CC BY
26
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
DOI: 10.26347/1607-2499201903-04015-024
РОЛЬ ВОСПАЛЕНИЯ В РАЗВИТИИ ИЗМЕНЕНИЙ МИОКАРДА И ПРОГРЕССИРОВАНИИ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ У БОЛЬНЫХ ИНФЕКЦИОННЫМ ЭНДОКАРДИТОМ
Цель исследования. Определить ценность показателей воспаления (ИбСРБ, ФНОа), повреждения миокарда (ИбТп1) в диагностике, прогнозе и прогрессировании сердечной недостаточности у больных инфекционным эндокардитом (ИЭ).
Материал и методы. Обследован 121 пациент с инфекционным эндокардитом. Оценены возрастная и социальная структура патологии, клиническая картина, данные лабораторных и инструментальных методов исследования у различных групп больных. Специальная программа включала определение в сыворотке крови концентрации высокочувствительного С-реактивного белка (ИбСРБ), фактора некроза опухоли а (ФНОа) и высокочувствительного тропонина I (ИбТп!).
Результаты. ИЭ характеризуется закономерным изменением маркеров воспаления (ИбСРБ, ФНОа), выраженность и динамика которых определяют активность инфекционно-токсического синдрома, тяжесть течения заболевания и развитие осложнений. При морфологическом исследовании выявлены воспалительные и дистрофические изменения, гибель кардиомиоцитов, кардиофиброз, свидетельствующие о некоронарогенном повреждении миокарда. Установлены координационные связи уровня ИбТп1 с изменениями маркеров воспаления, морфофункциональными показателями миокарда и выраженностью недостаточности кровообращения, что свидетельствует о существенной роли факторов воспаления в повреждении миокарда и прогрессировании сердечной недостаточности при ИЭ. Заключение. Определение СРБ, ФНОа и ИбТп1 у больных ИЭ позволит улучшить диагностику инфекционно-воспалительного процесса, мониторирование течения, повреждения миокарда и эффективность терапии.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, сердечная недостаточность, маркеры воспаления, высокочувствительный тропонин I, морфологические изменения миокарда
Авторы заявляют об отсутствии возможных конфликтов интересов.
Т.А. Федорова1, С.Я. Тазина1, Н.А. Семененко1 А.П. Ройтман2, А.В. Мамонов1, Т.И. Сотникова1, Н.В. Лощиц3, Е.А. Иванова1
1 ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, кафедра терапии ИПО, 119991 Москва,
ул. Трубецкая, 8, стр. 1
2 ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования, Российская Федерация, 25993 Москва, Баррикадная ул., 2/1, стр. 1
3 ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы, Российская Федерация, 125284 Москва, Боткинский 2-й проезд, 5
THE ROLE OF INFLAMMATION IN MYOCARDIAL DAMAGE AND PROGRESSION OF HEART FAILURE IN PATIENTS WITH INFECTIVE ENDOCARDITIS
Objective: To determine the value of inflammatory biomarkers (hsCRP, TNFa), cardiac injury markers (hsTnl) in diagnostics, prognosis and progression of heart failure in patients with IE (infective endocarditis).
Materials and methods. 121 patients with infective endocarditis (IE) were examined. The age and social structure of pathology, clinical aspects, laboratory and instrumental data of research in various groups of patients were evaluated. The special research program determined the serum concentration of highly sensitive C-reactive protein (hsCRP), tumour necrosis factor-a (TNFa) and highly sensitive troponin I (hsTnI).
Results. The development of IE is characterized by a regular change of inflammatory marker (hsCRP, TNFa) levels, which severity and dynamics determine the activity of infectious-toxic syndrome, the severity of the disease and complications. Morphological examination revealed
T.A. Fyodorova1, S.Ya. Tazina1, N.A. Semenenko1, A.P Roitman2, A.V Mamonov1, T.I. Sotnikova1, N.V Loshchits3, E.A. Ivanova1
1 I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Professional Education Institute, Internal Medicine Department, Russian Federation, 119991 Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1
inflammatory and dystrophic changes, cardiomyocytes death, cardiofibrosis indicating the development of non-coronary myocardial damage. Coordination links of hsTnI level with inflammatory marker changes, morpho-functional myocardial parameters and heart failure severity were established. They indicate a significant role of inflammatory factors in development of myocardial damage and progression of heart failure in IE.
Conclusion. The CRP, TNFa and hsTnI estimation in patients with IE may improve infectious-inflammatory process diagnostics, monitoring of disease course and myocardial damage and effectiveness of therapy.
Key words: infective endocarditis, heart failure, inflammatory markers, highly sensitive troponin I, myocardial morphological changes
The authors declare no competing interests.
Federal State Budgetary Educational Institution of Further Professional Education «Russian Medical Academy of Postgraduate Education» of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, Russian Federation, 125993 Moscow, Barrikadnaya Str.
2/1, bldg. 1
3
State Budgetary Healthcare Institution «S.P. Botkin Municipal Clinical Hospital» of the Moscow City Health Department, Russian Federation, 125284 Moscow, 2nd Botkinskiy Proyezd 5
Инфекционный эндокардит (ИЭ) - одна из важнейших проблем медицины, актуальность и социальная значимость которой определяется увеличением заболеваемости, трудностями ранней диагностики, высоким уровнем инвалидизации и смертности. В США заболеваемость составила от 10 000 до 15 000 случаев в год [1]. В России ежегодно регистрируется более 10 000 заболевших [2]. Частота первичного обнаружения ИЭ при патологоанатомическом исследовании или во время оперативного вмешательства - 21-30% [3]. Сохраняется высокая летальность, которая в зависимости от этиологии достигает 20-40% [4].
