CC BY
329
Медицинская иммунология П^элгл,!
2001, Т. 3, № 3, стр 415-429 \JOdOpbl
©2001, СПбРОРААКИ
ЦИТОКИНОВЫЙ БАЛАНС В ПАТОГЕНЕЗЕ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА: НОВАЯ МИШЕНЬ ИММУНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕПСИСА
Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Пальцев А.В., Останин А.А.
Лаборатория клеточной иммунотерапии,
Институт клинической иммунологии СО РАМН, г. Новосибирск
Резюме. Появление в циркуляции цитокинов с про- и противовоспалительной активностью при сепсисе свидетельствует об их избыточной продукции. Провоспалительные цитокины являются необходимыми медиаторами эффективного противоинфекционного ответа, однако, наряду с защитным эффектом, могут оказывать повреждающее действие на организм, обусловливая развитие септического шока и полиорганной недостаточности. Противовоспалительные цитокины выступают в качестве механизма негативного контроля за воспалительной реакцией, но при этом могут вызывать глубокое угнетение иммунитета и приводить к иммунодепрессии, обусловливая летальность на поздних этапах септического процесса. Целью настоящего обзора явилась попытка обобщить данные, характеризующие закономерности продукции про- и противовоспалительных цитокинов и их патогенетическую и прогностическую значимость в течении и исходе септического процесса. В обзоре приведены данные, суммирующие неутешительные результаты терапии, направленной на подавление воспалительного ответа и проанализированы причины неэффективности “антицитокиновой стратегии”. Наряду с этим обоснована целесообразность применения цитокинов с провоспалительной активностью и приведены экспериментальные и клинические данные, подтверждающие адекватность подобных подходов. Одним из таких направлений, по мнению авторов, является использование рекомбинантного IL-2, что подтверждается анализом собственных результатов, полученных при лечении хирургических больных с гнойно-септической патологией.
Ключевые слова: цитокины, SIRS, CARS, иммунотерапия, сепсис.
Chernykh E.R., Leplina O.Y., Tihonova М.A., Paltzev A.V., Ostanin А.А.
CYTOKINE BALANCE IN SYSTEMIC INFLAMMATION:
A NEW TARGET FOR IMMUNOTHERAPY OF SEPSIS
Abstract. The appearance of detectable pro- as well as anti-inflammatory cytokines in the blood stream during sepsis is an evidence of their enhanced production. Proinflammatory cytokines mediate an effective anti-infectious defense, but along with protection from infections they can also cause harmful effects, which can result in septic shock and multiple organ dysfunctions. Anti-inflammatory cytokines are necessary for the inflammatory response control. Nevertheless, their overproduction is associated with the immune system depression and mortality on late stages of sepsis. The purpose of the article is to present data concerning a very complex network of pro- and anti-inflammatory cytokine interactions and their role in sepsis development and outcome. The authors summarize disappointing results of numerous clinical trials based on blocking of pro-inflammatory mediators and discuss the possible causes of “anticytokine” strategy failure. On the other hand, findings supporting expediency of pro-inflammatory cytokines in sepsis
---------------------------------------- treatment, as well as clinical and experimental evidences
Адрес для переписки: 6300091, г. Новосибирск, 0f adequacy of such approaches, have been provided. One
ул. Ядринцевская, 14, Институт клинической of such approaches, in the authors’ opinion, includes in-
иммунологии СО РАМН, Черных E.P. terleukin-2 utilization, that is confirmed by the own expe-
Тел.: (3832) 28-21-01; факс: (3832) 22-70-28 rience of IL-2 treatment of patients with surgical infec-
E-mail: ctlab @ drbit.ru tions. (Med.Immunol, 2001, vol.3, N 3, pp 415-429)
Введение
Несмотря на появление новых поколений антибактериальных препаратов, летальность при тяжелых формах бактериальной инфекции остается неприемлемо высокой. По данным американской ассоциации хирургических инфекций, смертность от сепсиса за 12-летний период с 1980-го по 1992 г. возросла на 83%, и сегодня сепсис занимает третье место в структуре инфекционной летальности. Средний уровень летальности при сепсисе составляет 35%, а у пациентов, прошедших септический шок, достигает 60-70% [21,83, 108].
