CC BY
16
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
УДК 616-089:616.9:616.126 - 002
РОЛЬ МАРКЕРОВ ВОСПАЛЕНИЯ И ДИСФУНКЦИИ МИОКАРДА В ДИАГНОСТИКЕ, ОЦЕНКЕ ТЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗА ПРИ ИНФЕКЦИОННОМ ЭНДОКАРДИТЕ
12 3
Т.А. Федорова , С.Я. Тазина , Н.А. Семененко, А.П. Ройтман , Т.И. Сотникова, Н.И. Стефаненко
Институт профессионального образования ГБОУВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздрава России,
Кафедра клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО
Представлен анализ динамики маркеров воспаления (С-реактивно-го белка (СРБ), фактора некроза опухоли а (ФНОа)), прокальци-тонина (РСТ) и предшественника натрийуретического пептида (NT-pro-BNP) у 66 больных инфекционным эндокардитом в течение 6 мес наблюдения. Проведенное исследование и клинико-лабо-раторное сопоставление позволили выявить закономерную динамику показателей у больных с различным течением и на разных этапах болезни. Установлена связь маркеров с активностью инфекционно-токсического процесса, состоянием миокарда и осложненным течением инфекционного эндокардита. Выявлены изменения концентрации показателей в динамике, определяющие неблагоприятный прогноз болезни.
Ключевые слова: инфекционный эндокардит, СРБ, ФНОа, РСТ, NT-pro-BNP
Key words: infective endocarditis, CRP, TNF, PCT, NT-pro-BNP
В последние десятилетия отмечается увеличение числа больных инфекционным эндокардитом. Распространенность его в мире составля-
1 Федорова Татьяна Алексеевна, д-р мед. наук, профессор, зав. кафедрой терапии Института профессионального образования. Тел.: 8 (495) 945-20-33.
2 Тазина Серафима Яковлевна, доцент кафедры терапии Института профессионального образования. Тел. 8-916-789-09-55. E-mail: tazin.re@yandex.ru.
3 Ройтман А.П., д-р мед. наук, профессор кафедры лабораторной диагностики РМАПО, 123836, Москва.
ет от 3 до 10 случаев на 100 000 населения в год, в России — от 4 до 4,5 случаев [1]. Увеличилось количество больных пожилого и старческого возраста, на долю которых приходится около 40% всех заболевших [2,3]. Диагностика инфекционного эндокардита остается трудной задачей в связи с патоморфозом, появлением новых форм и полиморфизмом клинической картины. Средний срок установления диагноза — 50—90 суток, а частота первичного обнаружения на па-тологоанатомическом вскрытии — 38,2% [4].
Несмотря на широкий арсенал антибактериальных средств, которыми располагают клиницисты, и развитие кардиохирургии, прогноз остается серьезным. Внутрибольничная смертность достигает 44%, а при определенных этиологических вариантах — 70—80% [2].
Высокая летальность во многом связана с недостаточным количеством диагностических критериев, позволяющих оценить активность болезни, своевременно выявить осложнения и оценить прогноз. Несмотря на развитие и совершенствование лабораторных методов исследования, такие показатели, как прокальцитонин (РСТ), фактор некроза опухоли а (ФНОа), предшественник натрийуретического пептида (ЭТ-рго-ВОТ) при инфекционном эндокардите изучены недостаточно. Не определена их значимость в диагностике и течении болезни, в оценке степени тяжести и прогноза [5-7].
Цель настоящего исследования — изучение динамики показателей воспаления (ФНОа, СРБ), РСТ и МТ-рго-ВМР для уточнения их диагностического и прогностического значения при инфекционном эндокардите.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 66 больных с различными формами инфекционного эндокардита, находившихся на лечении в ГКБ им С.П. Боткина и наблюдавшихся в последующем амбулаторно (60,6% — мужчин и 39,4% — женщин). Имели место два возрастных пика заболеваемости — 20—40 лет с преобладанием мужчин и 50—60 лет с увеличением доли женщин. У 35 больных (53%) диагностирован первичный инфекционный эндокардит (ПИЭ), у 31 (47%) — вторичный (ВИЭ). Фоном для развития ВИЭ служили ревматические и атеросклеротические пороки сердца, пролапс митрального клапана, врожденные пороки и аномалии развития сердца. В 4 случаях наблюдался инфекционный эндокардит протезированного клапана. Среди обследованных больных — 16 наркоманов (24,2%) и 9 злоупотреблявших алкоголем (13,6%).