Одна из причин смерти при ИЭ - прогрессирующая, резистентная к терапии сердечная недостаточность (СН) [5]. Нередко она диагностируется даже при незначительных клапанных дефектах и может быть обусловлена изменениями миокарда на фоне протекающего инфекционно-воспалительного процесса. Однако характер поражения миокарда и возможности его диагностики при ИЭ остаются малоизученными.
Один из ключевых звеньев патогенеза ИЭ -системный воспалительный ответ, который сопровождается синтезом и выделением широкого спектра биологически активных веществ - эндогенных медиаторов острой фазы воспаления.
СРБ является наиболее исследованным маркером активности воспаления, синтезируется в печени под воздействием провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-1 и ФНОа) и относится к белкам острой фазы воспаления [6]. Он иниции-
рует фагоцитоз, активирует комплемент, нейтро-филы, моноциты и макрофаги; модулирует эффекты некоторых цитокинов (ИЛ-8, ИЛ-2), ограничивает развитие иммунного ответа в кровотоке, предотвращая возникновение потенциальной аутоиммунной реакции [7].
Доказано, что даже небольшое повышение значения СРБ может отражать субклинический процесс воспаления в сосудистой стенке [8]. Многократное увеличение уровня маркера наиболее вероятно связано с наличием острого или подос-трого инфекционного воспаления [9].
Фактор некроза опухоли а (ФНОа) - это плейотропный провоспалительный цитокин, выполняющий регуляторные и эффекторные функции в иммунном ответе и воспалении, играет значительную роль в координации воспалительного ответа и цитокинового каскада [10]. Повышение уровня ФНОа в сыворотке крови наблюдается при острых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях и многих других патологических процессах. ФНОа относится к цито-кинам «первой волны», наряду с ИЛ-1 и ИЛ-6 он усиливает фагоцитоз, пролиферацию Т- и В-клеток, цитотоксических лимфоцитов, стимулирует мононуклеарные фагоциты и другие типы клеток к продукции интерлейкинов, хемоаттрак-тантов, адгезивных молекул (1САМ-1, VСАМ-1 и др.), острофазовых белков, активирует фибро-бласты, синтез коллагена и коагуляцию [11]. ФНОа активно участвует в процессе быстрого увеличения размеров клетки и инициации апоптоза [12].
Чрезмерная продукция ФНОа оказывает мощный цитотоксический эффект, является непосредственной причиной септического шока. Генерализация повреждающих эффектов обусловлена широкой распространенностью рецепторов к маркеру, в том числе и в миокарде [13].
СН - одна из важных проявлений ИЭ. Ее симптомы выявляются уже в дебюте заболевания (7,5%), а через месяц - практически у всех обследованных. Недостаточность кровообращения становится ведущей причиной летального исхода при ИЭ и составляет 46,6% у больных с СН III-IV ФК [14].
Вопрос о механизмах развития СН при ИЭ по-прежнему остается дискутабельным. Считают, что основной причиной застойной недостаточности кровообращения при ИЭ является быстрое формирование порока сердца [15].
Значимость миокардиальных повреждений в генезе недостаточности кровообращения обсуждалась еще в 50 гг. прошлого века. H.L. Correl и соавт. считали, что поражение сердечной мышцы играет большую роль в возникновении застойной СН у больных с активным ИЭ [16]. В противоположность им E.L. Perry и соавт. полагали, что декомпенсация сердечной деятельности редко обусловлена поражением миокарда и, прежде всего, является следствием клапанной дисфункции [17].
Продолжение дискуссии во многом обусловлено сохраняющимися трудностями диагностики миокардиальных изменений: клинические проявления дисфункции миокарда сходны с клинической симптоматикой ИЭ, а известные лабора-торно-инструментальные критерии диагностики малоспецифичны.
В последнее десятилетие изучение уровня сердечного тропонина в динамике рассматривается как «золотой» стандарт диагностики острого инфаркта миокарда [18]. Появилась плавная шкала повышенных концентраций маркера, отражающая и субклинические изменения миокарда, связанные с его структурными (неишемичес-кими) повреждениями. Оказалось, что существует большое количество патологий, не связанных с ишемией миокарда, но ассоциированных с повышенными значениями высокочувствительного тропонина (hsTnI).
Установлено повышение уровня hsTnI у 31-80% больных с синдромом системного вос-
палительного ответа, сепсисом и септическим шоком [19]. Считается, что это обусловлено активным метаболизмом кардиомиоцитов, требующим усиления коронарного кровотока. Сопутствующие сепсису анемия, тахикардия и расстройства микроциркуляции способствуют развитию несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой [20].
Цель исследования: определить ценность показателей воспаления ^СРБ, ФНОа), повреждения миокарда (hsTnI) в диагностике, прогнозе и прогрессировании сердечной недостаточности у больных ИЭ.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Обследован 121 больной ИЭ, находившийся на лечении в ГКБ им. С.П. Боткина в период с 2008 по 2016 г. 61,2% - мужчины и 38,8% - женщины. Возраст колебался от 16 до 87 лет, 28,9% составили пожилые пациенты, из них 4,1% - старше 80 лет.
Клинический диагноз ИЭ основывался на модифицированных критериях DUKE. Из исследования были исключены больные с острой коронарной патологией.
Оценивали возрастную и социальную структуру патологии, особенности клинической картины, данные лабораторных и инструментальных методов исследования, исходы заболевания.
