CC BY
34РОЛЬ ВИРУСНЫХ ИНФЕКЦИЙ В РАЗВИТИИ ОБЛИТЕРИРУЮЩЕГО БРОНХИОЛИТА У ВЗРОСЛЫХ
Л. Ковалева1, кандидат медицинских наук,
В. Кривицкая2, доктор биологических наук,
М. Петрова1, доктор медицинских наук, профессор,
О. Титова1, доктор медицинских наук
1НИИ пульмонологии Первого СПБГМУ им. акад. И.П. Павлова,
2Научно-исследовательский институт гриппа
Минздрава России, Санкт-Петербург
E-mail: kov_lf@mail.ru
Анализируется роль респираторно-вирусных агентов (вирусы гриппа А и В, аденовирусы, респираторно-синтициальный вирус) в развитии облите-рирующего бронхиолита.
Ключевые слова: пульмонология, облитерирующий бронхиолит, респираторные вирусы, персистенция вирусов.
Бронхиолит — процесс, при котором поражаются бронхиолы — дыхательные пути диаметром <2 мм, не имеющие хрящевой основы и слизистых желез. Бронхиолиты — гетерогенная группа заболеваний, но в большинстве случаев удается выяснить их причину [1, 8, 9].
Облитерирующий бронхиолит (ОБ) относится к группе констриктивных бронхиолитов, при которых па-тогистологические изменения связаны с продуктивно-склеротическим воспалением. Концентрические сужения терминальных бронхиол и мелких бронхов формируются вследствие частичной или полной облитерации их просвета фиброзной тканью, что приводит к нарушению легочного кровотока и развитию эмфиземы. ОБ характеризуется тяжелым поражением мелких бронхов, бронхиол и артериол, затяжным прогрессирующим, непрерывно рецидивирующим течением воспалительного процесса. ОБ — редкая и малоизученная патология из группы болезней малых дыхательных путей.
Поражения малых дыхательных путей (бронхиол) встречаются при различных состояниях: респираторных инфекциях, диффузных поражениях бронхиального дерева различной этиологии (хронической обструктивной болезни легких, бронхиальной астме, интерстициальных заболеваниях легких, после трансплантации легких). Большинство опубликованных работ посвящены изучению ОБ у детей, у которых данная патология чаще развивается после острого бронхиолита и (или) пневмонии [2, 3]. Проблему ОБ у взрослых рассматривали преимущественно в рамках трансплантологии, поскольку этот синдром является распространенной причиной отторжения трансплантата после пересадки клеток костного мозга, легких.
Ведущими клиническими проявлениями ОБ служат одышка, непродуктивный кашель, на ранних этапах болезни — сухие свистящие хрипы в нижних отделах, затем появляются характерный «писк» на вдохе и стойкая бронхиальная обструкция, в генезе которой важную роль играет воспалительный процесс.
3'2017
ВРАЧ
из практики
С целью уточнения роли респираторных вирусов при ОБ нами изучен клинический материал (носоглоточные соскобы и парные сыворотки крови), полученный в период с марта 2010 г. по февраль 2011 г. от 12 взрослых пациентов с ОБ, находившихся на лечении в НИИ пульмонологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (Санкт-Петербург) в возрасте от 17 до 39 лет (средний возраст 24,0±7,4 года) в период ухудшения состояния.
Вирусологические исследования были выполнены в ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России и включали выделение респираторно-синцитиального вируса (РСВ), вирусов парагриппа (ВПГ) и аденовирусов (АДВ) из носоглоточных соскобов с использованием клеточных линий из банка клеточных культур ФГБУ «НИИ гриппа» Минздрава России: перевиваемой культуры клеток почек обезьяны МА-104 и диплоидной культуры фибробластов легкого эмбрионов человека.
Детекцию вирусных антигенов (АГ) — вирусов гриппа А и В, РСВ, АДВ, ВПГ, герпеса в эпителиальных клетках из нижних носовых ходов осуществляли 3 методами:
• полимеразной цепной реакции с гибридизационно-флюоресцентной детекцией продуктов амплификации;
• прямого иммунофлюоресцентного анализа;
• иммуноферментным методом с помощью тест-систем.