Иммунокомплексные осложнения инфекционного эндокардита наблюдались у 29 больных (43,9%). Преобладали клинико-лабораторные проявления нефрита (18 человек), реже — сочетание нефрита и периферического васкулита (8). У 68,2% пациентов отмечалось развитие тромбоэмболий с преимущественным поражением ветвей легочной артерии (30,3%) и головного мозга (13,6%).
Бактериологическое исследование крови проводилось у 90,9% больных. Гемокультура была положительной в 55% случаев. Среди возбудителей преобладала группа Staphylococcus spp (30,3%). Streptococcus spp определялся в 6,1% случаев, Corinebacter — в 4,5%, Enterococcus spp и Klebsiella pneumonia встречались с одинаковой частотой — 3,0%.
Всем больным назначалась комбинированная антибактериальная терапия: 74,8% получали полусинтетические или защищенные пенициллины в сочетании с аминогликозидами или фторхинолонами. Терапия включала также цефалоспорины III—IV поколения (43,5%), ванкомицин (31,6%), рифампи-цин (13,6%) или карбопенемы (15%). Данные препараты также использовали в сочетании с аминогликозидами и (или) фторхинолонами. У 5 пациентов (7,6%) был получен положительный эффект при использовании даптомицина. При лечении ИЭ, вызванного грибами, назначался амфотерицин В или флу-коназол.
Среди обследованных умерли 26 больных (39,4%): в течение первых 3 недель — 15 (22,7%), в последующий период в стационаре — 5 (7,6%). В течение полугода после выписки умерли еще 6 больных (9,1%): 2 — в связи с развившимся рецидивом ИЭ, 2 — отказавшихся от хирургической коррекции сформировавшегося порока на фоне нарастания недостаточности кровообращения, 2 — от тромбоэмбо-лических осложнений.
Всем больным проводилось тщательное обследование: общий и биохимический анализ крови, анализ мочи, электрокардиограмма, рентгенография органов грудной клетки, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и почек. Для выявления и уточнения болезни и ее осложнений осуществляли спинномозговую пункцию с исследованием ликвора, компьютерную и магнитно-резонансную томографию.
Специальная программа включала эхокардиогра-фию с допплеровским исследованием, определение ФНОа методом иммуноферментного анализа с использованием микропланшетного фотометра Anthos 2010 (Bio-Rad, США), СРБ иммунотурбодиметри-ческим методом на автоматическом биохимическом анализаторе KoneLab-20 (Thermoelectron, Финляндия), РСТ иммунофлюоресцентным методом на автоматическом иммунофлюоресцентном анализаторе mini VIDAS (Biomerieux, Франция), NT-pro-BNP с использованием автоматизированной системы для гетерогенного иммунохимического анализа с непрерывной загрузкой образцов Elecsys 2010 rack/disk (Roche, Швейцария). Показатели определяли в ди-
намике: при поступлении, через 3 недели терапии и спустя 6 мес после выписки из стационара или оперативного лечения.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Уровень ФНОа повышался при поступлении у 100% больных и составлял в среднем 24,68 ± 1,33 пг/мл (норма 0-8,21 пг/мл) (рис. 1). При ПИЭ концентрация цитокина превышала показатели при вторичной форме заболевания (25,72 ± 2,07 и 23,64 ± 1,71 пг/мл соответственно). Наиболее высокие значения ФНОа отмечены при правосторонней локализации процесса (31,82 ± 4,03 пг/мл), поражении нескольких клапанов сердца (26,62 ± 2,88 пг/мл). В группе пожилых больных с фоновой полиорганной патологией увеличение показателя было менее выражено (23,44 ± 2,27 пг/мл). Уровень маркера коррелировал с активностью токсико-инфекционных проявлений: лихорадкой, лейкоцитозом, повышением СОЭ (r = 0,131-0,349) и тяжестью недостаточности кровообращения (r = 0,325). Обнаружены достоверные различия уровней цитокина в зависимости от этиологии заболевания (р < 0,005). Наиболее высокие показатели наблюдались при инфекционном эндокардите, вызванном Staphylococcus spp, низкие — при Enterococcus spp. и Corynebacter. У больных с иммунокомплексными и тромбоэмболически-ми осложнениями концентрация ФНОа превышала показатели при неосложненном течении (26,96 ± 2,48, 25,83 ± 1,87, 22,88 ± 1,28 и 22,28 ± 1,08 пг/мл соответственно).
У инъекционных наркоманов при поступлении средний уровень маркера достоверно пре-
терапии
Рис. 1. Динамика уровней ФНОа и СРБ при инфекционном эндокардите.
