CC BY
139
УДК 641.12-005.4:616.5
Е.В. Хоролец, Л.А. Хаишева, С.В. Шлык, П.А. Бекетов
ДИАГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ С-РЕАКТИВНОГО БЕЛКА В ГЕНЕЗЕ ПАТОЛОГИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ
Ростовский государственный медицинский университет
В настоящее время активно изучается роль воспаления в этиологии и патогенезе атеросклероза. Показано, что развитие атеросклероза ассоциировано с циркулирующими противовоспалительными маркерами, среди которых наибольшее значение имеет С-реактивный белок (СРБ). Имеющиеся в литературе данные указывают на то, что высокий уровень СРБ является предиктором возникновения неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ). Изучена динамика hsСРБ на фоне лечения пациентов ишемической болезни сердца (ИБС), выявлена прогностическая значимость уровня hsСРБ у пациентов после кардиохирургических операций.
Ключевые слова: hsСРБ, факторы риска, инфаркт миокарда.
E.V. Khorolets, L.A. Khaisheva, S.V. Shlyk, P.A. Beketov
THE DIAGNOSTIC VALUE OF C-REACTIVE PROTEIN IN THE GENESIS PATHOLOGY OF CARDIOVASCULAR SYSTEM
Rostov State Medical University
There are now also examines the role of inflammation in the etiology and pathogenesis of atherosclerosis, it is shown that the development of atherosclerosis is associated with circulating inflammatory markers, among which the most important is the C-reactive protein (CRP). The published data indicate that high levels of CRP is a predictor of adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome (ACS) and cardiovascular disease (CVD). The dynamics hsCRP during treatment of patients with coronary heart disease (CHD), found predictive value hsCRP levels in patients after cardiac surgery.
Keywords: hsCRP, risk factors, myocardial infarction.
Несмотря на все усилия здравоохранения, сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают лидирующее место в структуре смертности. В течение последних лет наметилась тенденция снижения смертности ССЗ 2009-2011 гг. среди мужчин (778,2; 784,9; 735,1) и женщин (811,2; 824,9; 768,3) [1]. Из 100 тыс. человек от инфаркта миокарда ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины [2]. В настоящее время ведется поиск маркеров прогноза для пациентов с ССЗ.
Острый коронарный синдром (ОКС) является совокупностью клинических симптомов, проявляющихся как острая ишемия миокарда. Морфологическим субстратом ОКС является нестабильная атеросклеротическая бляшка, характеризующаяся пристеночным тромбозом, надрывом интимы. При
этом выражена местная воспалительная реакция с развитием либо пристеночного (неокклюзирующе-го) тромба коронарного русла (при ОКС без подъема сегмента ST), либо окклюзирующего тромба в пораженной коронарной артерии (ОКС с подъемом сегмента ST). Кроме этого, в формировании атеро-склеротической бляшки имеют значение факторы: воспаление, дислипидемия, гиперкоагуляция, дис-функкция эндотелия и другие.
В исследованиях выявлена провоспалительная роль цитокинов в развитии ОКС. В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) играют роль фактор некроза опухоли (ФНО) и провоспали-тельные интерлейкины (ИЛ): ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1Ь [3, 4, 5]. В крови больных атеросклерозом выявляют повышенную концентрацию маркеров си-
стемного воспаления, что подтверждает воспалительную теорию атерогенеза, одним из которых является С-реактивный белок (СРБ).
В печени циркулирующие цитокины стимулируют образование СРБ. Значение СРБ зависит от увеличения концентрации ИЛ-6. СРБ активирует систему комплемента, антитела класса G, вызывает опсонические, воспалительные, а также литиче-ские эффекты комплемента. СРБ блокирует медиаторы воспаления, выполняя свою защитную роль [6], активирует моноциты [7], функцию нейтрофи-лов по пути обратной связи, что приводит к увеличению фагоцитоза и стимулирует образование антагониста ИЛ-1 [8], модулирует высвобождение молекул адгезии [9], что приводит к прилипанию и трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в зону воспаления. Таким образом, СРБ играет роль про-воспалительного и антивоспалительного агента. Как один из маркеров воспаления, СРБ активирует макрофаги, индуцируя хемотаксис, образование супероксидазы. А также СРБ обладает возможностью ингибировать хемотаксис, фагоцитоз, дегра-нуляцию тучных клеток [10]. За счёт связывания с холестерином липопротеидов низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) СРБ может стимулировать удаление фрагментов повреждённых клеток и продуктов их распада.
