CC BY
36
«Вестник хирургии»^2008
ОБЗОРЫ
© С.М.Лазарев, Х.А.Гамзатов, 2008 УДК 616.381-002-092-08
С.М.Лазарев, Х.А.Гамзатов
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ И ЛЕЧЕНИИ ПЕРИТОНИТА
Кафедра хирургических болезней малоинвазивной хирургии, эндоскопии и лазерных медицинских технологий ФПК (зав. — проф. С.М.Лазарев) Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова
Ключевые слова: перитонит, интерлейкины (цитоки-ны), иммунотерапия (цитокино- и антицитокиновая), выживаемость.
Патогенетически обоснованное комплексное лечение перитонита является исключительно важным вопросом неотложной хирургии. В последние годы были проведены глубокие научные исследования по разработке патогенетических методов коррекции иммунологических нарушений в органах и системах организма при перитоните. Первые попытки специфического воздействия на иммунитет при гнойных процессах, в том числе при перитоните, относятся к началу прошлого века. Тем не менее, использование различных иммунокорригирующих препаратов не является обязательным лечебным мероприятием у этих больных.
В настоящее время проблема перитонита рассматривается с позиций системного подхода. Клиническая диагностика, стадийность и тяжесть течения инфекционного процесса при перитоните непосредственно зависит от динамики воспалительного процесса, который манифестируется выбросом, с одной стороны, провоспалительных и, с другой, — противовоспалительных цитокинов. Цитокины представляют собой группу растворимых низкомолекулярных гликопро-теинов, которые регулируют как амплитуду, так и длительность системного иммунного воспалительного ответа. Дисбаланс цитокиновой регуляции, возникающий на фоне гнойного воспаления брюшины, приводит к существенной перестройке в работе иммунной системы. В результате патологическая программа перитонита развивается в условиях несостоятельности противоинфекционного иммунитета [3, 5].
Попадание бактерий в перитонеальную полость инициирует каскад включения анатомических, физиологических, микробиологических, клеточных, иммунологических и молекулярных факторов [28]. Новейшие исследования в молекулярной биологии позволили выявить ряд цитокинов, являющихся ключевыми при перитоните.
При развитии перитонита активизируются как локальный, так и системный воспалительные ответы. Эндотоксины, продуцируемые грамотрицательными бактериями, считаются инициаторами запуска цитокиновой реакции [17]. При проведении доклинических и клинических испытаний было выявлено, что при сепсисе цитокины выделяются последовательно, развивается так называемый «цитокиновый каскад». Он инициируется, когда патогенные организмы «представляются» иммунной системе. При этом индуцируется продукция и секреция ранних «проксимальных» цитокинов, таких как фактор некроза опухоли — альфа (TNF-a), интерлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-1р (IL-1P). Действуя синергично, они стимулируют выработку «дистальных» (IL-6, IL-8), а также противовоспалительных цитокинов (IL-4, IL-10 и IL-13) [9]. Вышеперечисленные цитокины оказывают синер-гическое и антагонистическое действие при иммунном воспалительном процессе [8]. Взаимодействие между про- и противовоспалительными цитокинами является важным фактором, определяющим клинический исход перитонита.
TNF-a — ключевой медиатор иммунной системы, секретируемый в ответ на бактериемию при сепсисе. TNF-a активирует нейтрофилы, повышает функцию адгезивных эндотелиальных молекул, таких как Е-селектин и ICAM-1, увеличивает капиллярную проницаемость и дает прямой цитотоксический эффект [10]. Исследования in vitro и in vivo показали, что TNF-a инициирует выброс IL-1p, IL-6, IL-8 и IL-10 [9]. Концентрация TNF-a в плазме крови была значительно повышена у пациентов с синдромом системного воспалительного ответа. Содержание TNF-a было наиболее высоким у пациентов с тяжелым септическим состоянием и у больных с летальным исходом [20, 37].