вышал показатели остальных больных (29,97 ± ± 3,43 пг/мл). Высокие концентрации отмечались у пациентов, злоупотреблявших алкоголем (25,47 ± 5,55 пг/мл).
У пациентов, умерших в течение 3 недель госпитализации, определялся наиболее высокий исходный уровень ФНОа (31,70 ± 4,20 пг/мл).
Через 3 недели терапии снижение концентрации цитокина в среднем на 2,85 ± 0,94 пг/мл наблюдалось только у 39,3% больных. Нормализация показателя не отмечена ни в одном наблюдении. Отсутствие положительной динамики или повышение ФНОа на фоне терапии регистрировалось при длительном (более 2 недель) течении лихорадки, развитии абсцессов, у больных старше 50 лет и злоупотребляющих алкоголем.
Через 6 мес уровень маркера снизился у половины выживших, однако нормализации показателя не наблюдалось ни у одного пациента.
Следует отметить, что у 7 больных с наиболее тяжелым течением ИЭ отмечались низкие, не претерпевавшие динамики, концентрации ФНОа (18,75 ± 1,53 пг/мл).
СРБ при поступлении был повышен у 97,5% больных и составил в среднем 57,11 ± 7,59 мг/л (норма 0—5 мг/л) (рис. 1). Максимальные концентрации наблюдались при ПИЭ (63,668 ± ± 11,15 мг/л), при ВИЭ они были достоверно ниже (50,25 ± 10,32 мг/л) (р < 0,001). Показатели СРБ в старшей возрастной группе были существенно ниже значений маркера у больных моложе 30 лет (45,48 ± 9,88 и 73,54 ± 15,37 мг/л соответственно) (р < 0,001). Наиболее высокое содержание протеина отмечалось при двустороннем эндокардите (85,15 ± 29,93 мг/л), ревматическом пороке сердца (62,44 ± 23,05 мг/л) (р < 0,05). Уровень маркера коррелировал с активностью токсико-инфекционных проявлений (лихорадкой, лейкоцитозом, нейтрофиле-зом, повышением СОЭ (r = 0,381—0,526)); количеством тромбоцитов в крови (r = —0,491), размерами селезенки (r = 0,364). Наиболее высокое содержание СРБ регистрировалось при инфекционном эндокардите, вызванном Klebsiella pneumoniae и Staphylococcus spp. При иммуно-комплексных и тромбоэмболических осложнениях средняя концентрация протеина в 2 раза превышала показатели при неосложненном течении
(р < 0,05), а при развитии абсцессов — в 4 раза (р < 0,05).
У инъекционных наркоманов при поступлении концентрация СРБ достоверно превышала показатели у остальных больных (91,34 ± 16,48 мг/л). У злоупотреблявших алкоголем средний уровень протеина составил 23,76 ± 7,76 мг/л.
У больных, умерших в течение первых 3 недель наблюдения, отмечались высокие значения СРБ при поступлении (69,66 ± 14,24 мг/л).
Через 3 недели терапии снижение уровня СРБ в среднем в 2 раза наблюдалось у 72,7%, нормализация показателя — у 20,8% больных. Незначительная положительная динамика или повышение СРБ на фоне терапии соответствовали осложненному течению заболевания, низкой эффективности антибактериальной терапии, рецидивирующему течению лихорадки. 44,4% больных с нарастающим в динамике уровнем протеина умерли в последующие 6 мес (р < 0,05).
Через 6 мес нормализация СРБ наблюдалась у 91,7% выживших больных, что соответствовало клиническому благополучию в этот период.
Концентрация РСТ при поступлении была повышена у 59,6% больных и составила в среднем 0,77 ± 0,24 нг/мл (норма < 0,05 нг/мл). При первичной форме заболевания значения маркера были в 6 раз выше, чем при вторичной (р < 0,05). Обнаружены достоверные отличия уровня РСТ в разных возрастных группах. Аналогично показателям СРБ наиболее значимое повышение PCT зарегистрировано у пациентов моложе 30 лет (1,57 ± 0,59 нг/мл). При корреляционном анализе выявлены достоверные связи уровня маркера с выраженностью лихорадки (г = 0,526), лейкоцитоза (г = 0,610), нейтрофилеза (г = 0,585); спленомегалией (г = 0,437). Максимально высокие концентрации маркера наблюдались при ИЭ, вызванном Staphylococcus spp и Corine-bacter, а наиболее низкие — при Enterococcus spp. Важно отметить, что у больных с отрицательными результатами бактериологического исследования крови выявлялось возрастание РСТ до 0,30 ± 0,09 нг/мл, что указывало на бактериальную природу воспаления и впоследствии подтверждалось положительными результатами гемокультуры. При иммунокомплексных и тром-боэмболических осложнениях средний уровень маркера в 10—15 раз превышал концентрации
при неосложненном течении инфекционного эндокардита, а при развитии абсцессов — в 20 раз (р < 0,05).