Специальная программа включала определение концентрации высокочувствительного С-реактивно-го белка (ЪбСРБ) в сыворотке крови методом иммуно-турбидиметрии; фактора некроза опухоли а (ФНОа) методом иммуноферментного анализа с использованием тест-системы альфа-ФНО-ИФА-Бест; высокочувствительного тропонина I (hsTnI) методом хеми-люминесцентного анализа на микрочастицах (CMIA). Определение показателей осуществляли в динамике: при поступлении, через 3 недели и 6 мес.
Всем больным выполняли трансторакальную эхо-кардиографию (Эхо-КГ) с допплеровским исследованием на ультразвуковом приборе Technos mpx (ESAOTE, Италия), при наличии показаний использовался чреспищеводный доступ. В динамике оценивались размеры камер сердца, фракция выброса левого желудочка, толщина межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, степень клапанной регургитации, легочной гипертензии, размер и локализация вегетаций, наличие внутрисер-дечных осложнений.
Материалом для морфологического исследования (световая и электронная микроскопии) были биопта-ты миокарда ушка правого предсердия, полученные
в начале оперативного вмешательства. При патолого-анатомическом исследовании изучали также миокард желудочков. Гистологические препараты миокарда окрашивали гематоксилином и эозином.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета статистических программ IBM SPSS Statistics 23.0.
Тип распределения количественных признаков определяли визуально (при построении гистограммы) и/или с применением критерия Колмогорова-Смирнова. При нормальном распределении количественных признаков определяли средние арифметические значения (М ± m). При непараметрическом -вместо величины концентрации признака использовали логарифм этой концентрации, распределение которого было ближе к нормальному. Проведен корреляционный анализ данных с определением коэффициента корреляции (r). В качестве критического уровня статистической значимости различий был принят уровень при р < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Идентификация первичного очага инфекции осложнялась поздним поступлением пациентов в стационар и была установлена в 64,5% случаев. Наиболее частыми источниками бактериемии были внутривенное введение наркотических препаратов (24,8%) и медицинские манипуляции (19,1%). С равной частотой (7,4%) причиной инфицирования клапанного аппарата определялись очаги хронической инфекции и одонтогенные вмешательства.
У 57 больных (47,1%) диагностирован первичный (ПИЭ), у 64 (52,9%) - вторичный ИЭ (ВИЭ).
Фоном для развития ВИЭ у большинства больных было атеросклеротическое поражение клапанов (17,4%). Доля ревматических пороков сердца составила 8,3%, миксоматозной дегенерации створок - 6,6%, протезированных клапанов сердца - 5,8%.
Бактериологическое исследование крови проводилось у 91,9% больных, в 94,3% случаев - на фоне антибактериальной терапии. Среди возбудителей ИЭ преобладал Staphylococcus aureus (22,3%), приобрели значение энтерококки (9,9%), полимикробные высоковирулентные ассоциации (5%), встречающиеся преимущественно у социально неадаптированных пациентов. Стрептококковая флора выявлялась лишь в 1,7% случаев.
По данным Эхо-КГ исследования, преобладало поражение митрального (33,1%) или трикус-пидального (23,1%) клапанов. Доля аортальных пороков сердца составила 21,5%. У 26 пациентов (21,5%) в инфекционный процесс были вовлечены 2 клапана.
В 75,2% случаев наблюдались нарушения ритма сердца. Преобладали сложные нарушения ритма и проводимости (38,2%), реже встречалась пароксизмальная (12,4%) или постоянная форма фибрилляции предсердий (10,4%), у 19,0% пациентов выявлена суправентрикулярная экстрасис-толия высоких градаций.
Практически у всех больных наблюдали симптомы недостаточности кровообращения (98,3%). Чаще отмечалась СН II (37,2%) или III (44,6%) ФК. У пациентов с ВИЭ СН протекала тяжелей.
Выбор антибактериальных препаратов в стационаре основывался на рекомендациях Европейского общества кардиологов по профилактике, диагностике и лечению ИЭ (новая версия 2015). Всем больным назначали комбинированную антибактериальную терапию. 77% получали полусинтетические или защищенные пеницил-лины в комбинации с гентамицином и/или фтор-хинолонами. Терапия включала цефалоспорины III-V поколений (48%), ванкомицин (35%), ри-фампицин (24,8%) или карбопенемы (16,5%). Данные препараты также использовали в сочетании с аминогликозидами и/или фторхинолонами. У 18 пациентов (14,9%) был получен положительный эффект при использовании даптомици-на. При лечении ИЭ, вызванного грибами, назначался флуконазол. Лечение недостаточности кровообращения проводилось по общепринятым стандартам.
Уровень ФНОа при поступлении был повышен у 100% (ДИ: 92,0-99,9%) больных ИЭ и составил, в среднем, 24,99 ± 0,77 пг/мл (норма -0-6 пг/мл).
При ПИЭ концентрация цитокина возрастала до 26,23 ± 1,20 пг/мл (рис. 1). Уровень ФНОа коррелировал с активностью токсико-инфекци-онных проявлений: лихорадкой, лейкоцитозом, повышением РОЭ (r = 0,490-0,529) (р < 0,05). Наиболее высокое содержание ФНОа регистрировалось при ИЭ, вызванном Staphylococcus spp., низкое - при Enterococcus spp. При наличии им-мунокомплексных и тромбоэмболических осложнений концентрация маркера достоверно превы-
%
Рис. 1. Динамика уровня (в процентном отношении к нормальным показателям) факторов воспаления и hsTnl при ПИЭ (1 - при поступлении, 2 - через 3 недели терапии, 3 - через 6 мес).