Другим острофазным цитокином является IL-1p. Он является одним из вариантов семейства IL-1, которое состоит из IL-1a, IL-1p. Оба варианта стимулируют рецептор к IL-1, однако IL-1P является превалирующей
формой, секретируемой у пациентов с сепсисом [29]. IL- 1 ß, так же как и TNF-a, является провоспалительным цитокином, который может активировать как нейтро-филы, так и эндотелиальные клетки. Наряду с этим, IL-1ß индуцирует лихорадку, действуя на гипоталамус; увеличивает капиллярную проницаемость; приводит к гипотензии и снижению аппетита [15]. Более того, IL-1ß активирует выработку других цитокинов, таких как IL-6, IL-8 и TNF-a. Так же как и TNF-a, IL-1ß является маркером тяжести сепсиса, однако уровни IL-1ß не могут быть использованы при оценке вероятности летального исхода у пациентов с септическим состоянием [12].
В проспективном клиническом исследовании [24] была оценена концентрация цитокинов в плазме крови и перитонеальной жидкости у пациентов, подвергшихся плановой релапаротомии по поводу тяжелой интраа-бдоминальной инфекции. Концентрация эндотоксина, TNF-a, IL-1, IL-6 и эластазы в перитонеальном экссудате была в несколько раз выше, чем в плазме крови. Содержание TNF-a, IL-6 и эластазы в плазме оставалось высоким у умерших пациентов. У выживших пациентов концентрация TNF-a и эластазы в перитоне-альной жидкости снизилась после релапаротомии [38].
M.P.Callery и соавт. [11] в экспериментальной модели перитонита блокировали функцию купферов-ских клеток. Это привело к снижению продукции IL-1, следовательно, к повышению смертности. Предварительное введение IL-1 снизило уровень TNF-a в плазме крови и иммунологический ответ, опосредованный IL-6. Гистологически было подтверждено, что назначение IL-1 уменьшило степень повреждения тканей при экспериментальной модели перитонита, вызванного E.coli. При оценке выживаемости обнаружено, что она была ниже при назначении IL-1 [11].
M.A.Maddaus и соавт. [28] интраперитонеально вводили IL-2 при перитоните, вызванном E.coli. Это индуцировало выброс нейтрофилов в брюшную полость. Внутривенное введение IL-2 было неэффективным [14]. Применение рекомбинантного IL-2 (rIL-2) в стадии «иммунного паралича» приводит к ликвидации эндогенного дефицита IL-2, лучшей выживаемости CD4+- и СБ8+-лимфоцитов вследствие снижения апоптоза. Это также увеличивает количество CD4+, нормализует баланс Th1/Th2, усиливает функцию NK-клеток и повышает синтез антител В-лимфоцитами. Исходя из вышеперечисленного, можно предположить, что целесообразно сочетать иммунотерапию rIL-2 с антибактериальной терапией при перитоните. По данным А.Ю.Анисимова [1], включение ронколейкина (рекомбинантного IL-2) в комплексную лечебную программу больных с перитонитом уменьшает интегральный показатель степени тяжести заболевания по шкале APACHE II С 21,3+0,6 до 10,1+0,4. Снижается количество осложнений в ближайшем послеоперационном периоде с 68,2 до 35%; уменьшается уровень летальности с 22,7 до 15% и сокращаются сроки госпитализации больных. В 2005 г. М.В.Кузнецов и А.Ю.Анисимов [4]
вновь решили оценить эффективность иммунотерапии препарата «ронколейкин» в режиме двух внутривенных инъекций в дозе 500 000 МЕ в лечении больных с распространенным перитонитом, осложненным абдоминальным сепсисом. В исследование были включены 64 пациента в возрасте от 15 до 70 лет. Всем больным проводились экстренные оперативные вмешательства по поводу вторичного распространенного гнойного перитонита. Контрольная группа составила 44 пациента, которым проводилась традиционная терапия. Исследуемая группа включала в себя 20 пациентов, которым осуществлялось лечение ронколейкином в комбинации с традиционной терапией. В контрольной группе регистрировали или отсутствие динамики (38,7%), или дальнейшее ухудшение лабораторных параметров иммунитета (54,5%). В исследуемой группе, на 3-и сутки после иммунотерапии, происходила коррекция показателей иммунитета: нормализовалось соотношение Т-хелперов и Т-супрессоров, стимуляция звена В-лимфоцитов с формированием специфического иммунитета, стимуляция лейкопоэза и функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов. При прогнозируемой летальности 25-30% фактическая летальность в контрольной группе составила 22,7%, в исследуемой — 15%. Наблюдалось уменьшение количества гнойно-септических осложнений в контрольной группе (68,2%) по отношению к исследуемой (35%). Летальность снизилась с 22,7 до 15,0%. Сократились сроки госпитализации в контрольной группе (29,4+4,6) сут по отношению к исследуемой (19,7+3,7). На основании полученных результатов, авторами были сделаны следующие выводы: 1) иммунотерапия перитонита ронколейкином направлена на нормализацию регуляторного цитокинового баланса и компенсацию проявлений иммунной недостаточности; 2) целесообразно использовать иммунотерапию ронколейкином по предлагаемой методике в комплексной лечебной программе больных с распространенным перитонитом. При перитоните необходимость системной иммунотерапии ронколейкином обусловлена его детоксикационным и иммунокорригирующим эффектом. Параллельно с этим препарат оказывает положительное влияние на стимуляцию моторики желудочно-кишечного тракта [1, 2, 6].
