оценивали в динамике показатели воспаления сывороточный амилоид А (CAA) и интерлей-кин-6. За период наблюдения активность маркеров воспаления снизилась в обеих группах. Средние значения концентрации СРБ снизились соответственно на 84% и 73% по отношению к исходному уровню. Это представляется закономерным, учитывая остроту заболевания в дебюте исследования. Лечение аторвастатином статистически достоверно снижало содержание маркеров воспаления по сравнению с плацебо через 4, 8 и 16 недель наблюдения. Уровни СРБ и САА были соответственно на 34% и 13% ниже, чем в группе плацебо через 16 недель от начала исследования. Различия в уровне интерлейкина-6 не были статистически достоверными [31].
Исследование CURVES (The Comparative Dose Efficacy Study of Atorvastatin Versus Simvastatin, Pravastatin, Lovastatin, and Fluvastatin in Patients with Hypercholesterolemia) является одним из первых по прямому сравнению эффективности различных препаратов группы статинов. В него были включены 574 больных с гиперхолестерине-мией, которые после рандомизации были разделены на группы наблюдения, получавшие в течение 8 недель соответственно аторвастатин, симваста-
тин, правастатин, ловастатин и флювастатин. Лечение перечисленными препаратами в эквивалентных дозах приводило к отчетливому и примерно одинаковому по степени снижению уровня холестерина ЛПНП (38% для 10 мг аторвастатина, 35% для 20 мг симвастатина, 34% для 40 мг права-статина). В последующем авторы дополнительно проанализировали влияние указанных доз стати-нов на уровень СРБ. В группе больных с повышенным уровнем СРБ (выше 2,6 мг/л) была проведена повторная рандомизация к перечисленным стати-нам, лечение которыми было начато после 6 недель диетотерапии 1-й ступени по схеме Национальной образовательной Программы по холестерину (НОПХ). Аторвастатин, симвастатин и пра-вастатин снижали исходный уровень СРБ соответственно на 28,3%, 22,8% и 20,3% от исходных значений. Как и в других исследованиях, не выявлено корреляции между уровнями СРБ и липидов.
Исследование REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering) завершено в текущем году. В нем изучалось сравнительное влияние различных статинов на уровень холестерина и размеры атеросклеротичес-кой бляшки по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования, что являлось основной конечной точкой [34]. Сопоставлялся эффект агрессивной дозы аторвастатина — 80 мг и средней дозы правастатина — 40 мг в сутки. Влияние лечения на уровень СРБ изучено у 502 больных с исходным уровнем СРБ выше 3 мг/л. Как и ожидалось, высокая доза аторвастатина приводила к значительно более выраженному по сравнению с правастатином снижению ЛПНП (с 150 мг/дл в начале исследования до 79 и 110 мг/дл соответственно через 16 недель), и СРБ — соответственно на 36,4 и 5,2%. Размеры атеросклеротического поражения не изменились в группе аторвастати-на и несколько увеличились в группе правастати-на (+2,7%) Не отмечено различий в частоте инфаркта миокарда и случаев смерти в обеих группах. Недостатком исследования, как нам представляется, является явное несоответствие в дозах сравниваемых статинов и оценка результата по суррогатной конечной точке.
PROVE IT. (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy — TIMI 22). Предварительные результаты этого крупного многоцентрового исследования опубликованы в текущем году и впервые представлены на научной сессии Американского колледжа кардиологов в марте 2004 г. Данное исследование отчасти продолжает исследование MIRACL — это второе в истории доказательной медицины многоцентровое мега-исследование эффекта статинов при остром коронарном синдроме. Авторы пытались ответить на вопрос — являются ли результаты, полученные в MIRACL, следствием применения высокой дозы аторвастатина или подобный
эффект может быть достигнут с использованием небольших доз препаратов этой группы, в частности правастатина. Как и в исследовании REVERSAL, проведено сравнение эффективности высокой суточной дозы (80 мг) аторвастатина и средней дозы правастатина (40 мг). В исследование было включено 4162 больных с острым коронарным синдромом в предшествующие началу лечения 10 дней. Комбинированная конечная точка исследования включала смерть от всех причин, инфаркт миокарда, реваскуляризацию миокарда, госпитализацию в связи с документированной ишемией миокарда и инсульт. Частота развития указанных заболеваний за два года исследования составила соответственно 22,4 и 26,3% в группах больных, получавших аторва-статин и правастатин, что соответствовало снижению риска на 16% в группе аторвастатина.