В 1991 г. была сформирована концепция патогенеза сепсиса, основанная на синдроме системного воспалительного ответа (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) [23]. SIRS представляет первичный ответ организма на различные повреждающие воздействия (травма, ожог, массивное хирургическое вмешательство) и обусловлен выбросом в циркуляцию медиаторов воспаления, главным образом, провоспа-лительных цитокинов. В свете данной концепции сепсис является системной воспалительной реакцией, которая развивается в ответ на бактериальную агрессию и диагностируется по наличию двух и более из четырех доступных клинико-лабораторных критериев SIRS (температура выше 38°С или ниже 36°С; тахикардия свыше 90 ударов в мин; тахипное выше 20 дыхательных движений в мин; лейкоцитоз более 12х109/л или менее 4х109/л) при наличии очага инфекции. Провоспалительные цитокины являются ключевыми медиаторами противоинфекционной защиты, однако их системная продукция не означает высокую эффективность противоинфекционного иммунитета. Напротив, избыточная и генерализованная продукция провоспалительных цитокинов приводит к развитию бактериально-токсического шока и органных дисфункций, что является причиной летального исхода на ранних этапах септического процесса. Для избежания избыточных проявлений системного воспаления вслед за SIRS в организме включаются механизмы негативного контроля, опосредованные продукцией противовоспалительных цитокинов и растворимых ингибиторов провоспалительных цитокинов. Для обозначения данного состояния R. Bone в 1996 г. предложил термин компенсаторного противовоспалительного ответа - CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome) [24]. При сбалансированном течении CARS подавляет системную воспалительную реакцию и приводит к восстановлению гомеостаза. В то же время, при чрезмерной выраженности или пролонгированном течении CARS вызывает угнетение иммунитета. В этом случае глубокая иммунодепрессия способствует пер-систенции бактериального патогена, присоединению нозокомиальной инфекции, ослаблению детоксика-ционного потенциала организма и формированию по-
лиорганной недостаточности, что в совокупности предопределяет летальный исход на поздних этапах септического процесса [112]. Таким образом, взаимодействие между провоспалительными и противовоспалительными медиаторами во многом определяет характер течения и исход септического процесса. Нарушение адекватного баланса как в ту, так и другую сторону является крайне неблагоприятным событием и может приводить к летальному исходу. Соответственно, управление цитокиновым балансом рассматривается как новая мишень терапевтических воздействий при лечении сепсиса.
SIRS
Ключевыми медиаторами SIRS являются провоспалительные цитокины, которые продуцируются моноцитами/макрофагами и Т-клетками в ответ на стимуляцию бактериальными антигенами - эндотоксином грамиегативных бактерий или растворимыми продуктами (преимущественно суперантигенами) грампозитивных бактерий. Липополисахарид (ЛПС) в виде комплекса с ЛПС-связывающим белком взаимодействует с моноцитами и нейтрофилами через CD14 молекулу и стимулирует продукцию TNF-a, IL-1, IL-12, IL-8, IL-6. Суперантигены грампозитивных бактерий, связываясь непосредственно с HLA-DR антигеном на презентирующих клетках и V|3 рецептором Т-лимфоцитов, активируют Т-клетки и моноциты к продукции IL-2, IFN-y, TNF-a и IL-1 [61, 50]. При локальной продукции действие провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, IFN-y, IL-12) приводит к рекрутированию в очаг инфекции дополнительного числа эффекторных клеток и активации их фагоцитарной и бактерицидной активности, а также запуску антигенспецифического ответа, что в совокупности способствует элиминации патогена. При системной активации мишенью действия провоспалительных цитокинов становятся многие органы и ткани, не вовлеченные в инфекционный процесс. В этом случае провоспалительные цитокины вместо защитной функции оказывают повреждающее действие, обусловливая на раннем этапе развитие сердечно-сосудистых расстройств и позже - формирование органных дисфункций и недостаточности.
Ведущими механизмами развития полиорганных дисфункций при сепсисе считаются циркуляторные расстройства, приводящие к ишемии органов и тканей; повреждение тканей нейтрофилами и активация прокоагулянтной активности крови. Все эти нарушения индуцируются при непосредственном участии провоспалительных цитокинов. Ключевым медиатором вазоделятации при сепсисе и септическом шоке является нитрооксид. Резкое возрастание продукции нитрооксида обусловлено активацией в различных типах клеток (макрофаги, эндотелий, гладко-мышечные клетки, гепатоциты) индуцибельной
нитрооксид сиитетазы под действием эндотоксина и провоспалительных цитокинов - TNF-a, IL-1 и IFN-y. Повреждающее действие нейтрофилов на ткани также связано с активностью провоспалительных цитокинов. IL-8, являясь мощным хемоаттрактантом нейтрофилов, обусловливает рекрутирование нейтрофилов в ткани и в совокупности с другими про-воспалительными цитокинами -TNF-a, IL-1 и IFN-у - стимулируют протеолитическую и прооксидант-ную активность нейтрофилов. Генерируемые при этом активные радикалы кислорода и продукты их взаимодействия с нитрооксидом (пероксинитрит), а также протеолитические ферменты нейтрофилов оказывают выраженное деструктивное действие на окружающие ткани. Нарушение гемостатического баланса при сепсисе, связанное с развитием микро-сосудистых тромбозов, во многом обусловлено про-коагулянтной активностью TNF-a и IL-6. Кроме того, TNF-a подавляет активность тромбомодулина, способствуя ослаблению антикоагулянтной активности [61, 70, 106].