Серологический анализ включал детекцию сероконвер-
сий противовирусных антител (АТ) классов G и Е (IgG и IgE) в непрямом ИФА с использованием в качестве АГ очищенных ультрацентрифугированием цельновирионных вирусных концентратов (для АТ, специфичных к РСВ, АДВ, ВПГ, вирусу гриппа В). Определение уровня АТ к вирусам гриппа А(Н1Ш) и А(Н3№) проводили с использованием в качестве антигена для сенсибилизации твердой фазы очищенной фракции поверхностных гликопротеинов вирусов гриппа соответствующих субтипов, полученных после обработки вирусных концентратов детергентом ß-октилглюкозидом. Носоглоточные пробы и сыворотки крови для анализа были получены от каждого пациента дважды с интервалом 14—28 дней.
Статистическая обработка результатов проводилась с помощью компьютеризированной программы StatstDirect.
В анализируемые группы были включены пациенты с ОБ с отсутствием очевидных причин обострения основного заболевания (на фоне общего ухудшения самочувствия клиническая диагностика возможных острых респираторных вирусных инфекций — ОРВИ — была затруднена, не зарегистрированы контакт с инфицированными лицами и воздействие внешних аллергизирующих факторов).
Проведенное комплексное вирусологическое исследование показало, что у 10 обследованных с ОБ общее ухудшение самочувствия было ассоциировано с вирусными инфекциями.
Частота диагностирования ОРВИ составила 83,3%. Смешанные вирус-вирусные ассоциации (2—3 инфекции) обнаружены у 25,0% пациентов. Наиболее часто выявляемыми инфекциями были пандемический грипп A(H1N1)pdm09 (50%), активно циркулировавший на северо-западе РФ в рассма-
Верификация диагноза ОБ осуществляется с использованием клинико-анамнестических, рентгено-радиологических, функциональных методов исследования. При исследовании функции внешнего дыхания выявляются обструктивные нарушения на уровне мелких дыхательных путей, снижение максимальной объемной скорости выдоха (МОС50 75), сочетающиеся с повышением остаточного объема легких (ООЛ). Обструкция, как правило, необратима после проб с бронходи-лататорами, что позволяет отличить ее от таковой при бронхиальной астме. Изменения в легочной ткани распознаются рентгенологически, однако они неспецифичны и в целом обнаруживаются не более чем в 50% случаев.
Более чувствительным методом диагностики является компьютерная томография (КТ) высокого разрешения. Использование спиральной рентгеновской КТ с обязательным выполнением изображений в условиях высокого разрешения, проведение функциональных проб со сканированием на выдохе обеспечивает точную визуализацию изменений. Чувствительность и специфичность КТ при бронхиолите составляет от 90 до 100% (Харченко В.П., Котляров П.М., 1998).
По данным КТ различают прямые и непрямые признаки ОБ: к прямым относятся мелкие разветвленные затенения или центрилобулярные узелки, обусловленные расширением просветов бронхиол и заполнением их секретом (по типу «дерева в почках»), к непрямым — бронхиолоэктазы с умеренным равномерным расширением просвета бронхиол, мозаичности вентиляции на вдохе (в большей степени — на выдохе) с наличием или отсутствием так называемых «воздушных ловушек». Мозаичности присущ пятнистый тип распространения; она является результатом гиповентиляции и «воздушных ловушек» в сегментах и дольках. Применение 4-срезового аппарата и использование многоплоскостных реформаций позволяют отчетливо визуализировать прямые и непрямые признаки ОБ [6, 7, 11].
Вопросы этиологической значимости инфекционных агентов, в частности вирусов и их роли в хронизации респираторных заболеваний у взрослых, изучены недостаточно [5].