У инъекционных наркоманов при поступлении уровень РСТ был достоверно выше показателей у остальных больных (2,43 ± 1,99 и 0,31 ± 0,21 нг/мл соответственно) (р < 0,05).
У пациентов, погибших в стационаре в течение трех недель, уровень РСТ при поступлении достигал 1,50 ± 0,75 нг/мл, превышая нормальные значения в 30 раз.
Через 3 недели терапии снижение РСТ, в среднем, в 3,5 раза наблюдалось у 83,3%, нормализация показателя — у 43,3% больных ИЭ. Сохранение высоких или возрастание уровней РСТ на фоне терапии соответствовало продолжающейся бактериемии, длительной лихорадке, осложненному течению заболевания, развитию абсцессов. У больных, нуждавшихся в длительном наблюдении в условиях реанимации, показатели были достоверно выше, чем у остальных пациентов (р < 0,05).
Через 6 месяцев нормализация РСТ наблюдалась у 100% выживших, что соответствовало клиническому благополучию в этот период.
Концентрация NT-pro-BNP при поступлении была повышена у 89,2% больных ИЭ и составила, в среднем, 5062,823 ± 1458,323 пг/мл, что в 30—45 раз превышает нормальные показатели (норма < 125 пг/мл). Уровни пептида достоверно не отличались у пациентов с первичным и вторичным ИЭ и составляли 5315,528 ± 2047,238 и 4765,524 ± 2132,851 пг/мл соответственно. Выявлено более значимое повышение пептида у больных старше 50 лет (5947,59 ± 2382,27 пг/мл) (p < 0,011). Уровень NT-pro-BNP коррелировал с размерами селезенки (r = —0,555), уровнем лейкоцитов (r = -0,459), ФК НК (r = 0,803), размерами предсердий (r = 0,651-0,718), толщиной межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка (r = 0,618-0,590), степенью легочной гипертензии (r = 0,593), выраженностью аортальной и митральной регур-гитации (r = 0,486-0,498). При многоклапанном поражении концентрация протеина была в 2-3 раза выше, чем при локализации процесса на одном клапане (р < 0,05). У пациентов с НК III-IV ФК средний уровень пептида в 8,5 раз превышал показатели при I—II ФК (р < 0,005).
Наличие впервые возникшей фибрилляции предсердий сопровождалось увеличением содержания NT-pro-BNP в 2-2,5 раза (р < 0,05). У больных, погибших в первые 3 недели госпитализации, выявлены наиболее высокие исходные концентрации пептида, составляющие в среднем 8924,80 ± 4948,67 пг/мл.
При развитии иммунокомплексных и тромбо-эмболических осложнений концентрация маркера была достоверно (в 10-12 раз) выше показателей при неосложненном течении ИЭ (р < 0,05).
При поступлении у инъекционных наркоманов отмечалось незначительное повышение NT-pro-BNP (1212,138 ± 293,128 пг/мл), а у пациентов, злоупотреблявших алкоголем, зарегистрированы максимальные показатели, достигавшие 28540,5-32645,5 пг/мл.
Через 3 недели терапии снижение концентрации NT-pro-BNP наблюдалось только у 55,2% больных, нормализация у 10,3% обследованных. Возрастание уровня маркера отмечалось у 44,8% больных преимущественно старше 60 лет, имеющих тяжелую НК, сопутствующую патологию, длительное течение лихорадки, повторные тромбоэмболические осложнения (р > 0,05). Уровни пептида в этот период так же, как и при поступлении, достоверно коррелировали с ФК НК (r = 0,583), размерами левого предсердия (r = 0,677), левого желудочка (r = 0,569), толщиной межжелудочковой перегородки (r = 0,656) и задней стенки левого желудочка (r = 0,647), фракцией выброса (r = -0,824), степенью легочной гипертензии (r = 0,585), аортальной ре-гургитации (r = 0,552). При развитии иммуно-комплексных осложнений (особенно иммуно-комплексного нефрита) уровни маркера в 7-8 раз превышали показатели при неосложненном течении ИЭ (р < 0,05).