Определение СРБ.
Основным методом оценки концентрации СРБ в плазме/сыворотке крови является радиальная иммунодиффузия, иммунотурбидиметрия и нефелометрия. При выявлении заболеваний, увеличение уровня СРБ находится в пределах от 5 до 500 мг/л и более, что находится в пределах диапазона концентраций. Раньше клиническое значение СРБ оценивали при уровне выше 5 мг/л. При концентрации СРБ меньше 5 мг/л констатировали отсутствие системного воспалительного ответа, и вообще, точное определение концентрации СРБ не считали клинически значимым.
Но только до тех пор, пока для повышения чувствительности анализа антитела к СРБ стали иммо-билизировать частицы латекса. За счет этого метода чувствительность оценки СРБ увеличилось в 10 раз. При оценке высокочувствительной СРБ (hs — high sensitive or highly sensitive) иммунотурбиди-метрией с латексным усилением нижний уровень определяется от 0,5 мг/л. Таким образом, в настоящее время в клинической практике оценивают уровень СРБ, который ранее считали «нормальными», «фоновыми» или «базовый». Базовая концентрация СРБ — это уровень, который определяется у практически здоровых лиц, среди больных вне обострения какого-либо заболевания и при отсутствии острого воспаления. Для оценки базового уровня СРБ используют методы hsСРБ. [11, 12].
Метод определения hs СРБ широко распространен:
1) hs СРБ прост и применим в амбулаторных условиях;
2) результаты определения hsСРБ в свежей, в хранившейся и в замороженной плазмах практически не отличаются;
3) уровни hsСРБ стабильны;
4) метод hsСРБ стандартизован, имеются стандарты СРБ, аттестованные ВОЗ и надежные контрольные материалы [13, 14].
Koenig [15], учитывая уровень СРБ, предложил оценивать критерии стратификации риска развития ССЗ. При уровне меньше 1 мг/дл - риск развития ИБС невелик; средняя величина риска ИБС соответствует 1—3 мг/дл; риск высокий при увеличении СРБ более 3 мг/дл. Необходимо отметить, что прогностическая значимость в развитии заболеваний, которые связаны с атеросклерозом, высокая. Так уже небольшие концентрации СРБ являются диагностически значимыми, чем при развитии ревматических и инфекционных заболеваниях при которых уровень СРБ более 10 мг/дл.
СРБ и факторы риска.
Хорошо известно, что hsСРБ является предиктором риска ССЗ и осложнений. Анализ полученных данных выявил корреляции между уровнем hsСРБ и факторами риска: ожирение, курение, артериальная гипертония, инсулиноре-зистентность и другие. Была установлена связь между увеличением содержания СРБ в плазме крови и курением [15].
Возраст является одним не корригируемым фактором ССЗ. По данным J.Danesh et а1 [16], et а1 [17] у лиц старших возрастных группах была установлена достоверная положительная корреляция между уровнем СРБ и хорошо известными факторами риска: гомоцистеин, тканевой активатор плазминогена, а также отрицательная взаимосвязь с холестерином липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), аполипопротеи-ном А1, А11.
По данным Strandberg Т.Е., Tilvis R.S., при оценке 10-летней выживаемости среди пациентов более 75 лет, базальный уровень СРБ, равный 5,22 мг/л, был достоверно выше у пациентов с летальным исходом, чем с благоприятным при значении СРБ 3,16 мг/л. При этом концентрация СРБ более 10 мг/л явилась предиктором общей смертности (относительный риск 1,20) и смертности от сердечно-сосудистой патологии (относительный риск 1,22) [18].
Пол. Особое внимание привлекает значение заместительной гормональной терапии (ЗГТ) у женщин с ССЗ. В исследовании РЕР1 при анализе влияния ЗГТ на уровень СРБ (через 12 и 36 месяцев от начала лечения) среди 365 женщин в постмено-паузальном периоде выяснилось, что концентрация СРБ увеличилась в основном в течение первого года, что составило 85% и выше по сравнению с женщинами, которые не получали ЗГТ [19].