Средний исходный уровень ХС ЛПНП до лечения составил 106 мг/дл. В обеих группах отмечено снижение уровня липидов, достигшее соответственно 95 и 62 мг/дл в группах правастатина и аторвастатина. Различие в частоте достижения конечной точки (за исключением инсульта) по кривым Каплан — Мейер было отмечено через 30 дней от начала исследования и достигло статистической достоверности через 180 дней. Различие в снижении уровня СРБ было менее значительным, составив 83 и 89% соответственно [32, 33].
АЕСAPS/ТехСAPS (The Air Force Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS)/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (TexCAPS))
Недавно опубликованы данные дополнительного анализа результатов исследования AFCAРS/ТЕХCAPS по первичной профилактике ССЗ с применением ловастатина. В целом показано снижение риска развития ССЗ на 37% у принимавших ловастатин по сравнению с группой плацебо. Как и ожидалось, ловастатин значительно снижал риск развития ССЗ у больных с исходным уровнем ЛПНП 140 мг/дл и выше, но он также снижал риск сосудистой патологии у больных с ЛПНП ниже среднего значения, но с повышенным уровнем СРБ. Практически, частота развития ССЗ у больных с повышенным уровнем СРБ и нормальными значениями липидов в группе плацебо была равна таковой у больных с повышенным уровнем липидов. Интересно, что в группе больных с нормальным уровнем ЛПНП и СРБ положительное влияние статинов на частоту развития сосудистых осложнений не отмечено. Это указывает на самостоятельное, независимое от исходного уровня ЛПНП значение повышенного уровня СРБ как предиктора повышенного риска развития сосудистых катастроф. С другой сторо-
ны, это указывает на значительно более сложный, чем представлялось ранее, эффект статинов в профилактике ССЗ, который связан как с ли-пидными, так и нелипидными, плеотропными эффектами статинов, в частности, их комплексным противовоспалительным эффектом [34].
Значение определения медиаторов воспаления для профилактики ССЗ
Как было отмечено выше, выяснение роли различных воспалительных маркеров привело к формированию представления об атерогенезе как о длительном малоинтенсивном, но персисти-рующем воспалительном процессе. Эта концепция может быть использована для выработки тактики лечения и профилактики больных ИБС. Установлена роль повышенного уровня ряда воспалительных маркеров — С-реактивного белка, сывороточного амилоида А, интерлейки-на-6, фактора некроза опухоли, молекул клеточной адгезии (1САМ-1), Р- и Е-селектинов у относительно здоровых мужчин и женщин в прогнозировании риска развития ССЗ. Выявлена взаимосвязь этих маркеров с некоторыми традиционными факторами риска — центральным ожирением и увеличением массы тела, сахарным диабетом. Установлено, что жировые клетки могут продуцировать воспалительные цитокины, а часто присутствующее сочетанное нарушение иммунного ответа может связывать в единую цепь ожирение, прогрессирующий атеросклероз и ин-сулинорезистентность — комбинацию, традиционно называемую метаболическим синдромом. Воздействие на перечисленные факторы может значительно снизить активность атеросклероти-ческого процесса.