1Ь-4 является гликопротеином, продуцируемым активированными Т-хелперами II типа, базофилами и тучными клетками. 1Ь-4 обладает теми же функциями, что и 1Ь-10. К примеру, 1Ь-4 и 1Ь-10 ингибируют выработку провоспалительных цитокинов моноцитами/макрофагами и нейтрофилами [10].
1Ь-6 является гликопротеином, продуцируемым многими клетками, в частности, лимфоцитами, фибробластами и моноцитами. 1Ь-6 активирует Т- и В-лимфоциты, индуцирует продукцию острофазных протеинов в печени и модулирует гемопоэз. Проведенные клинические испытания выявили, что концентрация 1Ь-6 в плазме крови у пациентов тесно коррелирует с
тяжестью и исходом [39]. Концентрация IL-6, TNF-a и неоптерина в перитонеальной жидкости была высокой у пациентов со спонтанным бактериальным перитонитом. Высокая их концентрация коррелировала с неблагоприятным исходом заболевания [36]. В похожем исследовании концентрация TNF-a и IL-6 в жидкости брюшной полости была очень высокой в сравнении с концентрацией данных цитокинов в плазме крови. В течение 48 ч после проведения эффективной антибактериальной терапии содержание TNF-a и IL-6 в перитонеальной жидкости значительно снизилось [46]. R.T.Patel и соавт. [34] установили, что уровень IL-6 также коррелирует с интегральным показателем степени тяжести заболевания по шкале APACHE II. G.Hamilton и соавт. [22] было обнаружено, что снижающаяся концентрация IL-6 и TNF-a до наступления летального исхода у пациента с вторичным перитонитом является показателем анергического иммунного статуса.
IL-8 является протеином, продуцируемым моно-нуклеарными фагоцитами, полиморфно-ядерными лейкоцитами, лимфоцитами, эндотелиальными, эпителиальными и некоторыми видами эпителиальных клеток в ответ на различные стимулы, включающие действие эндотоксина, IL-1P и TNF-a. Главной функцией IL-8 является активация и хемотаксис нейтрофилов к очагу поврежденной ткани и воспалению. Под действием IL-8 нейтрофилы меняются в форме, усиливается их адгезия к эндотелиальным клеткам, направленное их перемещение, секреция ферментов, усиленная выработка продуктов реактивного кислорода [19]. У пациентов с септическим шоком и у больных с летальным исходом сепсиса концентрация IL-8 значительно выше, чем у пациентов со средней тяжестью сепсиса [21].
IL-10 является противовоспалительным цитоки-ном, продуцируемым, преимущественно, моноцитами, макрофагами, Т- и В-лимфоцитами. In vitro IL-10 подавляет регуляцию моноцитов/макрофагов, ингиби-рует продукцию цитокинов, таких как TNF-a, IL-1P, IL-6, IL-8 и IL-12, а также пролиферацию Т-хелперов (CD+). Наряду с этим, IL-10 оказывает стимулирующее действие на Т-супрессоры (CD8+), усиливает их цитотоксическую активность и пролиферацию [30]. Блокирование эндогенного IL-10 при помощи анти-IL- 10 антител в экспериментальной модели перитонита привело к увеличению количества летальных исходов. Системное назначение экзогенного IL-10 привело к увеличению продолжительности жизни в модели сепсиса у мышей [31].