“Антицитокиновая стратегия”
Значение провоспалительных цитокинов в патогенезе сепсиса и септического шока подтверждается многочисленными данными о повышенной концентрации в сыворотке провоспалительных цитокинов на фоне введения эндотоксина и способности TNF-a вызывать клинику септического шока у экспериментальных животных. При этом возможность предупреждать развитие шока у животных при введении нейтрализующих анти-TNF антител или растворимых рецепторов к TNF-a позволили рассматривать TNF-a как медиатор, оказывающий неблагоприятный токсический эффект при тяжелой бактериальной инфекции [45, 111, 112]. Повышенный уровень TNF-a и других провоспалительных цитокинов был также выявлен в сыворотке крови больных с сепсисом и септическим шоком. Причем концентрация ряда провоспалительных цитокинов (TNF-a, IL-1, IL-6) и экспрессия ядерного фактора NF-k(3, контролирующего продукцию провоспалительных цитокинов, коррелировали с тяжестью и исходом заболевания [13, 22, 53, 95]. Эти данные позволили предположить, что аналогично модели экспериментального сепсиса у животных, подавление активности провоспалительных цитокинов у человека может повлиять на течение септического процесса и существенным образом улучшить результаты лечения.
Для проверки высказанного предположения в течение последнего десятилетия было проведено около 30 проспективных контролируемых рандомизированных клинических испытаний [78]. Результаты 21 клинического испытания, которые завершились к 1998 г., были проанализированы Charles Natanson (NIH, Bethesfla) с привлечением метаана-
лиза. Количество пациентов, включенных в исследования, составило 10276. Из них 4130 человек получали антитела к Т№-а, 1898 человек - рецепторный антагонист 1Е-1, 870 человек - антагонист фактора активации тромбоцитов, 2091 человек - растворимый рецептор к ТКР-а, 514 - антагонист простаг-ландина Е2и 755 - антагонист брадикииина [10]. Как класс агентов с противовоспалительной активностью используемые препараты оказывали очень незначительный положительный эффект, снижая летальность по сравнению с группой плацебо лишь на 7% (Р=0,02). При этом достоверного снижения уровня летальности в отдельных клинических испытаниях зарегистрировано не было.
Как следует из представленных в таблице 1 данных, блокирование TNF-a антителами или растворимыми рецепторами так же, как и использование антагонистов 1Е-1 и блокаторов других медиаторов воспаления, оказалось неэффективным. Ни один из вышеперечисленных протоколов не позволил достоверно снизить уровень 28-дневной летальности.
Для объяснения экспериментальных неудач было предложено много причин [78], основные из которых суммированы в таблице 2. Отсутствие эффекта может быть связано с неадекватным выбором дозы препарата, момента проведения терапии, критериев подбора больных и оценки эффективности. Этому во многом способствует высокая гетерогенность больных по тяжести, давности заболевания, характера флоры и локализации очага инфекции, состояния иммунной системы, активности медиаторов воспаления и отсутствие мониторинга за продукцией провоспалительных цитокинов. В этом аспекте не следует забывать, что многие эксперименты на модели экспериментального сепсиса имели успех лишь в том случае, когда анти-ТЫР антитела использовались перед введением эндотоксина. В то же время, лечение больных проводится далеко не на самых начальных этапах развития септического процесса. Кроме того, важно отметить, что, несмотря на отсутствие достоверного снижения 28-дневной летальности в целом по группе, рядом авторов отмечалось значимое снижение 3-дневной летальности и повышение 28-дневной выживаемости в группе больных с тяжелым сепсисом [8]. По-видимому, значительному улучшению результатов лечения может способствовать оценка аллельного полиморфизма генов цитокинов. Так, показано, что риск развития летального исхода в 3,7 раза выше у пациентов с ТЫР2 аллельным вариантом, сопряженным с более высоким уровнем продукции ТКР-а [76].