Становится все более очевидным значение определения маркеров воспаления для разработки тактики профилактических мероприятий у лиц с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Количественное определение уровня С-реактивного белка должно стать рутинным тестом уже в самом ближайшем будущем. Обсуждается возможность первичной профилактической терапии статинами у больных с повышенным уровнем С-реактивного белка без клинических проявлений поражения сосудов [5, 27]. Прогностическое значение других маркеров воспаления в настоящее время интенсивно изучается. Значительный интерес представляют данные о влиянии статинов на экспрессию генов провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы, что открывает новую страницу в понимании как механизмов атерогенеза, так и возможности лечебного воздействия на этот сложный и многофакторный процесс.
Литература
1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации. ВНОК.— 2004.— С. 5-36.
2. Грацианский Н.А. Статины как противовоспалительные средства // Кардиология.— 2001.— № 12— С. 14-26.
3. Аронов Д.М. Терапевтический каскад статинов // Кардиология.— 2004.— № 10.— С. 85-94.
4. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease // N Engl J Med.— 1999.— Vol. 340.— P. 115-126.
5. Libby P., Ridker P.M., Maseri A. Inflammation and atherosclerosis // Circulation.— 2002.— Vol. 105.— P. 1135-1143.
6. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., et al. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N Engl J Med.— 2000.— Vol. 342.— P. 836-843.
7. Nagel T., Resnick N., Atkinson W.J. Shear stress selectively upregulates intercellular adhesion molecule-1 expression in cultured human vascular endothelial cells // J. Clinical Invest.— 1994.— Vol. 94.— P. 885-891.
8. Lee R.T., Yamamoto C., Feng Y. et al. Mechanical strain induces specific changes in the synthesis of proteoglycans by vascular cells // J. Biol. Chem.— 2001.— Vol. 276.— P. 13847-13851.
9. Gu L, Okada Y, Clinton S. et al. Absence of monocyte chemoattractant molecule-1 reduces atherosclerosis in low-density lipoprotein-deficient mice // Moll. Cell.— 1998.— Vol. 2. P. 275-281.
10. Libby P. Current concepts of acute coronary syndromes // Circulation.— 2001.— Vol. 104.— P. 365-372.
11. Libby P., Simon D.I. Inflammation and thrombosis: the clot thickens // Circulation.— 2001.— Vol. 103.— P. 1718-1720.
12. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. Direct proinflammatory effect of C-reactive protein on human endothelial cells // Circulation.— 2000.— Vol. 102.— P. 2165-2168.
13. Pasceri V., Chang J., Willerson J.T., et al. Modulation of c-reactive protein-mediated monocyte chemoattractant protein-1 induction in human endothelial cells by anti-atherosclerosis drugs // Circulation.— 2001.— Vol. 103.— P. 2531-2534.
14. Paul A,, Ko K., Li L. et al. C-reactive protein accelerates the progression of atherosclerosis in Apolipoprotein-defi-cient mice // Circulation.— 2004.— Vol. 109.— P. 647-655.
15. Verma S., Li S.H., Badiwala M.V., et al. Endothelin antagonism and interleukin-6 inhibition attenuate the proatherogenic effects of C-reactive protein // Circulation.— 2002.— Vol. 105.— P. 1890-1896.
16. Verma S., Wang C.H., Li S.H., et al. A self-fulfilling prophecy: C-reactive protein attenuates nitric oxide production and inhibits angiogenesis // Circulation.— 2002.— Vol. 106.— P. 913-919.
17. Venugopal S.K., Devaraj S., Yuhanna I., et al. Demonstration that C-reactive protein decreases eNOS expression and bioactivity in human aortic endothelial cells // Circulation.— 2002.— Vol. 106.— P. 1439-1441.
18. Zwaka T.P., Hombach V., Torzewski J. C-reactive protein-mediated low density lipoprotein uptake by macrophages: implications for atherosclerosis // Circulation.— 2001.— Vol. 103.— P. 1194-1197.
19. Yeh E.T., Anderson H.V., Pasceri V., et al. C-reactive protein: linking inflammation to cardiovascular complications // Circulation.— 2001.— Vol. 104.— Vol. 974-975.