M.L.Steinhauser и соавт. [42] изучили роль IL-12 при перитоните в экспериментальной модели на мышах. Перед проведением эксперимента животным 1-й группы была введена сыворотка, содержащая IL-12. Выживаемость в данной группе составила 54%. Во 2-й группе мышам вводили антисыворотку, содержащую антитела, блокирующие функцию IL-12. Выживаемость в данной группе составила 25%. Исследователи пришли
к выводу, что нейтрализация функции IL-12 приводит к повышению смертности при перитоните.
С целью оценки роли IL-18 при перитоните S.Weijer и соавт. [44] провели исследование, в котором интрапе-ритонеально вводилась культура E.coli двум группам мышей. У мышей 1-й группы был заблокирован ген IL-8. Контрольная группа была представлена обычными мышами. Экспериментальная модель перитонита была выполнена путем интраперитонеального введения E.coli обеим группам. Состояние животных оценивалось через 6 и 20 ч после инъекции. При сравнении результатов в обеих группах выяснилось, что у мышей 1-й группы перитонит протекал в значительно более тяжелой форме по сравнению с мышами в контрольной группе. На основании полученных результатов, авторы пришли к выводу о том, что эндогенный IL-18 играет важную роль в иммунном ответе организма на развитие перитонита.
В исследовании S.Wirtz и соавт. [45] изучалась роль IL-27 в экспериментальной модели перитонита на мышах. Было установлено, что IL-27 напрямую подавляет синтез продуктов реактивного кислорода, синтезируемых в ответ на внедрение в организм эндотоксинов. Исходя из этого, они решили применить моноклональные антитела против IL-27 в экспериментальной модели перитонита на мышах. В результате блокирования IL-27 моноклональными антителами усилилась миграция нейтрофилов к очагу воспаления, увеличилась выработка продуктов реактивного кислорода, что привело, в конечном итоге, к эффективной эрадикации бактерий из перитонеальной полости. Более того, выживаемость мышей с перитонитом, у которых применялись моноклональные антитела против IL-27, была выше, чем в контрольной группе. Таким образом, блокирование in vivo IL-27 является новой потенциальной терапевтической мишенью в лечении сепсиса. M.F.Neurath [32] исследовал роль IL-27 в развитии перитонита у мышей. После воспроизведения модели острого перитонита исследователь in vivo заблокировал функцию IL-27 путем использования нового синтетически полученного растворимого рецепторного белка sWSX-Fc. В ходе своих экспериментов автор выявил, что выживаемость мышей, подвергшихся лечению вышеупомянутым белком-блокатором функции IL-27, была значительно выше по сравнению с теми мышами, которым проводилось стандартное лечение. Исследователь пришел к выводу о том, что блокирование функции IL-27 может быть новым подходом к лечению пациентов с перитонитом.
Некоторые исследователи приводят данные о том, что антицитокиновые препараты должны применяться только локально, а не системно для эффективности данной терапии. Антицитокиновая терапия, проводимая локально, на уровне перитонеальной полости, основана на том, что в высокой концентрации и на поздних стадиях определенные цитокины приводят к стойкому повреждению органов брюшной полости [38].
Предварительное назначение антител к IL-6 является протективным при интраперитонеальном введении летальной дозы E.coli [42].
Антагонисты цитокинов, такие как IL-1Ra и sTNFR, блокируют взаимодействие их с рецепторами к IL-1 и TNF-a соответственно [10]. Клинические испытания, в которых проводилась инфузия IL-1Ra, выявили снижение смертности у пациентов с сепсисом по сравнению с контрольной группой [25]. Последующие исследования не выявили значительного снижения смертности при применении IL-1Ra [33]. При проведении доклинических испытаний на животных применение sTNFR улучшило выживаемость при сепсисе [26]. Однако при проведении клинических испытаний не было выявлено повышения выживаемости у пациентов с сепсисом [7, 16]. C.J.Fisher и соавт. [16] исследовали действие sTNFR. С целью оценки безопасности и эффективности применения данного препарата в исследование был включен 141 пациент с септическим шоком. В ходе исследования выяснилось, что лечение sTNFR не приводит к снижению смертности, более того, с повышением дозы данного препарата увеличивается и частота летальных исходов [16].