Примерно такие же результаты получены и в других исследованиях. Было установлено, что уровень СРБ среди женщин, которые получали ЗГТ, был 2,7 мг/л, а у женщин без ЗГТ — 1,4 мг/л. Авторами были сделаны выводы, что увеличение уровня СРБ на фоне ЗГТ связано с влиянием на гиперкоагуляцию и формирование нестабильной атеросклеротической бляшки. Так, по данным G.Rosano et а1, увеличение концентрации СРБ при использовании ЗГТ соответствует уменьшению
уровня клеточных молекул адгезии и других маркеров воспаления [20].
Рядом авторов [21] был изучен ряд исследований при участии практически здоровых мужчин и получено, что базовый уровень активности воспаления при оценке концентрации СРБ в плазме является предиктором риска развития первого инфаркта миокарда.
Повышение концентрации СРБ у здоровых мужчин среднего возраста приводило к увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений в 2,9 раза, при этом необходимо отметить, что степень риска в динамике шести лет наблюдения была без изменений. Повышение сывороточных концентраций СРБ были оценены и дополнены в исследовании Women's Health Study. Главными выводами стали рекомендации оценивать прогностическую значимость уровня СРБ среди пациентов с гипер-холестеринемией [21].
Были получены интересные результаты исследования MONICA Augsburg Cohort Study, так в группе с базовым повышением концентрации СРБ в плазме [15] через 8 лет наблюдения частота ИБС была выше на 50%. Заболеваемость острым инфарктом миокарда у мужчин была выше при наличии двукратного увеличения уровня СРБ (Helsinki Heart Study) [20].
Дисфункция эндотелия. Получена прямая зависимость между концентрацией СРБ и дисфункцией эндотелия у пациентов с метаболическим синдромом [22] и ИБС [23]. По данным литературы [24, 25] СРБ приводит к уменьшению биодоступности оксида азота за счет адсорбции на эндотелии и ингибирующего влияния на стенку сосуда.
Увеличение уровня СРБ среди больных нестабильной стенокардией было выявлено у 65% пациентов, а у пациентов со стабильной стенокардией напряжения - только 13%. Так, среди пациентов с нестабильной стенокардией увеличение концентрации СРБ более 3 мг/л было связано с увеличением функционального класса стенокардии, а также с необходимостью в аортокоронарном шунтировании, развитии внезапной смерти и острого инфаркта миокарда [26].
Прогностическая роль СРБ при ССЗ была выявлена по результатам исследования MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial): риск смерти от ИБС и острого инфаркта миокарда был выше в 3 раза у лиц, имевших наиболее высокий уровень СРБ. По данным исследования MRFIT, которое проводили среди лиц имевших несколько факторов риска, было выявлено, что значение СРБ является дополнительным фактором риска ИБС. При этом у курящих отмечалось увеличение риска инфаркта миокарда в более чем 4 раза [3].
При оценке пациентов после инфаркта миокарда или эпизода нестабильной стенокардии увеличение концентрации СРБ ассоциировалось с ухудшением прогноза больных на госпитальном и амбулаторном этапах лечения [27, 28, 29]. В процессе изучения 220 больных ОИМ, Anzari T. et al [30] установили, что максимальная концентрация СРБ была выше у лиц с развитием разрывов мио-
карда, недостаточностью левого желудочка (ЛЖ), чем у пациентов без осложнений. Было установлено, что увеличение уровня СРБ более 20 мг% является независимым фактором риска сердечной недостаточности, формировании аневризмы ЛЖ, а также кардиальной смерти в первый год после острого инфаркта миокарда. При этом наиболее благоприятной прогноз был среди пациентов с низким уровнем СРБ в динамике 6 месяцев после острого инфаркта миокарда [31].
У пациентов с нестабильной стенокардией и острым инфарктом миокарда для стратификации риска ранней (до 14 дней) летальности необходимо определять hsСРБ и тропонина Т. Увеличение уровня тропонина Т > 0,1 мг/л, hsСРБ > 1,55 мг/л говорит о высоком риске летального исхода. При значениях тропонина Т < 0,1 мг/л и 1^СРБ < 1,55 мг/л указывают на минимальный риск [32].