Результаты вирусологического обследования больных ОБ
Пациент, № Возраст, годы С/к вирус-специфических IgG Повышенный уровень в крови или с/к вирусспецифических IgE Выявление вирусной инфекции при обострении
1 19 A(H1N1)pdm09 Отр. АДВ, A(H1N1)pdm09
2 25 АДВ АДВ АДВ
3 22 Отр. Отр. Отр.
4 23 То же То же АДВ
5 21 —»— РСВ (с/к ) A(H1N1) pdm09(c/K) РСВ, АДВ, A(H1N1)pdm09
6 22 —»— Отр. Отр.
7 19 A(H1N1)pdm09 То же A(H1N1)pdm09
8 39 Отр. —»— АДВ
9 28 Н/а Н/а ПГ3
10 29 A(H1N1)pdm09 A(H1N1)pdm09(c/K) A(H1N1)pdm09
11 19 Отр. Отр. Риновирус, A(H1N1)pdm09
12 40 Н/а Н/а A(H1N1)pdm09
Примечание. * Н/а - не анализировано; с/к - сероконверсия.
66 ВРАЧ 3'2017
^ЯРИЙЯИ
триваемый период, и АДВ-инфекция — 41,7% (см. таблицу). РСВ обнаружен лишь у 1 пациента.
Латентная аденовирусная инфекция признана одной из возможных причин обострений при ОБ [4, 10]. РСВ и АДВ — наиболее часто выявленные у обследованных патогены. Краткосрочность проведенного исследования не позволила в полной мере рассмотреть проблему вирусной пер-систенции. Тем не менее АДВ у пациентов с ОБ наблюдалась в течение 15 дней. Длительного присутствия антигенов других патогенов (в том числе вируса гриппа А) в пробах, полученных от больных ОБ, не отмечено.
Представленные данные о возможности длительного нахождения компонентов РСВ и АДВ в верхних отделах респираторного тракта при отсутствии ответа РСВ- и АДВ-специфических IgG соответственно в 75 и 83% случаев (см. таблицу) позволяют предположить, что в некоторых случаях обострение хронической патологии может быть связано с длительным наличием в организме антигенов указанных вирусов, вызывающих долгосрочное воспаление, или активированием латентной вирусной инфекции. Поэтому одной из задач исследования был анализ активности специфического гуморального иммунного ответа на выявленную инфекцию — конверсий вирусспецифических IgG в крови, поскольку наиболее эффективные протективные противовирусные АТ относятся в основном к этому классу иммуноглобулинов.
Серологический анализ (см. таблицу) показал, что в 63% случаев гриппа A(H1N1)pdm09 (у 5 из 8 пациентов с ОБ) наблюдался характерный для острого течения заболевания активный ответ на данную инфекцию (сероконверсии Н1-специфических IgG).
Из 12 обследованных пациентов с ОБ 8 получали гормонотерапию (симбикорт, беклазон или дексазон). Известно, что глюкокортикостероиды (ГК), обладая противовоспалительным эффектом, ингибируют синтез антигенспецифических IgE [9]. Однако не выявлено статистически значимой связи между гормонотерапией и наличием вирусспецифических IgE в крови у пациентов обеих групп — коэффициент корреляции Спирмена составил в среднем 0,35 (р>0,05).
Таким образом, высокое содержание в крови IgE, специфичных к РСВ или вирусу гриппа А, уровень которых не снижался под действием ГК, может быть одним из факторов, вызывающих обострение хронической обструктивной респираторной патологии.
Обострение и общее ухудшение самочувствия при ОБ у взрослых больных ассоциировано с вирусными инфекциями в 83,3% случаев. Смешанные вирус-вирусные ассоциации показаны в 25,0% случаев.
У обследованных нами пациентов с обострением ОБ превалировали пандемический грипп A(H1N1)pdm09 (50%) и АДВ-инфекция (41,7%).
Анализ ответа на инфекцию вирусспецифических IgG у больных ОБ свидетельствовал об остром течении гриппа A(H1N1)pdm09 (63% сероконверсий). Реакция РСВ- и АДВ-специфических IgG отсутствовала соответственно у 75 и 83% вирусинфицированных больных, что являлось фактором риска для формирования латентной/персистентной инфекции и частого реинфицирования.