G.E.Chalkiadakis и соавт. [13] выявили благоприятное действие блокаторов TNF-a в модели перитонита у крыс. Системное назначение пентоксифиллина, который ингибирует выработку TNF-a, привело к снижению смертности в экспериментальной модели перитонита у крыс [27]. Пентоксифиллин также снижает депозиты фибриногена в перитонеальной полости и образование спаек. Эти процессы стимулируются TNF-a, IL-1 и IL-6 [43]. Другие исследователи выявили, что интра-перитонеальное введение пентоксифиллина повышает выживаемость путем подавления выработки провос-палительных цитокинов в экспериментальной модели перитонита [24]. Применение сыворотки, содержащей антитела к TNF-a, приводило к ингибированию миграции гранулоцитов и моноцитов из костного мозга в сосудистое русло и, следовательно, в пери-тонеальную полость, что, в конечном итоге, вызвало усиленный рост Listeria monocytogenes в различных тканях [18]. В другом исследовании профилактическое и терапевтическое применение антител к TNF-a в экспериментальной модели перитонита, вызванной введением E.coli на кроликах, значительно снизило концентрации TNF-a в организме данных животных, однако, не улучшило клиническую картину сепсиса [40].
Проведенный нами обзор литературы выявил, что взаимосвязь перитонита с цитокинами довольно сильна. Цитокины при перитоните отражают тяжесть развития заболевания и его прогноз. Современные хирургические методики и антибактериальная терапия способны обработать брюшную полость и удалить инфекционный агент, однако, к сожалению, высока и летальность от неконтролируемой активации воспалительного процесса. На наш взгляд, в будущем требуется проведение
экспериментальных и клинических исследований с
целью исследования благоприятного и неблагоприятного действия цитокинов при перитоните.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Анисимов А.Ю. Иммунотерапия ронколейкином в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом: Пособие для врачей.—Казань, 2004.—С. 28.
2. Бубнова Н.А., Петров С.В., Иванова Г.П. и др. Роль ронколей-кина (интерлейкина-2) в лечении перитонита // Современная многопрофильная клиническая больница: проблемы и перс-пективы.—СПб.: Изд-во СПбГМУ, 1995.—С. 35-36.
3. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса // Вестн. Росс. Воен.-мед. акад.—2002.— № 2.—С. 12-22.
4. Кузнецов М.В., Анисимов А.Ю. Иммунотерапия ронколейкином® в комплексном лечении больных абдоминальным сепсисом // Тезисы докладов IV Всеросс. науч.-практ. конференции «Абдоминальная хирургическая инфекция: перито-нит».—М., 2005.—С. 46.
5. Останин А.А., Леплина О.Ю., Тихонова М.А. и др. Изменение цитокинового баланса при развитии и утяжелении системной воспалительной реакции у больных с хирургической инфекцией // Медицинская иммунология.—2003.—№ 4.—С. 438-439.
6. Петров С.В., Галкина О.В., Смолина Е.Н., Ягунова А.Я. Применение ронколейкина в комплексном лечении перитонита // Актуальные проблемы лечебной практики.—М., 1995.—С. 26.
7. Abraham E., Gleuser M.P., Butler T. et al. Tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and septic shock. A randomized controlled multicenter trial. Ro45-2081 Study Group // YA.M.A.—1997.—Vol. 277, № 19.—P. 1531-1538.
8. Adrie C., Pinsky M.R. The inflammatory balance in human sepsis // Intensive Care Med.—2000.—Vol. 26, № 4.—P. 364-375.
9. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status // Br. J. Anaesth.—1996.—Vol. 77, № 1.—P. 110-117.
10. Boontham P., Chandran P., Rowlands B. et al. Surgical sepsis: dysregulation of immune function and therapeutic implications // Surg. J. R. Coll. Surg. Edinb. Irel.—2003.—Vol. 1, № 4.—P. 187206.
11. Callery M.P., Kamei T., Flye W. Kupffer cell blockade increases mortality during intra-abdominal sepsis despite improving systemic immunity // Arch. Surg.—1990.—Vol. 125, № 4.—P. 36-41.