Uehara К. еГ а1 [33] полагают, что высокие концентрации hsСРБ у пациентов с острым инфарктом миокарда являются предиктором развития постинфарктного ремоделирования ЛЖ. При изучении 207 пациентов [34] с сахарным диабетом было установлено увеличение частоты развития острого инфаркта миокарда, летальных исходов в послеоперационном периоде после транслюминальной ангиопластики среди больных с высоким уровнем СРБ.
У кардиохирургических больных повышенный уровень hsСРБ связан с риском ранних отсроченных осложнений после операции аортокоронарного шунтирования. При ангиопластике со стентирова-нием коронарных артерий у больных ИБС высокий уровень hsСРБ связан с более высоким риском последующего рестеноза. О связи значений hsСРБ с риском осложнений после инвазивного лечения ИБС свидетельствует, что только у 12% пациентов с рестенозом коронарных артерий, развившимся после ангиопластики со стентированием, hsСРБ был < 5 мг/л в сочетании с нормальным уровнем церулоплазмина >2 г/л. У всех больных с hsСРБ > 9 мг/л в сочетании со сниженным уровнем церуло-плазмина <0,2 г/л, развился рестеноз коронарных артерий. Рядом авторов [33, 34] было предложено проводить оценку уровня СРБ среди пациентов, которые перенесли стентирование коронарных артерий для оценки риска рестеноза внутри стента. Высокий уровень СРБ в плазме крови ассоциировался с большей частотой рестенозов и повторных эпизодов ишемии миокарда после процедур стен-тирования и шунтирования коронарных артерий.
Известно, что повышение уровня СРБ увеличивает риск развития клинически значимого атеросклероза коронарных артерий сердечного трансплантата. При уровне СРБ более 7,2 мг/дл отмечается прогрессирование ИБС в трансплантате в 2 раза и более, чем у пациентов с низкой концентрацией данного протеина. При этом, чаще наблюдали эпизоды ишемии миокарда и посттрансплантационную кардиомиопатию среди больных с высоким уровнем СРБ [34].
Методы коррекции.
Как известно, коррекция факторов риска является залогом успешного лечения пациентов ССЗ.
Нормализация массы тела при ожирении может влиять на уровни СРБ. Так, соблюдение низкокалорийной диеты женщинами с избыточной массой тела, но без симптомов ИБС в течение 12 недель приводило к снижению средних концентраций СРБ на 26%. При этом наблюдали корреляцию между процентом этого снижения и степенью потери веса [35]. Подобная зависимость может быть объяснена секрецией адипоцитами ИЛ-6 — стимулятора синтеза СРБ [36].
Авторами Smith J., Dykes R., Douglas J. [37] было выяснено, что регулярные динамические физические нагрузки оказывают положительное влияние на уровни СРБ. Так, у лиц с риском развития инфаркта миокарда 1,7 и выше регулярные индивидуальные физические нагрузки (в среднем 2,5 ч в неделю) в течение 6 месяцев приводили к снижению уровня СРБ на 35 %.
При лечении ожирения отказ от курения, умеренное потребление алкоголя и регулярные занятия физическими упражнениями приводят к снижению концентрации hsСРБ и соответственно к снижению коронарного риска. Прием аспирина для профилактики сосудистых осложнений эффективен только у лиц с исходно повышенным базовым уровнем hsСРБ [13, 14].
Влияет ли медикаментозная терапия на значения СРБ у пациентов ИБС? Ряд авторов [38] связывают повышенное содержание СРБ у больных нестабильной стенокардией с вероятностью отсутствия эффекта консервативной терапии.
В рандомизированном исследовании назначение аспирина в дозе 300 мг/сут приводило к значительному снижению концентраций СРБ, ИЛ-6. Cha J. et al сообщают о снижении частоты возникновения смерти и ИМ через 30 суток наблюдения у больных с высоким уровнем СРБ, подвергшихся ангиопластике при назначении им клопидогреля до операции. В группе пациентов с низкими концентрациями СРБ терапия клопидогрелем не влияла на частоту клинических исходов [39].