Вторая принципиальная причина - это неверная стратегия лечения сепсиса. Действительно, в литературе накоплено большое количество данных о том, что у пациентов с сепсисом имеются признаки иммуно-денрессии, проявляющиеся, в том числе, угнетением продукции провоспалительных цитокинов. Если это
Табл.1. КЛИНИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ ПРЕПАРАТОВ С ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ
Препарат Фаза Год Количество пациентов 28-30-дневная летальность Автор
Anti-TNF-a mAB III 1996 553 Без достоверного эффекта Cohen J. [32]
Anti-TNF-a mAB II 1998 1879 Без достоверного эффекта Abraham Е. [9]
sTNFRp75-lgG II 1996 141 Без достоверного эффекта Fisher С. [46]
sTNFRp75-lgG III 1997 498 Без достоверного эффекта Abraham Е. [8]
IL-1Ra III 1997 696 Без достоверного эффекта Opal S.M. [81]
Liposomal PGE III 1996 25 (ARDS) Без достоверного эффекта Abraham E [11]
Табл.2. ВОЗМОЖНЫЕ ПРИЧИНЫ НЕЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ЛЕЧЕНИИ СЕПСИСА
Выраженная гетерогенность пациентов по сопутствующим заболеваниям, тяжести сепсиса, типу патогена, локализации очага инфекции, давности септического процесса, проводимой терапии
2 Некорректный выбор времени проведения терапии в связи с отсутствием мониторинга уровня цитокинов
3 Включение в исследование пациентов с необратимыми полиорганными нарушениями
4 Неадекватность используемых доз тестируемых препаратов
5 Слишком жесткий критерий эффективности - в виде 28-дневной выживаемости Следует учитывать обратимость циркуляторных расстройств и органных дисфункций
6 Преждевременность проведения испытаний в связи с недостаточным пониманием сложного воспалительного каскада
7 Несоответствие патогенеза экспериментального сепсиса у животных и клинического сепсиса у человека Ошибочность исходной гипотезы. Неудержимое воспаление не является причиной летальности при сепсисе
так, то почему терапия, направленная дополнительно на подавление воспалительного ответа, должна быть успешной? Как образно заметил по этому поводу J.L. Vincent в порыве энтузиазма обеспечить эффективное лечение при сепсисе, мы попытались совершить прыжок от эксперимента, в котором сепсис смоделирован введением эндотоксина исходно здоровым животным, до много более сложной клинической ситуации, прыжок, который, по-видимому, оказался несколько преждевременным [116].
CARS
Неэффективность антицитокиновой стратегии заставила усомниться в правомочности существующей концепции патогенеза сепсиса. Более того, было отмечено, что в клинической практике развитие сепсиса может происходить в отсутствие выраженных признаков SIRS. Кроме того, накопилось достаточное количество убедительных данных, свидетельствующих об угнетении иммунитета на фоне септического процесса и сопряженности иммунодепрессии с неблагоприятным исходом [38, 130].
Указанные факты стали причиной пересмотра односторонней трактовки сепсиса исключительно с позиций SIRS и позволили R.Bone сформулировать понятие о компенсаторном противовоспалительном синдроме (CARS) [25]. Суть его заключается в том, что в ответ на запуск воспалительного ответа в организме включаются механизмы feed-back регуляции, в основе которых лежит продукция противовоспалительных медиаторов, включающих противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13, TGF-p), глюкокортикоиды, простагландин Е2(РСЕ2),атакже растворимые рецепторы и рецепторные антагонисты провоспалительных цитокинов. Действие противовоспалительных цитокинов направлено на подавление продукции TNF-a, IL-1 и IL-12 макрофагами и угнетение активности ТЫ клеток [53, 95, 10, 58].
Включение CARS направлено на ограничение избыточных проявлений системного воспалительного ответа и в этом случае играет позитивную роль [132]. Действительно, в модели ЛПС-индуцированного сепсиса показано, что уровень провоспалительных цитокинов и летальность выше у IL-10 дефицитных мышей и мышей, получавших антитела к IL-10 [104].
В свою очередь, введение IL 10 протестирует развитие бактериально-токсического шока и снижает летальность [60, 64, 90]. С другой стороны, на моделях сепсиса, более приближенных к клинике сепсиса у человека (когда системной воспалительной реакции предшествует локальное воспаление), было показано, что включение CARS играет негативную роль, поскольку приводит к развитию иммунодепрессии. Так, в модели CLP (caecum legation and puncture) сепсиса в селезенке мышей через 24 ч после перевязки и пункции слепой кишки регистрировалось снижение пролиферации Т-клеток и продукции IL-2 и IFN-y и усиление продукции IL-4 и IL-10. При этом антитела против IL-10 и IL-4 восстанавливали пролиферативную активность и продукцию Thl цитокинов Т-клет-ками и достоверно повышали выживаемость при введении через 12 ч после начала развития септического процесса [17,99,100,110]. Аналогичные данные были получены в модели сепсиса, развившегося на фоне пневмонии. Нейтрализация активности IL-10 в этом случае повышала выживаемость животных [113].