12. Casey L.C., Balk R.A., Bone R.C. Plasma cytokine and endotoxin levels correlate with survival in patients with the sepsis syndrome // Ann. Intern. Med.—1993.—Vol. 119, № 8.—P. 771-778.
13. Chalkiadakis G.E., Kostakis A., Karayannacos P.E. et al. Pentoxifilline in the treatment of experimental peritonitis in rats // Arch. Surg.—1985.—Vol. 120, № 10.—P. 1141-1144.
14. Chong K.T. Prophylactic administration of interleukin-2 protects mice from lethal challenge with Gram-negative bacteria // Infect. Immun.—1987.—Vol. 55, № 3.—P. 668-673.
15. Dinarello C.A. Proinflammatory and anti-inflammatory cytokines as metiators in the pathogenesis of septic shock // Chest.— 1997.—Vol. 112, Suppl. 6.—P. 321-329.
16. Fisher C.J., Agosti J.M., Opal S.M. et al. Treatment of septic shock with the tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein. The Soluble TNF Receptor Sepsis Study Group // N. Engl. J. Med.—1996.—Vol. 334, № 26.—P. 1697-1702.
17. Fujimoto M. Experimental study on the effect of various types of peritonitis and elevation of intra-abdominal pressure on endo-toxin absorption // J. Jap. Surg. Soc.—1989.—Vol. 90, № 12.— P. 1989-1999.
18. van Furth R., van Zwet Th.L., Buisman A.M. et al. Anti-tumor necrosis antibodies inhibit the influx of granulocytes and mono-cytes into an inflammatory exudates and enhance the growth
of Listeria monocytogenes in various organs // J. Infect. Dis.—
1994.—Vol. 170, № 1.—P. 234-237.
19. Galley H.F., Webster N.R. The immuno-inflammatory cascade // Br. J. Anaesth.—1996.—Vol. 77, № 1.—P. 11-16.
20. Gogos C.A., Drosou E., Bassaris H.P. et al. Pro-versus antiinflammatory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options // J. Infect. Dis.—2000.—Vol. 181, № 1.—P. 176-180.
21. Hack C.E., Hart M., van Schijndel R.J. et al. Interleukin-8 in sepsis: relation to shock and inflammatory mediators // Infect. Immun.—1992.—Vol. 60, № 7.—P. 2835-2342.
22. Hamilton G., Hofbauer S., Hamilton B. Endotoxin, TNF-alpha, interleukin-6, and parameters of cellular immune system in patients with intraablominal sepsis //Scand. J. Infect. Dis.— 1992.—Vol. 24, № 3.—P. 361-368.
23. Holzheimer R.E., Schein M., Wittmann D.H. Inflammatory response in peritoneal exudates and plasma of patients undergoing planned relaparotomy for severe secondary peritonitis // Arch. Surg.—
1995.—Vol. 130, № 12.—P. 1314-1319.
24. Holzheimer R.G., Molloy R.G., O'Riordain D.S. et al. Long-term immunotherapeutic intervention with pentoxifylline in a mouse model of thermal injury and infection // J. Trauma.—1995.— Vol. 38, № 5.—P. 757-762.
25. Knsaus W.A., Harrell F.E., Fisher C.J. et al. The clinical evaluation of new drugs for sepsis. A prospective study design based on survival analysis // J.A.M.A..—1993.—Vol. 270, № 10.—P. 12331241.
26. Lesslauer W., Tabuchi H., Gentz R. et al. Recombinant soluble tumor necrosis factor receptor proteins protect mice from lipo-polysaccharide induced lethality // Eur. J. Immunol.—1991.— Vol. 21, № 11.—P. 2883-2886.
27. Lynn W.A., Cohen J. Adjunctive therapy for septic shock: a review of experimental approaches // Clin. Infect. Dis.—1995.—Vol. 20, № 1.—P. 143-158.
28. Maddaus M.A., Ahrenholz D., Simmons R.L. The biology of peritonitis and implications for treatment // Surg. Clin. North. Am.—1988.—Vol. 68, № 2.—P. 431-443.
29. McAllister S.K., Bland L.A., Arduino M.J. et al. Patient cytokine response in transfusion-associated sepsis // Infect. Immun.— 1994.—Vol. 62, № 5.—P. 2126-2128.