шала показатели при неосложненном течении (27,10 ± 1,16 пг/мл, 26,66 ± 0,97 пг/мл, 23,3 ± ±1,14 пг/мл соответственно р < 0,05). У наиболее тяжелых больных, нуждающихся в лечении в реанимационном отделении, погибших в первые недели госпитализации, концентрация ФНОа в 5 раз превышала нормальные значения и составила 29,67 ± 4,33 пг/мл.
При ВИЭ уровень ФНОа при поступлении также был повышен у всех обследованных (100% ДИ: 92,0-99,9%), однако возрастал в меньшей степени, чем в при ПИЭ, и составил в среднем 23,7 ± 0,96 пг/мл (рис. 2). Максимальные показатели наблюдались при ИЭ, вызванном Staphylococcus spp., наиболее низкие - Corinebacter. У больных с иммунокомплексными и тромбоэмболи-ческими осложнениями концентрация цитокина также превышала показатели при неосложнен-ном течении (26,56 ± 4,4 пг/мл, 24,49 ± 3,09 пг/мл и 22,43 ± 1,61 пг/мл соответственно), но различия оказались статистически недостоверными. У большинства пациентов с нарушениями ритма (74,1% ДИ: 57,7-86,2%) концентрация маркера превышала 21,0 пг/мл. Наиболее высокое содержание ФНОа регистрировалось при пароксиз-мальной (26,73 ± 7,43 пг/мл) и постоянной (25,21 ± 9,54 пг/мл) формах фибрилляции предсердий, а также сочетании нескольких видов аритмий (27,42 ± 8,25 пг/мл). У пациентов, умерших в позднем госпитальном периоде, средняя концентрация маркера составила 25,18 ± 2,18 пг/мл, у погибших в течение полугода после выписки -27,29 ± 2,18 пг/мл, что в 4 раза превышало нормальные показатели.
Следует отметить, что прогностически неблагоприятной в обеих группах была исходно низкая, менее 19 пг/мл, концентрация ФНОа. У этих пациентов болезнь протекала крайне тяжело с летальным исходом в госпитальном или постгоспитальных периодах.
Через 3 недели антибактериальной (АБ) терапии ФНОа снизился почти у половины выживших (48,1% ДИ: 31,9-64,7%), однако у всех пациентов (100% ДИ: 87,2-99,9%) наблюдались повышенные концентрации маркера, в среднем 24,86 ± 1,42 пг/мл при ПИЭ и 24,44 ± 1,10 пг/мл при ВИЭ (см. рис. 1, 2).
Отсутствие положительной динамики или дальнейшее повышение ФНОа на фоне терапии регистрировалось в обеих группах при длительном (более 2 недель) течении лихорадки, нарастании лейкоцитоза, лимфопении, повторном высевании стафилококка, развитии абсцессов, неблагоприятном исходе заболевания.
Величина И8СРБ при поступлении была повышена у 100% (ДИ: 97,0-100,0%) больных ИЭ и составила в среднем 72,93 ± 6,05 мг/л (норма 0-5 мг/л).
Исследование концентрации маркера при ПИЭ показало ее нарастание до 88,16 ± 9,50 мг/л (см. рис. 1). Более высокие значения белка, в 15-20 раз превышающие норму, регистрировались у больных моложе 40 лет с фебрильной лихорадкой (114,3 ± 22,4 мг/л), лейкоцитозом (100,1 ± 15,8 мг/л), тромбоцитопенией (87,5 ± ± 17,6 мг/л), спленомегалией (96,3 ± 16 мг/л). Максимальные значения И8СРБ наблюдались при ПИЭ, вызванном S. aureus и Str. bovis
%
▲ -t~ СРБВИЭ ФНО-а ВИЭ hsTnl ВИЭ
А— —A—
..___\
1 2 3
Рис. 2. Динамика уровней (в процентном отношении к нормальным показателям) факторов воспаления и ьбтп1 при ВИЭ (1 - при поступлении, 2 - через 3 недели терапии, 3 - через 6 мес).
(107,4 ± 22,3 мг/л и 128,7 ± 20,2 мг/л соответственно).
При развитии тромбоэмболических и иммуно-комплексных осложнений, внутрисердечных абсцессов, фистул, септического шока концентрация маркера достоверно превышала показатели при неосложненном течении заболевания (р < 0,05).
Наиболее высокое содержание протеина отмечалось у 6 пациентов (27,3% ДИ: 13,9-45,4%), погибших в позднем госпитальном периоде -120,73 ± 29,38 мг/л.
При ВИЭ также нарастала величина hsСРБ у всех обследованных, однако средние значения маркера были достоверно ниже 54,17 ± 6,19 мг/л (p = 0,005) (см. рис. 2).
Максимальные показатели наблюдались при гектической лихорадке (45,4 ± 6,5 мг/л), лейкоцитозе более 15 s 109/л (49,9 ± 13,7 мг/л), повышении РОЭ (40,8 ± 7,2 мг/л). Достоверно более высокие концентрации пептида регистрировались при эн-терококковой этиологии ИЭ (75,4 ± 3,2 мг/л), развитии тромбоэмболических и внутрисердечных осложнений (45,8 ± 7,5 мг/л и 55,6 ± 12,5 мг/л соответственно).
Через 3 недели АБ терапии снижение концентрации hsСРБ имело место у 76,2% больных ПИЭ и 61,4% пациентов ВИЭ. ПИЭ характеризовался более выраженной положительной динамикой маркера (р = 0,004) (см. рис. 1, 2).