Механизм иммунодепрессии при CARS имеет комплексную природу, обусловлен действием противовоспалительных медиаторов и в значительной степени связан с нарушением взаимодействия моноцитов/макрофагов и Т-клеток. В результате чрезмерной активации эндо- и экзотоксинами, продуктами распада тканей, компонентами системы комплемента, моноциты продуцируют PGE2 - мощный эндогенный иммунодепрессант, который подавляет пролиферацию Т-клеток, продукцию IL-2 и экспрессию IL-2 рецепторов и существенным образом влияет на гуморальный иммунный ответ. На модели полимик-робного сепсиса у крыс показано, что снижение продукции IL-2 опосредовано повышенным уровнем PGE2, поскольку введение животным индометаци-на предотвращало снижение продукции IL-2 [15,31]. Наряду с прямым супрессивным действием, PGE2 является кофактором, способствующим дифферен-цировке в сторону Th2, продуцирующих цитокины с иммунодепрессивной активностью - IL-4 и IL-10 [43]. Действительно, на модели CLP-индуцирован-ного полимикробного сепсиса у мышей и у пациентов с SIRS и сепсисом регистрируется смещение баланса в сторону Th2, о чем свидетельствует снижение продукции Т-клетками IL-2 и IFN-y и усиление продукции IL-10, а также снижение относительного содержания Т-клеток с внутриклеточной экспрессией IFN-y и повышение содержания Т-клеток с внутриклеточной экспрессией IL-4 [101,130,80,98]. Подтверждением изменения баланса Thl/Th2 цитокинов на фоне воздействия эндотоксина служат данные, полученные на добровольцах. Введение эндотоксина здоровым людям уже через 3 часа приводит к повышению уровня IL-10 и снижению уровня IL-2 в плазме крови [131]. Изменение соотношения IL-2 и IL-10 были обусловлены изменением продукции
цитокинов Т-клетками, поскольку регистрировалось в культурах клеток, стимулированных анти-СОЗ/ CD28 или стафилококковым энтеротоксином В [69].
Характерным признаком иммунодепрессии, ассоциированной с CARS, является состояние анергии моноцитов, что проявляется снижением экспрессии HLA-DR молекул, костимуляторных молекул CD86, CD56, продукции IL-1, TNF-a, IL-6, IL-12. Снижение продукции TNF-a при эндотоксиновой толерантности обусловлено повышенной продукцией IL-10 и TGF-(3, поскольку нейтрализация активности IL-
10 и TGF-p в момент примирования ЛПС предотвращает угнетение продукции TNF-a. Вследствие снижения экспрессии молекул гистосовместимости
11 класса и костимуляторных молекул, подверженные анергии моноциты характеризуются дефектной антигеипрезентирующей и костимуляторной функцией и не способны обеспечить эффективный запуск антигенспецифического ответа Т-клеток. При этом угнетение продукции IL-12 является еще одной причиной смещения баланса в сторону Th2 клеток [26, 52,96], а продуцируемые моноцитами/макрофагами IL-10 и TGF-p могут оказывать прямое супрессорное действие на Т-лимфоциты [12, 67, 87, 125, 126].
Следует отметить, что активация продукции IL-10 и смещение баланса в сторону Th2 может быть обусловлена не только действием эндотоксина, но и выбросом катехоламинов и глюкокортикоидов как ответной реакции на стресс, индуцированный травмой, хирургическим вмешательством или бактериальной агрессией [65, 84, 88].
Одним из проявлений угнетения функциональной активности моноцитов при сепсисе является снижение продукции GM-CSF. Поскольку GM-CSF протестирует клетки моноцитарно/макрофагально-го ряда от программированной гибели, дефицит данного фактора рассматривается в качестве одной из причин повышенного уровня спонтанного и ЛПС-индуцированного апоптоза моноцитов при сепсисе [20, 123]. Роль апоптоза в последние годы активно обсуждается и в отношении Т-клеточных дисфункций [72]. Впервые повышенный апоптоз при сепсисе был выявлен в тимусе экспериментальных животных [16, 18]. Впоследствии R.C. Hotchkiss с соавторами [59] убедительно показал, что апоптозу при экспериментальном сепсисе подвержены лимфоидные клетки тимуса, селезенки, пейеровых бляшек кишечника, лимфоидных образований легких и толстого кишечника. Повышенный апоптоз лимфоидных клеток был выявлен также у больных с сепсисом и септическим шоком [58]. Проведенными нами исследованиями установлено, что развитие гнойносептической патологии сопряжено со значительным усилением активационного апоптоза Т-клеток, причем апоптоз Т-клеток обусловлен не столько факторами оперативного стресса, сколько наличием инфекции. Среди лимфоцитов периферической крови
апоптозу в большей степени подвержены CD4+ лимфоциты. При этом повышенный апоптоз Т-клеток на поздних этапах развития септического процесса сопряжен с формированием лимфопении, тяжестью общего состояния больных и неблагоприятным исходом гнойно-септических заболеваний [3, 6, 7]. Апоптоз Т-клеток при гнойно-септической патологии опосредован Fas-FasL взаимодействиями, а также обусловлен снижением экспрессии CD28 и усилением экспрессии CTLA4 на Т-клетках [72, 73]. Учитывая повышенную чувствительность Thl клеток к апоптозу [115], можно полагать, что индукция апоптоза Т-лимфоцитов является еще одним механизмом смещения цитокинового баланса в сторону Th2 клеток.