30. Moore K.W., de Waal M.R., Coffman R.L. et al. Interleukin-10 and the interleukin-10 receptor // Annu. Rev. Immunol.—2001.— № 19.—P. 683-765.
31. Napolitano L.M., Campbell C. Interleukin-10 (IL-10) decreases mortality in a sepsis model / In: Proceedings of the Fifteenth Annual Meeting of the Surgical Infection Society.—1995.—P. 25.
32. Neurath M.F. New therapies for sepsis: focus on the interleukin (IL) 12 family member IL-27 // Ann. Rheum. Dis.—2007.—Vol. 66, Suppl. 3.—P. 29-31.
33. Opal S.M., Fisher C.J., Dhainaut J.F. et al. Confirmatory interleu-kin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, ran-
domized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial. The Interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group // Crit. Care Med.-1997.-Vol. 25, № 7.-P. 1115-1124.
34. Patel R.T., Deen K.I., Youngs D. et al. Interleukin 6 is a prognostic indicator of outcome in severe intra-abdominal sepsis // Br. J. Surg.-1994.-Vol. 81, № 9.-P. 1306-1308.
35. van der Poll T., Marchant A., Berman L. et al. Endogenous interleukin-10 protects against death in septic peritonitis in mice // Surgery Forum, American College of Surgeons. Chicago, 1994.—P. 18-20.
36. Propst T., Propst A., Herold M. et al. Spontaneous bacterial peritonitis is associated with high levels of interleukin-6 and its secondary mediators in ascetic fluid // Eur. J. Clin. Invest.— 1993.—Vol. 23, № 12.—P. 832-845.
37. Rodriguez-Gaspar M., Santolaria F., Karque-Lopez A. et al. Prognostic value of cytokines in sirs general medical patients // Cytokine.-2001.-Vol. 15, № 4.-P. 232-236.
38. Schein M., Wittmann D.H., Holzheimer R. et al. Hypothesis: cytokines in Compartmentalization of intraabdominal infection // Surgery.-Vol. 119, № 6.-P. 694-700.
39. Spittler A., Razenberger M., Jupper H. et al. Relationship between interleukin-6 plasma concentration in patients with sepsis, mono-cyte phenotype, monocyte phagocytic properties, and cytokine production // Clin. Infect. Dis.-2000.-Vol. 31, № 6.-P. 13381342.
40. Stack A.M., Saladino R.A., Thompson C. et al. Failure of prophylactic and therapeutic use of a routine anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody in Escherichia coli sepsis in the rabbit // Crit. Care Med.-1995.-Vol. 23, № 9.-P. 512-518.
41. Starnes H.F., Pearce M.K., Tewari A. et al. Anti-IL-6 monoclonal antibodies protect against lethal Escherichia coli infection and lethal tumor necrosis factor-alpha challenge in mice // J. Immunol.-1990.-Vol. 145, № 12.-P. 4185-4191.
42. Steinhauser M.L., Hogaboam C.M., Lukacs N.W. et al. Multiple roles for IL-12 in a model of acute septic peritonitis // J. Immunol.— 1999.—Vol. 162, № 9.-P. 5437-5443.
43. Thompson J.N., Whawell S.A. Pathogenesis and prevention of adhesion formation // Br. J. Surg.-1995.-Vol. 82, № 1.-P. 3-5.
44. Weijer S., Sewnath M.E., de Vos A.F. et al. Interleukin-18 facilitates the early antimicrobial host response to Escherichia coli peritonitis // Infection and Immunity.-2003.-Vol. 71, № 10.-P. 5488-5497.
45. Wirtz S., Tubbe I., Galle P.R. et al. Protection from lethal septic peritonitis by neutralizing the biological function of IL 27 // J. Exp. Med.-2006.-Vol. 203, № 8.-P. 1875-1881.
46. Zeni F., Trady B., Vindimian M. et al. High levels of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-6 in the ascetic fluid of cirrhotic patients with spontaneous bacterial peritonitis // Clin. Infect. Dis.-1993.-Vol. 17, № 2.-P. 218-223.
Поступила в редакцию 22.05.2008 г.