Сохранение высоких или возрастание показателей протеина на фоне проводимого лечения соответствовало рецидивирующей лихорадке (р = 0,016), лейкоцитозу (р < 0,001), повышению РОЭ (р < 0,001), повторной бактериемии S. aureus или Enterococcus spp.
При ПИЭ наблюдалась корреляционная связь концентрации hsСРБ с нарушениями ритма (r = 0,203) (р = 0,046), ТЭ осложнениями (r = 0,223) (р = 0,042). При ВИЭ выявлялась такая же тенденция, однако связь оказалась не достоверной.
Через 6 мес у половины выживших (57,1% ДИ: 29,0-81,6%) отмечено снижение ФНОа, более выраженное при ПИЭ (на 4,81 ± 2,88 пг/мл), чем при ВИЭ (на 1,48 ± 1,01 пг/мл), однако нормализации маркера не отмечалось ни у одного пациента (см. рис. 1, 2). У большинства больных, половина из которых была прооперирована, высокие показатели цитокина сохранялись при ла-
бораторной ремиссии заболевания и удовлетворительном их состоянии.
Уровень И8СРБ в этот период снижался в среднем на 65,53 ± 12,03 мг/л у 94,1% больных с ПИЭ (р < 0,001) и на 42,94 ± 9,38 мг/л у 95% с ВИЭ (р < 0,001). Средние значения маркера в группах существенно не отличались и составляли 11,66 ± 3,47 мг/л и 11,62 ± 4,54 мг/л соответственно
Уровень И8Тп1 при поступлении был повышен более чем у половины (58,2% ДИ: 45,9-69,7%) больных ИЭ и колебался от 3,6 до 219,60 пг/мл (норма - 12 пг/мл). Ввиду значительной положительной асимметрии распределения маркера мы также анализировали логарифм его концентрации. Натуральный логарифм (1п) от концентрации И8Тп1 составил 3,14 ± 0,21 (23,10 пг/мл).
ПИЭ характеризовался нарастанием величины протеина до 2,49 ± 0,25 (12,06 пг/мл) у 38,5% (ДИ: 23,4-55,7%) больных (см. рис. 1).
Максимальные значения И8Тп1 зарегистрированы у пациентов с нарушениями ритма и проводимости (21,33 пг/мл; 1п = 3,06 ± 0,48) (р = 0,047), с депрессией БТ и инверсией зубца Т на ЭКГ (пациенты с инфарктом миокарда в исследование не включались) (30,57 пг/мл; 1п = 3,42 ± 0,48) (р = 0,002), СН IV ФК (31,19 пг/мл; 1п = 3,44 ± ± 0,97).
Статистически значимой связи уровня И8Тп1 и значений лейкоцитов, лимфоцитов, РОЭ отмечено не было.
Наиболее высокие показатели маркера зарегистрированы у пациентов, умерших в первые 2 недели госпитализации (44,70 пг/мл; 1п = 3,81 ± 0,37).
Уровень И8Тп1 при ВИЭ при поступлении был увеличен у 75,9% (ДИ: 60,3-87,3%) больных, в 2 раза чаще, чем при ПИЭ. Концентрация маркера превышала показатели в первой группе и составила 41,68 пг/мл (1п = 3,72 ± 0,30) (р = 0,030) (рис. 2). Нейтрофилез (г = 0,414) (р = 0,026), лим-фопения (г = -0,380) (р = 0,042) соответствовали более высоким показателям протеина. У 94% (ДИ: 89,5-97,1%) пациентов с повышенным уровнем маркера наблюдалась дилатация левых камер сердца, в 3 раза чаще регистрировалось снижение фракции выброса (ФВ), в 5 раз чаще - различные нарушения ритма и проводимости. Как и при ПИЭ, более высокие значения И8Тп! определялись
у больных с депрессией сегмента БТ и инверсией зубца Т на ЭКГ (47,46 пг/мл; 1п = 3,86 ± 0,33), СН IV ФК (79,04 пг/мл; 1п = 4,37 ± 0,79), умерших в госпитальном и постгоспитальном периодах (105,64 пг/мл; 1п = 4,66± 1,25).
Через 3 недели терапии концентрация И8Тп1 сохранялась повышенной у 67,9% больных ВИЭ, в 2 раза чаще, чем при ПИЭ (36,0%) и была достоверно выше, чем в группе сравнения (35,52 пг/мл и 8,85 пг/мл соответственно) (р = 0,001). Отсутствие положительной динамики или повышение уровня протеина коррелировало с рецидивами лихорадки, повышением уровня нейтрофилов, РОЭ. При наличии нарушений ритма и проводимости показатели маркера были в 2,7 раза выше при ВИЭ (39,65 пг/мл), чем при ПИЭ (14,58 пг/мл). В 1,3 раза чаще (88,2% больных) определялись рецидивирующая депрессия ST и инверсия зубца Т на ЭКГ (35,52 пг/мл), что сопровождалось значительным повышением показателей И8Тп1, в 2 раза превышаюшим их в группе сравнения (66,7%, 17,99 пг/мл). Нарастание недостаточности кровообращения на I ФК соответствовало достоверному увеличению концентрации маркера на 1,99 пг/мл (р = 0,005). Максимальные показатели И8Тп1 (239,85 пг/мл) наблюдались у больных ВИЭ, умерших на фоне активного инфекционного процесса и прогрессирующей СН.