Через 6 месяцев концентрация NT-pro-BNP снизилась у 60%, но сохранялась повышенной у 80% выживших, составив, в среднем, 223,193 ± ± 97,956 пг/мл. Более высокие показатели маркера наблюдались при подостром течении ПИЭ или ВИЭ, многоклапанном поражении сердца и развитии тромбоэмболических осложнений (преимущественно в головной мозг), а также у лиц, злоупотребляющих алкоголем. После хирургической коррекции у всех выживших в тече-
25
20
15
10
5 -
При поступлении Через 3 недели Через 6 мес терапии
Рис. 2. Динамика уровней маркеров воспаления и NT-pro-BNP при инфекционном эндокардите.
ние 5 месяцев сохранялись высокие показатели протеина.
Мы сопоставили результаты исследования факторов воспаления (ФНОа, СРБ), РСТ и NT-pro-BNP у больных на разных этапах течения ИЭ. При поступлении у большинства пациентов отмечалось закономерное увеличение всех изучаемых показателей (рис. 2). Обнаружены достоверные корреляционные связи уровней СРБ и РСТ (r = 0,655; р < 0,001), СРБ и ФНОа (r = 0,448; р < 0,05), РСТ и ФНОа (r = 0,351; р < 0,05).
Через 6 месяцев наблюдалась однонаправленная тенденция к снижению всех показателей, наиболее выраженная для РСТ и СРБ. Выявлена достоверная корреляционная зависимость динамики СРБ и РСТ (r = 0,386; р < 0,05), СРБ и NT-pro-BNP (r = 0,423; р < 0,05), NT-pro-BNP и ФНОа (r = 0,634; р < 0,05).
ВЫВОДЫ
Полученные результаты свидетельствуют о высокой информативности динамического исследования ФНОа, СРБ, РСТ и NT-pro-BNP при ИЭ. Установлены достоверные корреляции уровней маркеров с клинико-лабораторными показателями инфекционно-токсического процесса, тяжестью течения заболевания, наличием осложнений. Обнаружены закономерности изменений показателей у больных с первичным и вторичным ИЭ, в различных возрастных группах, у социально неблагополучных больных (злоупотребляющих алкоголем и наркоманов). Показана высо-
0
кая информативность и прогностическая ценность изменений ФНОа на всех этапах течения заболевания. Многомесячное повышение уровня цитокина свидетельствует о персистенции воспаления в послегоспитальном периоде, обосновывает необходимость длительной терапии и профилактики рецидивов. Исследование РСТ позволяет определить природу воспаления при лихорадке неясного генеза, особенно у больных с отрицательными результатами гемокультуры. Установлена связь активности воспаления с поражением сердечной мышцы и дисфункцией миокарда при ИЭ. Выявлена важность определения NT-pro-BNP для ранней и динамической оценки функционального состояния миокарда, выраженности НК, осложненного течения ИЭ. Отсутствие динамики или возрастание уровня пептида на фоне терапии является прогностически неблагоприятным фактором, свидетельствует о целесообразности коррекции терапии и обосновывает необходимость своевременного хирургического лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Тюрин В.П. Инфекционный эндокардит — сохраняющиеся проблемы диагностики и лечения // Тезисы докладов XII Московской ассамблеи «Здоровье столицы». М., 2013. С. 108-109.
2. Федорова Т.А., Тазина С.Я. и соавт. Инфекционный эндокардит сегодня // Московский медицинский журнал. 2010. № 12. С. 20-25.
3. De Sa D.D.C., Tleyjeh I.M., Anavekar N.S. et al. Epidemiological trends of infective endocarditis: a population based study in Olmsted County, Minnesota // Mayo Clin. Proc. 2010. № 85. Р. 422-426.
4. Fernández Guerrero M.L., Alvarez B., Manzarbeitia F. et.al. Infective endocarditis at autopsy: a review of pathologic manifestations and clinical correlates // Medicine (Baltimore). 2012. May. Vol. 91. № 3. Р. 152-164.
5. Kahveci G., Bayrak F., Mutlu B. et.al. Prognostic value of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with active infective endocarditis // Amer. J. Cardiol. 2007 — May 15. Vol. 99. № 10. P. 1429-1433.
6. Tschope C., Kasner M., Westermann D. et. al. The role of NT-proBNP in the diagnostics of isolated diastolic dysfunction: correlation with echocardiographic and invasive measurements // Eur. Heart J. 2005. Vol. 26. № 21. P. 2277-2284.
7. Watkin R.W., Harper L.V., Vernallis A.B. et al. Pro-inflammatory cytokines IL6, TNF-alpha, IL1beta, procalci-tonin, lipopolysaccharide binding protein and C-reactive protein in infective endocarditis // J. Infect. 2007; Sep. Vol. 55. № 3. P. 220-225.
Поступила 16.07.2014