Отмечено, что назначение и-АПФ (квинаприла) снижает концентрацию СРБ у пациентов с острым инфарктом миокарда более эффективно, чем эна-лаприл. Авторы [40, 41] объясняют этот эффект более высоким уровнем проникновения квинапри-ла в ткани.
Anzai T. et al изучали влияние b-блокаторов на уровень СРБ у больных острым инфарктом миокарда с патологическим зубцом Q. Раннее назначение b-адреноблокаторов приводило к снижению пиковых концентраций СРБ, сокращало время от появления СРБ в сыворотке крови до достижения его пиковых значений, а также снижало частоту разрыва миокарда и уровень внутригоспитальной смертности по сравнению с группой пациентов не получавших b-адреноблокаторы [42].
По данным рандомизированного плаце-бо-контролируемого исследования MUNA (Methylprednisolone in UNstable Angina) отмечается снижение уровня СРБ под влиянием кортикосте-роидов (в течение 48 ч курса метилпреднизолона) у больных ОКС с высокой концентрацией СРБ. В исследовании MUNA были получены результаты в
пользу роли воспаления в патогенезе обострений ИБС и прогностической значимости СРБ. В данном исследовании оценивалась возможность и целесообразность использования кортикостероидов при лечении пациентов ОКС. Был проведен анализ конечных точек: выявление немой ишемии миокарда при холтер-ЭКГ, рецидив стенокардии на стационарном этапе лечения, повторная госпитализация по поводу нестабильной стенокардией, острого инфаркта миокарда, необходимость в экстренной реваскуляризации в динамике одного месяца. При этом в исследуемой группе было выявлено уменьшение уровня СРБ в крови на 2,6 мг/л, а в группе плацебо данный показатель был выше на 1,6 мг/ дл. К сожалению, частота конечных точек среди пациентов, которые получали метилпреднизолон была выше на 10% (р=0,12). В обеих группах не отличалось количество реваскуляризаций. Среди лиц в группе плацебо реже были повторные сердечно-сосудистые осложнения (33% против 43% в основной группе, р=0,09) [43]. Были сделаны выводы: несмотря на прогностическую значимость СРБ и роль воспаления в патогенезе обострений ИБС использования кортикостероидов при ОКС не предоставляется возможным.
Роль статинов в коррекции СРБ. Сатины способны уменьшать уровень некоторых провоспали-тельных цитокинов ((ФНО-a), (ИЛ)-6, ИЛ-1, протромбина, фибриногена). Клинически здоровым лицам предрасположенным к ИБС, однако имеющих нормальные показатели липидного спектра крови при выявлении высоких концентраций СРБ рекомендуют принимать статины [44, 45].
Лечебное действие статинов отмечается вследствие снижения накопления макрофагов и подавления матриксных металлопротеиназ, что приводит к стабилизации атеросклеротических бляшек. Известно, что статины уменьшают склонность коронарных артерий к спастическим реакциям, положительно влияют на эндотелиальную функцию [46], снижают реакции воспаления, в том числе за счет уменьшения концентрации СРБ. Статины опосредовано отражают свое влияние на образование тромбов, агрегацию тромбоцитов и эритроцитов, вязкость крови, экспрессию тканевого активатора плазминогена и уровень фибриногена [47, 48].
Концентрация СРБ является маркером прогноза развития острого инфаркта миокарда по системе TIMI [49]. В ряде исследований PROVE-IT TIMI 22, VASCULAR BASIS [57] при приеме аторва-статина 80 мг в сутки было установлено снижение уровня сердечно-сосудистых катастроф в течение четырех недель на фоне снижения значение СРБ. Анализ подгрупп пациентов с наиболее высокими на момент рандомизации уровнями СРБ показал, что у этих больных преимущества от назначения статинов наблюдаются уже в первые 7 дней после назначения [50].
Уровень СРБ снижался пропорционально снижению уровня холестерина при приеме статинов, в то время как при назначении фибратов подобной зависимости неотмечалось. Таким образом, высокие дозы статинов позволяют достичь более быстрой и стойкой нормализации липидограммы и
уровня СРБ, а следовательно и более эффективно предупреждают дальнейшее развитие атеросклероза. Исходя из этого, у больных с дислипидемией и повышенным уровнем СРБ необходимо назначение более агрессивной липидоснижающей терапии [51].