Через 6 мес в обеих группах отмечалось достоверное снижение уровня маркера (р = 0,046) и (р = 0,003) соответственно. Нормализация концентрации И8Тп1 наблюдалась у всех выживших с ПИЭ и половины больных с ВИЭ.
Мы сопоставили результаты исследования факторов воспаления (ФНОа, И8СРБ), И8Тп1 и морфофункциональных показателей миокарда у больных на разных этапах течения ИЭ. При поступлении установлены достоверные корреляционные связи уровней СРБ и ФНОа (г = 0,265) (р = 0,007); у наиболее тяжелых больных с высокой активностью инфекционного процесса -между И8Тп1 и И8СРБ (г = 0,650) (р < 0,001), И8Тп1 и ФНОа (г = 0,700) (р < 0,001). Установлена корреляционная связь показателей И8Тп1 с клинико-функциональными изменениями миокарда, конечный диастолический объем (КДО) (г = 0,419) (р < 0,001), конечный систолический объем (КСО) (г = 0,173) (р = 0,007), ФВ (г = -0,402) (р = 0,046).
Рис. 3. Миоцитолиз и дистрофические изменения ядер. А - растворение саркоплазмы разной степени выраженности; В - гало, С - пикноз ядер. Окраска гематоксилином и эозином Х400.
Через 3 недели АБ терапии на фоне уменьшения активности инфекционно-токсического синдрома отмечалось снижение уровня И8Тп1 при ПИЭ; при ВИЭ средние показатели маркера возрастали (см. рис. 1, 2).
Через 6 мес наблюдалась однонаправленная тенденция к снижению всех показателей, менее выраженная для ФНОа (см. рис. 1, 2).
При морфологическом исследовании биопта-тов миокарда было видно большое количество поврежденных кардиомиоцитов с контрактурны-ми изменениями, диссоциацией клеток и волнообразной деформацией мышечных волокон на фоне отека стромы. При окраске железным ге-матоксилинов по Рего саркоплазма этих структур прокрашивалась в черный цвет.
Наряду с контрактурными изменениями встречались очаговые повреждения - миоцитолизис в виде участков растворения саркоплазмы. На поперечных и продольных срезах в цитоплазме кардиомиоцитов также были видны дистрофические изменения и пикноз ядер (рис. 3). По мере прогрессирования процесса происходило разрушение ядра - развивалась гидропическая или вакуольная дегенерация. Эти явления носили диффузный характер. На продольном срезе кар-диомиоциты находились в разной степени дегенерации.
Продолжающийся воспалительный процесс способствовал появлению диффузной инфильтрации стромы миокарда преимущественно полиморфно-ядерными лейкоцитами, деструкции кардиомиоцитов и очаговым изменениям некротического характера (рис. 4).
Рис. 4. Диффузная инфильтрация стромы миокарда клетками воспаления (А), деструкция кардиомиоци-тов (В), мелкие очаги некроза (С). Окраска гематоксилином и эозином Х200.
Рис. 5. Диффузный кардиосклероз (А). Окраска гематоксилином и эозином х 100.
На исходе воспалительных и дистрофических процессов происходило формирование очагового или диффузного кардиосклероза. При диффузном кардиосклерозе очаги фиброза превращались в поля из зрелых соединительнотканных элементов, замещающих кардиомио-циты (рис. 5).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Инфекционный эндокардит характеризуется закономерным изменением маркеров воспаления (СРБ, ФНОа), выраженность и динамика которых определяют активность инфекционно-ток-сического синдрома, течение заболевания, повреждение миокарда и прогрессирование СН.
Сохранение и нарастание высоких показателей маркеров воспаления на фоне антибактериальной терапии или исходно низкие уровни ФНОа (менее 19 пг/мл) свидетельствуют о тяжести инфекционного воспаления и соответствуют неблагоприятному прогнозу заболевания.
Динамическое исследование маркеров воспаления может быть использовано для диагностики, мониторирования течения и оценки эффективности антибактериальной терапии у больных ИЭ.
Более чем у (58,2%) больных ИЭ установлено повышение уровня hsTnl в крови, наиболее выраженное при ВИЭ, сохраняющееся в течение полугодового наблюдения и свидетельствующее о прогрессировании повреждения миокарда.
Установлена корреляция показателей воспаления с маркером повреждения миокарда, мор-фофункциональными нарушениями и ФК СН выявляет важную роль факторов воспаления и, прежде всего, цитотоксического эффекта ФНОа в изменениях сердечной мышцы, которые наряду с клапанным повреждением определяют прогрессирование недостаточности кровообращения у больных ИЭ.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Slipczuk L., Codolosa J.N., Davila C.D. Infective endocarditis epidemiology over five decades: a systematic review. PLoS One. 2013; 9; 8(12): e82665.
2. Клинические рекомендации. Инфекционный эндокардит. М.: ФГБУ НЦССХ им. А.Н. Бакулева МЗ; 2016. 50 с. Klinicheskie rekomendacii. Infekcionnyj jendokardit. M.: FGBU NCSSH im. A.N. Bakuleva MZ; 2016. 50 s [Clinical guidelines. Infective endocarditis. M.: A.N. Bakulev National Medical Research Center of Cardiovascular Surgery; 2016. 50 p.] (Russian).
3. Fernández Guerrero M.L., Alvarez B., Manzarbeitia F., Renedo G. Infective endocarditis at autopsy: a review of pathologic manifestations and clinical correlates. Medicine (Baltimore). 2012; 91(3): 152-164.
4. Bustamante J., Arévalo A., Tamayo E. et al. Cytokine profiles linked to fatal outcome in infective prosthetic valve endocarditis. APMIS. 2014; 122(6): 526-529.