В силу различий патогенеза экспериментального сепсиса животных и клинического течения сепсиса у человека, проявления иммунодепрессии и ее значение в исходе заболевания у человека и экспериментальных животных может существенно различаться. Основной причиной летальности животных в модели эндотоксинового сепсиса является бакте-риально-токсический шок. Поэтому подавление воспалительного ответа позволяет снизить летальность. В то же время, в моделях, приближенных к клинической ситуации, когда системной воспалительной реакции предшествует локальное воспаление, про-воспалительные цитокины несут защитную функцию, и снижение их активности ухудшает прогноз. Так, элиминация активности TNF-a, IL-12 и IL-6 при пневмонии, вызванной грампозитивной или грамне-гативной флорой, приводит к усилению роста бактерий в легких и снижению выживаемости животных [52, 110, 112]. Аналогичным образом подавление функциональной активности TNF-a и IL-6 снижает эффективность защиты от перитонита, индуцированного Е. Coli и инфекции, вызванной Listeria monocytogenes [34, 66, 92].
У человека избыточная продукция провоспали-тельных цитокинов также может приводить к развитию бактериально-токсического шока. Однако оказание адекватного терапевтического пособия, как
правило, позволяет добиться стабилизации гемодинамики и выведения пациента из критического состояния. В этой ситуации наибольшую угрозу представляет развитие системной иммунодепрессии и оппортунистической инфекции [38]. Подтверждением тому являются данные о корреляции уровня противовоспалительных цитокинов с тяжестью заболевания, развитием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом. Проведенными недавно исследованиями Van Dissel с соавт. и Gogus с соавт. продемонстрировано, что у больных с фебрильной лихорадкой и пациентов с тяжелым сепсисом уровень отношения IL-10/TNF-a достоверно выше в подгруппе пациентов с летальным исходом [50,114]. Более высокий уровень IL-10 у умерших пациентов по сравнению с выжившими отмечается также у больных с послеожоговым сепсисом [128]. Исследования продукции цитокинов при сепсисе у детей показали, что у пациентов с недостаточностью трех и более органов уровень IL-10 в плазме превышал соответствующие показатели у детей с поражением менее 3 органов, а концентрация IL-10 у умерших пациентов была значимо выше, чем у выживших больных [41]. Корреляция между летальным исходом и уровнем IL-10 в плазме крови выявлена при сепсисе у пациентов после трансплантации костного мозга [56]. С другой стороны, имеются данные о том, что восстановление продукции провоспалитель-ных цитокинов ассоциировано с выживанием пациентов при сепсисе. Так, по данным Weighardt с соавт., восстановление продукции IL-12 и IL-1 коррелировало с благоприятным прогнозом у пациентов с послеоперационным сепсисом [118].
Важно отметить, что включение компенсаторного противовоспалительного синдрома наступает очень быстро вслед за развитием SIRS. Повышенный уровень противовоспалительных цитокинов у большинства больных с SIRS и сепсисом выявляется уже при поступлении и во время развития бактериаль-но-септического шока [53, 63]. Этим же обстоятельством, видимо, объясняется тот факт, что повышенная концентрация провоспалительных цитокинов у
Табл.З. КОНЦЕНТРАЦИЯ СЫВОРОТОЧНЫХ ЦИТОКИНОВ (пкг/мл) У БОЛЬНЫХ СЕПСИСОМ (GOGUS С.А., 2000)
Цитокины Доноры Больные сепсисом Р
Наличие шока Отсутствие шока
TNF-a <5,35 79,6 ± 5,99 60,7 + 6,36 0,01
IL-1P < 12,3 21,6 ± 3,92 20,44 ± 5,63
IL-6 < 14,8 265,84 ± 27,65 142,41 ± 28,36 0,01
IL-10 < 9,2 156,7 ± 39,74 129 ± 25,61
IL1-ra 892 ± 44 8755,6 ± 669,3 6278,9 ± 484,8 0,01
sTNFR-l 523 ± 58 2973,2 ± 210,7 1688,6 ± 157,9 0,05
sTNFR-ll 1189 ± 128 6297,4 ± 558,8 3905,8 + 496,5 0,05
больных с SIRS выявляется далеко не во всех случаях [25]. В таблице 3 приведены данные Gogus и со-авт., полученные при исследовании в сыворотке крови уровня различных цитокинов и медиаторов у больных сепсисом [53]. Видно, что у больных при поступлении, в том числе у пациентов с септическим шоком, регистрируется повышенный уровень про- и противовоспалительных медиаторов. При этом обращает внимание, что концентрация противовоспалительных медиаторов существенно выше, чем провоспалительных цитокинов.
Характерно, что между уровнем провоспалительных и противовоспалительных медиаторов выявлена прямая корреляционная взаимосвязь. Например, в исследованиях Friedman и соавт., показано, что IL-10 прямо коррелирует с уровнем TNF-a (г = 0,73; р<0,05) и IL-6 (г = 0,67; р<0,05); причем уровень как IL-10, так и TNF-a коррелирует с выраженностью полиорганной недостаточности (г = 0,75 и г = 0,68, соответственно р<0,01) [51]. Схожие данные получены Gomez-Jimenez и соавт, которые показали наличие прямой корреляционной связи между концентрацией в плазме IL-10 и провоспалительных цитокинов - TNF-a, IL-6 и IL-8 у больных с септическим шоком [54]. Примечательно, что концентрация в крови IL-10 у больных с септическим шоком была значимо выше, чем у больных с сепсисом без признаков гемодинамических расстройств [74]. Следовательно, можно полагать, что более выраженная системная воспалительная реакция инициирует впоследствии более глубокую иммунодепрессию.