В плацебо-контролируемом исследовании PRINCE (Pravastatin Influence C-reactive protein Evaluation) изучалось влияния статинов на уровень СРБ. В данном исследовании принимали участие 2884 пациентов с повышенным уровнем СРБ. Был проведен анализ в двух группах: оценивали целесообразность назначения правастатина с целью первичной профилактики ИБС и изучали эффективность препарата по результатам повторных сердечно-сосудистых осложнений у больных ИБС. В исследования PRINCE (2001) была доказана эффективность статинов в уменьшение уровня маркера воспаления СРБ и снижение концентрации ХС ЛПНП крови в динамике 12 недель лечения. Была выявлена связь между степенью снижения концентрации СРБ и снижением уровня ХС ЛПНП: наибольшее снижение СРБ было выявлено при максимальном уменьшении концентрации атерогенных фракций липопротеидов [52].
Таким образом, увеличение концентрации hsСРБ является следствием воспалительного звена патогенеза ишемической болезни сердца, формирования нестабильной атеросклеротической бляшки. При остром инфаркте миокарда hsСРБ необходимо рассматривают, как предиктор постинфарктных осложнений. Показатель hsСРБ является более специфичным, прост в применении на госпитальном и амбулаторном этапах ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. На фоне базисной медикаментозной терапии (аспирином, ингибиторами ангиотензинпревраща-ющего фермента, статинами), коррекции факторов риска отмечается снижение уровня hsСРБ и положительно влияет на прогноз пациентов ИБС. Возможно, использовать значения hsСРБ с целью оценки прогноза рестенозов и повторных эпизодов ишемии миокарда у больных после кардио-хирургических вмешательств. В настоящее время в арсенале кардиолога hsСРБ является независимым фактором прогноза пациентов ишемической болезни сердца, в том числе после кардиохирур-гических операций.
ЛИТЕРАТУРА
1. www.gks.ru Федеральная служба государственной статистики. Дата обращения 17.01.2013г.
2. WHO/Europe. EuropeanMortalityDatabase.MDB, August 2008.
3. Kuller L.H., Tracy R.P., Shaten J., et al // Am J Epidemiol. - 1996. -N 144. - P 537-47.
4. Biasucci L.M., Liuzzo G., Angiolillo D.S. et al Inflammation and acute coronary syndromes // Herz. - 2000. - Mar. - 25(2). -P. 108-12.
5. Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina // Circulation. - 1997. - Sep, 16. 96(6). - P.2099-101.
6. Liuzzo G., Biasucci L. The prognostic value of C-reactive protein and serum amyloid a protein in severe unstable angina // N. Engl. J. Med. -1994. Aug. 18, 331(7). - P. 417-24.
7. Ridker P.M., Buring J.E. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthe women // Am. Heart Association Inc. - 1998. - P. 731733.
8. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease // Circulation. -1998. -V. 97.- P. 425428.
9. Ridker P.M., Glynn R.J., Hennekens C.H. C-reactive protein adds to the predictive value of total and HDL cholesterol in determining risk of first myocardial infarction // Circulation. -1998. - V. 97. - P. 2007-2011.
10. De Beer F.C., Hind C.R.K., Fox K.M. et al Measurement of serum C-reactive protein concentration in myocardial ischemia and infarction // Br. Heart J. - 1982.- V. 47. -P.239-243.
11. Potempa L.A., Zeller J.M., Fiedel B.A. et al Stimulation of human neutrophils, monocytes, and platelets by modified C-reactive protein (CRP) expressing a neoantigenic specificity // Inflammation. - 1988. - V.12. - P391-405.
12. Khreiss T., Jozsef L., Potempa L., Filep J. Conformational Rearrangement in C-Reactive Protein Is Required for Proinflammatory Actions on Human Endothelial Cells. // Circulation. - 2004. - N 109. - P.2016-2022.
13. Долгов В.В., Щетинович К.А., Лукичева Т.И. и соавт. Методические аспекты определения индивидуальных белков.
Учебно-методическое пособие. - Москва. -Лабсистемс. -2010. - С.150.
14. Долгов В.В., Шевченко О.П. Лабораторная диагностика нарушений обмена белков. Учебное пособие. - Москва. -РМАПО. - КЛД. -2002. - С. 67.