5. Федорова Т.А., Тазина С.Я., Семененко Н.А. и др. Актуальные проблемы инфекционного эндокардита. Вестник национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. 2014; 9(1): 125-127. Fedorova T.A., Tazina S.Ja., Semenenko N.A. i dr. Aktual'nye problemy infekcionnogo jendokardita. Vestnik nacional'nogo me-diko-hirurgicheskogo centra im. N.I. Pirogova. 2014; 9(1): 125-127 [Fedorova T.A., Tazina S.Ja., Semenenko N.A. et al. Actual problems of infective endocarditis. Bulletin of Pirogov National Medical and Surgical Center. 2014; 9(1): 125-127] (Russian).
6. Pepys M.B., Hirschfield G.M. C-reactive protein: a critical update. J. Clin. Invest. 2003; 111: 1805-1812.
7. Турчинович Г.Б., Назаров П.Г. С-реактивный белок ин-гибирует сигналинг от рецептора интерлейкина 2. Ци-токины и воспаление. 2002; 2 (1): 16. Turchinovich G.B., Nazarov P.G. S-reaktivnyj belok ingibiruet signaling ot receptora interlejkina 2. Citokiny i vospalenie. 2002; 2 (1): 16 [Turchinovich G.B., Nazarov P.G. C-Reactive protein
inhibits signaling of interleukin-2 receptor. Cytokines and Inflammation. 2002; 2 (1): 16] (Russian).
8. Григорян С.В., Адамян К.Г., Азарапетян Л.Г. Роль маркеров воспаления при фибрилляции предсердий (обзор). Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012; 5 (11): 74-78. Grigorjan S.V., Adamjan K.G., Azara-petjan L.G. Rol' markerov vospalenija pri fibrilljacii pred-serdij (obzor). Kardiovaskuljarnaja terapija i profilaktika. 2012; 5 (11): 74-78 [Grigoryan S.V., Adamyan K.G., Aza-rapetyan L.G. The role of inflammatory markers in atrial fibrillation: a review. Cardiovascular Therapy and Prevention. 2012; 5 (11): 74-78] (Russian).
9. Ebihara Y., Kobayashi K., Ishida A. et al. Diagnostic performance of procalcitonin, presepsin and C-reactive protein in patients with hematological malignancies. J. Clin. Lab. Anal. 2017; 31(6): 78-97.
10. Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я. и др. Оценка цитокинового профиля у больных с тяжелым сепсисом методом проточной флюориметрии (BIO-PLEX-анализа). Цитокины и воспаление. 2013; 1: 20-27. Osta-nin A.A., Leplina O.Ju., Shevela E.Ja. i dr. Ocenka citoki-novogo profilja u bol'nyh s tjazhelym sepsisom metodom protochnoj fljuorimetrii (BIO-PLEX-analiza). Citokiny i vospalenie. 2013; 1: 20-27 [Ostanin A.A., Leplina O.Ju., Shevela E.Ja. et al. Assessment of cytokine profile in patients with severe sepsis by flow fluorometry (BIO-PLEX-analysis). Cytokines and Inflammation. 2013; 1: 20-27] (Russian).
11. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. Цитокины и воспаление. 2013; 3 (2): 20-35. Dem'janov A.V., Kotov A.Ju., Simbircev A.S. Diagnosticheskaja cennost' issledovanija urovnej citokinov v klinicheskoj praktike. Citokiny i vospalenie. 2013; 3 (2): 20-35 [Demyanov A.V., Kotov A.Ju., Simbirtsev A.S. Clinical Value of Assessing Cytokine Levels. Cytokines and Inflammation. 2013;3 (2): 20-35] (Russian).
12. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Роль фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) в развитии обменных нарушении? и атеросклероза и влияние на них ингибиторов ФНО-а у больных ревматическими заболеваниями. Научно-практическая ревматология. 2009; 2: 67-72. Eliseev M.S., Barskova V.G., Nasonov E.L. Rol' faktora nekroza opuholi-а (FNO-а) v razvitii obmennyh narushe-nii? i ateroskleroza i vlijanie na nih ingibitorov FNO-а u bol'nyh revmaticheskimi zabolevanijami. Nauchno-prak-ticheskaja revmatologija. 2009; 2: 67-72 [Eliseev M.S., Barskova V.G., Nasonov E.L. Tumour necrosis factor а (ТОТа) role in the development of metabolic disturbances and atherosclerosis and ТОТа antagonists influence on
them in patients with rheumatic diseases. Rheumatology Science and Practice. 2009; 2: 67-72] (Russian).
13. Федорова Т.А., Тазина С.Я., Ройтман А.П. и др. Диагностика активности воспаления при инфекционном эндокардите. Клиническая медицина. 2010; 6: 20-24. Fe-dorova T.A., Tazina S.Ja., Rojtman A.P. i dr. Diagnostika aktivnosti vospalenija pri infekcionnom jendokardite. Klinicheskaja medicina. 2010; 6: 20-24 [Fedorova T.A., Tazina S.Ja., Roytman A.P. et al. Diagnosis of inflammatory activity in infective endocarditis. Clinical Medicine. 2010; 6: 20-24] (Russian).
14. Шевченко Ю.Л. Руководство по кардиологии. Заболевания сердечно-сосудистой системы (II).M.: Практика; 2014. Т. 4: Инфекционный эндокардит: 453-495. Shev-chenko Ju.L. Rukovodstvo po kardiologii. Zabolevanija serdechno-sosudistoj sistemy (II).M.: Praktika; 2014. T. 4: Infekcionnyj jendokardit: 453-495 [Shevchenko Ju.L. Cardiology guidelines. Diseases of the cardiovascular system (II). Moscow: Praktika; 2014. Vol. 4: Infective Endocarditis: 453-495] (Russian).