20. Nakagomi A., Freedman S.B., Geczy C.L. Interferon-gamma and lipopolysaccharide potentiate monocyte tissue factor induction by C-reactive protein: relationship with age, sex, and hormone replacement treatment // Circulation.— 2000.— Vol. 101.— P. 1785-1791.
21. Reynolds G.D., Vance R.P. C-reactive protein immunohistochemical localization in normal and atherosclerotic human aortas // Arch Pathol Lab Med.— 1987.— Vol. 111.— P. 265-269.
22. Ridker P.M., Rifai N, Pfeffer M.A., et al. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein: the Cholesterol And Recurrent Events (CARE) Investigators // Circulation.— 1999.— Vol. 100.— P. 230-235.
23. Plenge J.K., Hernandez T.L., Weil K.M., et al. Simvastatin lowers C-reactive protein within 14 days: an effect independent of low-density lipoprotein cholesterol reduction // Circulation.— 2002.— Vol. 106.— P. 1447-1452.
24. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the Pravastatin Inflammation CRP Evaluation (PRINCE) // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 64-70.
25. Tchernof A., Nolan A., Sites C.K., et al. Weight loss reduces C-reactive protein levels in obese postmenopausal women // Circulation.— 2002.— Vol. 105.— P. 564-569.
26. Haffner S.M., Greenberg A.S., Weston W.M., et al. Effect of rosiglitazone treatment on nontraditional markers of cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes mellitus / / Circulation.— 2002.— Vol. 106.— P. 679-684.
27. Albert M.A., Danielson E., Rifai N., et al. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE) study // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 64-70.
28. Lindmark E., Diderholm E., Wallentin L., et al. Relationship between interleukin 6 and mortality in patients with unstable coronary artery disease // JAMA.— 2001.— Vol. 286.— P. 2107-2113.
29. Waehre T., Yndestad A., Smith C., Haug T. et al. Increased expression of interleukin-1 in coronary artery disease with downregulatory effects of HMG-CoA reductase inhibitors // Circulation.— 2004.— Vol. 109. P. 1966-1972.
30. Biasucci L., Luizzo G., Fantuzzi G, et al. Increasing levels of Interleukin -1 RA and IL-6 During the First Two days of Hospitalization in Unstable Angina are Associated with increased Risk of In-Hospital Coronary Events // Circulation.— 1999.— Vol. 99.— P. 2079-2084.
31. Kinlay S., Schwartz G., Leslie J. et al. High-Dose Atorvastatin Enhances the Decline in Inflammatory Markers in Patients With Acute Coronary Syndromes in the MIRACL Study // Circulation.— 2003.— Vol. 108.— P. 1560.
32. Cannon C.J., Braunwald E., McCabe C.H., for the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy: Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Comparison of intensive and moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes // N Engl J Med.— 2004.— Vol. 350.— P. 1495-1504.
33. Ridker P.M., Morrow D, Cannon C.P., et al; for the PROVE-IT Investigators. Interrelationships of LDL cholesterol and hsCRP in the PROVE-IT clinical trial comparing intensive versus moderate lipid-lowering strategies among patients with acute coronary syndromes // Circulation.— 2004.— Vol. 110—III.— Abstract 2342.
34. Downs J.R., Clearfield M., Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol level: results of AFCAPS/TexCAPS Study // JAMA.— 1998.— Vol. 279.— P. 1615-1622.
35. Nissen S.E., Tuzcu E.M., Schoenhagen P., et al; Reversal of Atherosclerosis with Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL) Investigators. Statin therapy, LDL cholesterol, C-reactive protein, and coronary artery disease // N Engl J Med.— 2005.— Vol. 352. P. 29-38.
Адрес для контакта: Санкт-Петербург, 195427, ак. Байкова 11-2 кв. 91, Шальнев Владимир Ильич.
Правила оформления статей в журнал «Российский семейный врач»
Уважаемые авторы!
Представляемые для публикации статьи должны соответствовать тематике журнала и вносить вклад в развитие общей врачебной практики в России.