15. Koenig W. C-reactive protein // Ital Heart J - 2001.- N 2. -P. 157-63.
16. Danesh J., Whincup P., WalkerM. et al Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta analysis // BMJ. - 2000. - V.321. - P.199-204.
17. Mendall M.A., Strachman D.P., Butland B.K. et al. C-reactive protein: relation to total mortality, cardiovascular mortality and cardio vascular risk factors in man // Eur Heart J. - 2000. - V.21. -P.1584-1590.
18. Strandberg T.E., Tilvis R.S. C-reactive protein. Cardiovascular risk factors, and mortality in the prospective study in the elderly // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 2000. - V.20. - P. 1057-1060.
19. Cushman M, Legaull C, Barreit-Conor E et al. Effect of post-menopausal hormones on inflammation-sensitivity proteins: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Unterventions (PEPI) study // Circulation. - 1999. - V.100.- P. 717-22.
20. Rosano G., Gebara О., Fini M. et al The increased plasma levels of C-reactive protein following oral hormone replacement therapy are not related to an increased inflammatory response // J Am Coll Cardiol. - 2001. - V. 37. - P. 256.
21. Ridker P., Cushman M. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. - 1997. - V. 336. - P. 973-979.
22. Koenig W, Sund M, Frohlich M et al C-reactive protein // Circulation. - 1999. - V 99. - P. 237-42.
23. Messerli A., Seshadri N., Gregory L. et al. Relation of albumin/ creatinin ratio to C-reactive protein and to the metabolic syndrome // Am J Cardiol. - 2003. - V.92 (5). - P. 610-12.
24. Sinisalo J., Paronen J., Matilla K. Relation of inflammation to vascular function in patients with coronary heart disease // Atherosclerosis. - 2000. - V. 149 (2). - P. 403-11.
25. Clapp B., Hirschfield G., Storry C. et al Inflammation and endothelial function: direct vascular effects of human C-reactive protein on nitric oxide bioavailailability // Circulation. - 2005. -V 111 (12). - P. 1530-6.
26. Vallance P., Collier J., Bhagat K. Infection, inflammation, and infarction: does acute endothelial dysfunction provide a link? // Lancet. - 1997. - V. 349 (9062). - P. 1391-2.
27. Liuzzo G., Biasucci L.M., Gallimore J.R. et al. The prognostic value of C-reactive protein and serum amiloid A protein in severe unstable angina // N EngI J Med. - l994. - P.331-417.
28. Ridker P.M., Buring J.E. Prospective study of C-reactive protein and the risk of future cardiovascular events among apparently healthe women // Am. Heart Association Inc. - 1998. - P. 731733.
29. Ridker P.M., Cushman M. et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men // N. Engl. J. Med. - 1997. - V.336. - P. 973-979.
30. Ridker P.M., Cushman M., Stampfer M.J. et al. Plasma concentration of C-reactive protein and risk of developing peripheral vascular disease // Circulation. - 1998. - V.97. - P. 425-428.
31. Antman E.M., Fox K.M. Guidelines for the diagnosis and management of unnstable angina and non-Q-wave myocardial infarction: proposed revisions. International Cardiology Forum // Am. Heart J. - 2000. - Mar 139 (3). - P 461-75.
32. Hudson M.P., Christenson R.H., Newby L.K. Cardiac markers: point of care testing // Clin. Chim. Acta. - 1999. - Jun, 30, -V.284(2). - P.223-37.
33. Morrow D.A., Rifai N., Antman E.M. et al. C-reactive protein is a potent predictor of mortality independently and in combination with troponin T in acute coronary syndromes // JACC. - 1998. -V.31. - P. 1460-5.
34. Uehara K., Nomura M., Ozaki Y. et al. High-sensitivity C-reactive protein and left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction // Heart Vessels. - 2003. - Vol. 18, V.2. - P. 67-74.
35. Bhatt D., Chew D.P., Robbins M.A. et al. Elevated baseline C RP levels predict death or Ml in diabetic patients undergoing percutaneous coronary intervention // J Am Coll Cardiol. -2001.- V.37. - P66.