15. Идов Э.М., Резник И.И. Клапанный инфекционный эндокардит (эволюция, клиника, лечение). Киев: УГМА; 2009. 305 с. Idov Je. M., Reznik I.I. Klapannyj in-fekcionnyj jendokardit (jevoljucija, klinika, lechenie). Kiev: UGMA; 2009. 305 s [Idov Je. M., Reznik I.I. Valve infective endocarditis (evolution, clinic, treatment). Kiev: USMU; 2009. 305 p.] (Russian).
16. Correl H.L., Lubitz J.M., Lindert M.C. Bacterial endocarditis. Clinico-pathologic studies of untreated and cured patients. Ann. Intern. Med. 1951; 35: 45-58.
17. Perry E.L., Flemming R.G., Edwards J.E. Myocardial lesions in subacute bacterial endocarditis. Апп. Intern. Med. 1952; 36: 126-137.
18. Thygesen K., Alpert J.S., Jaffe A.S. et al. ESC/ACCF/ AHA/WHF Task force for the universal definition of myo-cardial infarction. Third universal definition of myocardial infarction. Eur. Heart J. 2012; 33: 2551-2567.
19. Ammann P., Fehr T., Minder E. et al. Elevation of troponin I in sepsis and septic shock. Intensive Care Medicine. 2001; 6 (27): 965-969.
20. Kyung Chan Park, David C. Gaze, Paul O. Collinson, Michael S. Marber Cardiac troponins: from myocardial infarction to chronic disease. Cardiovascular Research. 2017; 113 (14): 1708-1718.
Поступила 08.02.2019 Принята к опубликованию 10.03.2019 Received 08.02.2019 Accepted 10.03.2019
Сведения об авторах
Татьяна Алексеевна Федорова - д.м.н., профессор, заведующая кафедрой терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ
им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, Москва,
ул. Трубецкая, 8, стр. 1. Тел.: 8(916)564-13-83. E-mail: [email protected].
Тазина Серафима Яковлевна - к.м.н., доцент кафедры терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 1.Тел.: 8(916)789-09-55. E-mail: [email protected].
Семененко Наталья Александровна - к.м.н., доцент кафедры терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 1. Тел.: 8(916)652-45-24. E-mail: [email protected].
Ройтман Александр Польевич - д.м.н., профессор кафедры клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ДПО РМАНПО Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125993 Москва, Баррикадная ул., 2/1, стр. 1. Тел.: 8(495)945-84-00. E-mail: [email protected].
Мамонов Александр Васильевич - к.м.н., доцент кафедры терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991 Москва, Трубецкая ул., 8. Стр. 1. Тел.: 8(495)945-29-33. E-mail: [email protected].
Сотникова Татьяна Ивановна - к.м.н., доцент кафедры терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991 Москва, Трубецкая ул., 8, стр. 1. Тел.: 8(495)945-29-33. E-mail: [email protected].
Лощиц Наталья Вячеславовна - заведующая терапевтическим отделением ГБУЗ «ГКБ им. С.П. Боткина» Департамента здравоохранения города Москвы, 125284 Москва, Боткинский 2-й пр., 5. Тел. 8(495)945-77-81. E-mail: [email protected].
Иванова Евгения Андреевна - аспирант кафедры терапии ИПО ФГАОУ ВО ПМГМУ им И.М. Сеченова (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, 119991, Москва, Трубецкая ул., 8, стр. 1. Тел.: 8(495)945-29-33. E-mail: [email protected].
About the authors
Tatiana A. Fyodorova - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(916)564-13-83. E-mail: [email protected].
Serafima Y. Tazina - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(916)789-09-55. E-mail: [email protected].
Natalia A. Semenenko - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(916)652-45-24. E-mail: [email protected].
Alexander P. Roitman - Doctor of Medical Sciences, Professor of the Clinical Laboratory Diagnostics Department, Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Russian Federation, 125993, Moscow, Barrikadnaya Str. 2/1, bldg. 1. Tel.: 8(495)945-84-00. E-mail: [email protected].
Alexander V. Mamonov - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(495)945-29-33. E-mail: [email protected].
Tatiana I. Sotnikova - Candidate of Medical Sciences, Associate Professor, Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(495)945-29-33. E-mail: [email protected].
Natalya V. Loshchits - Head of the Internal Medicine Division, State Budgetary Healthcare Institution «S.P. Botkin Municipal Clinical Hospital» of the Moscow City Health Department, Russian Federation, 125284, Moscow, 2nd Botkinskiy Proyezd 5. Tel.: 8(495)945-77-81. E-mail: [email protected].
Evgeniya A. Ivanova - PhD student, Internal Medicine Department, Professional Education Institute, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation, 119991, Moscow, Trubetskaya Str. 8, bldg. 1. Tel.: 8(916)332-21-48. E-mail: [email protected].
Для цитирования: Федорова Т.А., Тазина С.Я., Семененко Н.А., Ройтман А.П., Мамонов А.В., Сотникова Т.И., Лощиц Н.В., Иванова Е.А. Роль воспаления в развитии изменений миокарда и прогрессировании сердечной недостаточности у больных инфекционным эндокардитом. Клиническая геронтология. 2019; 25 (3-4): 15-24. DOI: 10.26347/1607-2499201903-04015-024