Важно также отметить, что, в отличие от животных с исходно сохранной иммунной системой, развитие сепсиса у человека происходит уже на фоне исходной иммунодепрессии, обусловленной воздействием факторов оперативного стресса, травмы или сопутствующих заболеваний. Кроме того, проводимая медикаментозная терапия, включающая ряд антибиотиков (макролиды, фторхинолоны, фосфоми-цин), глюкокортикоиды и допамин, оказывает ингибирующее действие на продукцию провоспалительных медиаторов, потенциируя развитие иммунодепрессии [43,65,84]. Таким образом, у человека неблагоприятное течение сепсиса обусловлено не только и не столько чрезмерными проявлениями SIRS, сколько сопряженной с CARS иммунодепрессией, что обосновывает целесообразность использования в лечении сепсиса цитокинов с провоспалительной активностью.
Провоспалительные цитокины в лечении сепсиса
Интерферон-гамма. Индукция анергии моноцитов при бактериальном сепсисе и ее важная роль в развитии глубокой иммунодепрессии послужила основой для разработки терапевтических подходов,
направленных на восстановление функциональной активности клеток моноцитарно/макрофагального ряда. Известно, что продукция IFN-у при SIRS у больных с тяжелой травмой существенно снижена [71]. Вместе с тем, in vitro и на экспериментальных моделях сепсиса in vivo показана принципиальная возможность восстановления функциональной активности моноцитов иод действием IFN-y [86,28,93]. IFN-y играет важную роль, поскольку подавляет продукцию IL-10 и простагландина Е2, стимулирует продукцию IL-1 и TNF-a моноцитами, восстанавливает баланс Thl/Th2 за счет подавления Th2 клеток и вследствие этого способствует преодолению состояния иммунодепрессии [39]. В 1992 г. Polk с соавт. предложил использование IFN-y у больных с травмой. Применение IFN-y в 1-10 сутки после травмы позволило временно восстановить HLA-DR экспрессию на моноцитах, однако это не повлияло на выживаемость пациентов [85]. Причиной отсутствия клинического эффекта в данном случае может быть назначение терапии в ранние сроки, когда состояние глубокой иммунодепрессии еще не успевает развиться. Впоследствии, в 1994-1995 гг., была проведена I/II фаза пилотных исследований эффективности IFN-y в лечении больных с сепсисом, характеризующихся наличием глубокой иммунодепрессии [67,39]. Применение IFN-y в дозе 100 мкг/сутки подкожно в течение 4-11 дней (в среднем 6-7 суток) сопровождалось восстановлением функциональной активности моноцитов (экспрессии HLA-DR молекул и уровня продукции TNF-a in vitro). Предложенный режим отличался хорошей переносимостью и показал клиническую эффективность, которая проявлялась снижением поздней (более 28 сут.) летальности при сепсисе [42, 68].
Интерлейкин-12. У пациентов с SIRS и животных после ожоговой травмы уровень IL-12 снижен, что является одной из причин угнетения активности Thl и риска развития инфекции [52]. Показано также, что нейтрализация активности IL-12, сопряженная с выраженным угнетением IFN-y и повышением уровня IL-10, приводит к снижению выживаемости мышей в модели CLP-индуцированного сепсиса [105]. Проведенные Hensler с соавт. проспективные исследования в группе 184 пациентов, подвергнутых большим оперативным вмешательствам, показали, что значительное снижение продукции IL-12 в культурах ЛПС-стимулированных моноцитов ассоциировано с развитием впоследствии сепсиса [57]. Все это свидетельствует о целесообразности использования IL-12 в профилактике и лечении бактериальной инфекции. Клинические испытания IL-12 при лечении сепсиса до настоящего времени не проведены. Тем не менее, в литературе имеются данные об эффективности IL-12 в лечении инфекции у экспериментальных животных. Так, в модели экспериментальной сепсиса мышей, вызванного
P. Aerogenosa, введение IL-12 животным на 5, 6 и 7 сутки после инфицирования приводило к усилению продукции IFN-y, снижению IL-10 и увеличению продолжительности жизни животных [127]. Аналогичным образом, введение IL-12 животным, подвергнутым термической травме, снижало уровень летальности от CLP-индуцированного сепсиса [52].