36. Hellbronn L.K., Noakes M., Clifton P.M. Energy restriction and weight loss on very-low-fat diets reduce C-reactive protein concentrations in obese, healthy women // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. - 2001. - V. 21. - P. 968-970.
37. Yudkin J.S., Stehouwer C.D., Emeis J.J. et al. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biology. - 1999. - V. 19. - P. 972-978.
38. Smith J.K., Dykes R., Douglas J.E. Long-term exercise and atherogenic activity of blood mononuclear cells in persons at risk of developing ischemic heart disease // JAMA. - 1999. -V. 281 (18). - P. 1722-1727.
39. Verheggen P.W.H.M., de Maat M.P.M., Manger Cats V. et al. Inflammatory status as a main determinant of outcome in patients with unstable angina, independent of cjagulation activation and endothelial cell function // Eur.Heart J. - 1999. -V.20. - P. 567-74.
40. Cha J.K., Jeong M.H., Lee K.M. et al. Changes in platelet P-selectin and in plasma C-reactive protein in acute atherosclerotic ischemic stroke treated with a loading dose of clopidogrel // J. Thromb. Thrombolysis. - 2002. - V.14(2). - P. 145-150.
41. Uehara K., Nomura M., Ozaki Y. et al. High-sensitivity C-reactive protein and left ventricular remodeling in patients with acute myocardial infarction // Heart Vessels. - 2003. - V. 18(2). -P. 67-74.
42. Tsikouris J.P., Suarez J.A., Simoni J.S. et al. Exploring the effects of ACE inhibitor tissue penetration on vascular inflammation following acute myocardial infarction // Coron. Artery Dis. -
2004. - V.15(4). - P. 211-217.
43. Anzai T., Yoshikawa T., Takahashi T. et al. Early use of beta-blockers is associated with attenuation of serum C-reactive protein elevation and favorable short-term prognosis after acute myocardial infarction // Cardiology. - 2003. - V99(1). - P. 4753.
44. Maksimowicz-McKinnon K., Bhatt D.L., Calabrese L.H. Recent advances in vascular inflammation: C-reactive protein and other inflammatory biomarkers // Curr. Opin. Rheumatol. - 2004. -V 16(1). - P. 18-24.
45. Blake G.J., Ridker P.M., Kuntz K.M. Potential cost-effectiveness of C-reactive protein screening followed by targeted statin therapy for the primary prevention of cardiovascular disease among patients without overt hyperlipidemia // Amer. J. Med. -2003. - V. 114(6). - P. 485-494.
46. Dupuis J., Tardif J., Cernacek P. et al Cholesterol reduction rapidly improves endothelial function after acute coronary syndromes. The RECIFE (reduction of cholesterol in ischemia and function of the endothelium) trial // Circulation. - 1999. -V. 99. - P. 3227-33.
47. Lerman L.O., Napoli C., Lerman A. Statin effects beyond lipid lowering-are they clinically relevant? // Eur Heart J. - 2003. -V.24. - P. 225-48.
48. Ridker P., Danielson E., Fonseca F. et al. for the JUPITER Study Group. Rosuvastatin to Prevent Vascular Events in Men and Women with Elevated C-Reactive Protein // N Engl J Med. -2008.- V.359. - P. 2195-207.
49. Foussas S.G., Zairis M.N., Lyras A.G., et al. Early prognostic usefulness of C-reactive protein added to the Thrombolysis In Myocardial Infarction risk score in acute coronary syndromes // Am J Cardiol. - 2005. - V.96. - P.533-7.
50. Stone P.H., Lloyd-Jones D.M., Kinlay S., et al. Effect of intensive lipid lowering, with or without antioxidant vitamins, compared with moderate lipid lowering on myocardial ischemia in patients with stable coronary artery disease: the Vascular Basis for the Treatment of of Myocardial Ischemia Study // Circulation. -
2005. - V.111. - P. 1747-55.
51. Muhlestein J.B., Anderson J.L., Horne B.D., et al. Early effects of statins in patients with coronary artery disease and high C-reactive protein // Am J Cardiol. - 2004. - V.94. - P. 1107-12.
52. Buffon A., Liuzzo G., Biasucci L.M. et al. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early complications and restenosis after coronary angioplasty // J. Amer. Coll. Cardiology. -1999. - V.34.- P. 33-38.