Статьи представляют в редакцию на электронных и бумажных носителях. Если у автора есть затруднения с пересылкой статьи по почте, ее также можно прислать только в электронном виде на адрес редакции [email protected].
В дискетном варианте статья должна быть выполнена в редакторе Microsoft Word 95, 97, 2000, Me или XP, набрана шрифтом Times New Roman кегль 12, через 1 или 1,5 интервала с полями. Статья на бумажном носителе прилагается в одном экземпляре.
Объем обзора, лекции не должен превышать 15 стр., статьи — 7 стр., оригинального научного исследования — 6 стр., случая из практики — 4 стр., рецензий, хроники — 2 стр.
Статья должна иметь следующие разделы: название статьи прописными буквами, инициалы и фамилии авторов, какое учреждение они представляют; реферат (не более 200 слов), отражающий цель, основные методы исследования, важнейшие результаты; основной текст.
Основной текст включает разделы, расположенные в следующем порядке: 1) введение; 2) материалы и методы исследования; 3) результаты и их обсуждение; 4) выводы; 5) библиографический список.
Название статьи, фамилии авторов, учреждение, реферат на английском языке обязательно!
Таблицы. Каждая таблица должна иметь номер, название и ссылку в тексте. Таблицы выполняют в редакторе Word с помощью команды «Таблицы».
Рисунки. Рисунки должны иметь подрисуночные подписи без сокращений и быть выполнены в дискетном и бумажном вариантах. Предпочтение отдается рисункам, выполненным в форматах с расширениями eps, wmf, tiff (разрешение 300 dpi).
Схемы. Их выполняют в редакторе Word с помощью команды «Рисование» и снабжают подписью под схемой.
Библиографический список. Библиографические описания источников располагают в порядке упоминания их в тексте статьи и нумеруют арабскими цифрами. В лекции можно давать список рекомендуемой литературы, и тогда в тексте ссылаться на источники не обязательно. Библиографический список оформляют в соответствии с действующим ГОСТом. Ссылки на цитируемые работы в тексте дают в виде порядковых номеров, заключенных в квадратные скобки.
Примеры:
Ананьев В.А. Введение в психологию здоровья.— СПб.: СПбМАПО, 1998.— 146 с.
Остапенко В.А. К патогенезу синдрома эндогенной интоксикации // Эндогенные интоксикации: Тезисы международного симпозиума 14-16 июня 1994 г.— СПб., 1994.— С. 43.
Актуальные вопросы диагностики и лечения остеопороза (методическое пособие для врачей) / Под. ред. В.И.Мазурова, Е.Г.Зоткина.— СПб.: СПбМАПО, 1998.— 17 с.
Александров А.А., Розанов В.Б. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний с детства: подходы, успехи, трудности // Кардиология.— 1995.— № 7.— С. 4-8.
Икоева Г.А. Ранняя диагностика и варианты течения гидроцефалии у детей (клинико-сонографическое исследование): Автореф. дис... канд. мед. наук.— СПб., 1999.— С. 20.
Саччи И., Савельева И.С. Вопросы планирования семьи — неотъемлемый компонент улучшения репродуктивного здоровья женщин. Интегрированный подход проекта «Мать и дитя».— http://www.consilium-medicum.com/media/gynecology/03_04/136.shtml.— Последний визит на сайт 29.12.03.
Rose G. The strategy of preventive medicine.— New York: Oxford University press, 1999.— 138 p.
Heeschen C., Hamm C.W. Difficulties with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor antagonists // Lancet.— 2000.— V. 355.— № 9201.— P. 330-331.
В конце статьи приводят адрес для контакта и номер телефона.
Все термины, употребляемые в статье, должны строго соответствовать действующим номенклатурам (анатомической, гистологической и др.), названия лекарственных средств — Государственной Фармакопее, единицы физических величин — системе единиц (СИ).
Мы рады всем Вашим статьям, представленным в наш журнал!