Для РСВ-инфекции и гриппа A(H1N1)pdm09 (в отличие от АДВ-инфекции, наблюдаемой у пациентов ОБ) было ха-
рактерным наличие аллергического компонента, показателем чего служил высокий уровень вирусспецифических ^Е в крови. Это может являться одним из факторов, способствующих длительному ухудшению самочувствия при хронической об-структивной респираторной патологии.
Таким образом, проведенное нами исследование доказывает необходимость изменения тактики борьбы с респираторными инфекциями — выбора и использования эффективных профилактических, лечебных средств на всех этапах ведения пациентов с ОБ. Выявление роли вирусных патогенов в формировании и поддержании хронического воспаления при ОБ побуждает расширить подходы к лечению и целенаправленной профилактике, способствующей стабилизации клинических проявлений болезни.
Литература
1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е. Пульмонология: Национальное руководство. Под ред. А.Г. Чучалина / М., 2009; с. 13-8.
2. Кривицкая В.З., Александрова Н.И., Орлов А.В. и др. Реакция иммуноглобулина А на респираторно-синцитиальную вирусную инфекцию у детей и взрослых с различными формами острого и хронического бронхита // Иммунология. - 1999; 2: 51-5.
3. Кривицкая В.З, Соминина А.А., Суховецкая В.Ф. и др. Иммунопатологический аллергический ТИ2-тип противовирусного гуморального иммунного ответа у детей с респираторно-синцитиальной вирусной инфекцией // Цитокины и воспаление. - 2004; 3 (3): 34-41.
4. Соминина А.А., Кривицкая В.З., Войцеховская Е.М. и др. Практические рекомендации по диагностике вирусных инфекций / СПб, 2005; 21 с.
5. Ковалева Л.Ф., Суркова Е.А., Гембицкая Т.Е. Облитерирующий бронхио-лит в подростковом и молодом возрасте: некоторые аспекты инфекционного воспаления // Врач. - 2012; 1: 7-10.
6. Ковалева Л.Ф., Ляпина Е.Н. Место лучевой диагностики в диагностике хронического бронхиолита у лиц молодого возраста // Медицинский альянс. - 2016; 1: 57-63.
7. Тюрин И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости / СПб: ЭЛБИ-СПб, 2003; чс 543.
8. Черняев А.Л., Чучалин А.Г. Патологическая анатомия и классификация бронхиолитов // Пульмонология. - 2002; 2: 6-11.
9. King T.E.Y. Bronchiolitis // Interstitial Lung desease. - 2000; 5: 244-66.
10. Lee S., Won T., Kim J. et al. Effects of dexamethasone on expression of transforming growth factor-beta in the mouse model of allergic rhinitis // Laryngoscope. - 2007; 117 (8): 1323-8.
11. Markopoulou K., Cool C., Elliot T. et al. Obliterative bronchiolitis: varying presentations and clinicopathological correlation // Eur. Respir. J. - 2002; 19: 20-30. doi: 10.1183/09031936.02.00282001.
12. Ogawa E., Elliot W., Hughes F. et al. Latent adenoviral infection induces production of growth factors relevant to airway remodelling in COPD // Am. J. Physiol. Lung. Cell. Mol. Physiol. - 2004; 286: 189-97.
ROLE OF VIRAL INFECTIONS IN THE DEVELOPMENT OF BRONCHIOLITIS OBLITERANS IN ADULTS
L. Kovaleva', Candidate of Medical Sciences; V. Krivitskaya2, Biol.D; Professor M. Petrova', MD; O. Titova', MD
'Research Institute of Pulmonology, Acad. I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University
2Research Institute of Influenza, Ministry of Health of the Russian Federation, Saint Petersburg
The paper analyzes the role of respiratory viral agents (influenza A and B viruses, adenoviruses, and respiratory syncytial virus) in the development of bronchiolitis obliterans.
Key words: pulmonology, bronchiolitis obliterans, respiratory viruses, virus persistence.
3'2017
ВРАЧ