Колониестимулирующие факторы. G-CSF и GM-CSF традиционно применяются для быстрейшего купирования нейтропении у больных на фоне программной полихимиотерапии. В силу широкого спектра активности, в том числе действия на зрелые лейкоциты, колониестимулирующие факторы способствуют усилению противоинфекционного иммунитета за счет повышения количества лейкоцитов и усиления их функциональной активности и могут использоваться в виде адыовантной терапии при лечении бактериальной инфекции.
Мишенями GM-CSF являются нейтрофилы, моноциты и эозинофилы. GM-CSF активирует функциональную активность этих клеток и повышает их выживаемость. Действие GM-CSF на нейтрофилы проявляется в подавлении апоптоза, усилении экспрессии молекул адгезии, фагоцитоза, дегрануляции, синтеза лейкотриена В4, образовании арахидоновой кислоты, генерации активных метаболитов кислорода, продукции IL-6, IL-8 и антителозависимой цитотоксичности [35,48,75,124]. GM-CSF влияет также на клетки моноцитарно/макрофагального ряда, являясь ключевым цитокином, регулирующим фагоцитарную активность моноцитов и их способность к процессингу и презентации антигена [47]. Инкубация мононуклеарных фагоцитов с GM-CSF приводит к усилению экспрессии HLA-DR, молекул адгезии, CD16 рецептора, стимуляции продукции IL-1, TNF-a и G-CSF, существенному усилению фагоцитарной и антителозависимой цитотоксической активности, в том числе у пациентов с SIRS и сепсисом [49, 94, 97].
Основной мишенью действия G-CSF среди зрелых клеток являются нейтрофилы. G-CSF усиливает хемотаксис, генерацию супероксид аниона, экспрессию молекул адгезии, FcyRI рецептора и рецептора к СЗЬ компоненту комплемента, стимулирует фагоцитарную и бактерицидную активность нейтро-филов [37, 55, 89].
При SIRS и сепсисе избыточная продукция про-воспалительных цитокинов приводит к накоплению высоких концентраций реактивных метаболитов кислорода, которые могут вызывать апоптоз нейт-рофилов и нарушение их функций [19,62]. Действительно, у пациентов с SIRS отмечаются нарушения функциональной активности нейтрофилов, которые проявляются снижением экспрессии молекул адгезии и угнетением фагоцитарной активности [107, 122]. Восстановление функциональной активности нейтрофилов и подавление их апоптоза благоприят-
ствует эффективному антибактериальному ответу, предотвращает развитие тяжелого сепсиса и септического шока. С этих позиций назначение колониестимулирующих факторов является патогенетически обоснованным. In vitro инкубация с G-CSF восстанавливает экспрессию FcyRI рецептора на нейтро-филах больных с септическим шоком и их способность к окислительному взрыву и дегрануляции [119]. Имеются данные о снижении риска летального исхода у пациентов с сепсисом при использовании G-CSF.
Одним из проявлений иммунодепрессии при сепсисе является индукция анергии моноцитов. GM-CSF способен восстанавливать HLA-DR экспрессию и продукцию TNF-a у больных с SIRS и сепсисом [123]. Эффекты G-CSF и GM-CSF не ограничены активацией нейтрофилов и моноцитов/макрофагов. GM-CSF повышает антигенпрезентирующую активность дендритических клеток и стимулирует продукцию растворимого фактора, усиливающего ответ Т-клеток на IL-2 [117]. Имеются также сведения, что назначение колониестимулирующих факторов после трансплантации костного мозга приводит к усилению экспрессии рецепторов к IL-2 и пролиферации Т-клеток [108]. Введение GM-CSF животным, подвергнутым термической травме, приводит к снижению летальности от CLP-индуцированного поли-микробного сепсиса. По мнению авторов, протектив-ный эффект GM-CSF в этой модели, по крайней мере, частично обусловлен его способностью протек-тировать развитие глубокой Т-клеточной иммунодепрессии и восстанавливать пролиферативную активность Т-клеток и продукцию IL-2 в селезенке животных [77]. Показано, что введение GM-CSF пациентам с SIRS усиливает экспрессию HLA-DR и костимулирующих молекул на нейтрофилах, благодаря чему нейтрофилы приобретают способность презентировать бактериальные антигены Т-клеткам [102].
В клинической практике препараты колониестимулирующих факторов для лечения тяжелой инфекции и сепсиса используются преимущественно у больных с иейтропенией и агранулоцитозом [121, 103]. В настоящее время обсуждается также целесообразность использования G-CSF и GM-CSF для профилактики и лечения сепсиса у пациентов, не имеющих нейтропении [91,103]. Так, показано, что G-CSF предупреждает развитие сепсиса при назначении пациентам после травмы или в послеоперационном периоде [119], а также у недоношенных новорожденных [30]. Применение G-CSF, по данным Arslan Е., позволяет снизить летальность при ожоговом сепсисе с 82,3% до 33,3% [14].
Интерлейкин-2. Роль IL-2 в защите от инфекции убедительно продемонстрирована на экспериментальных моделях инфекций и при клиническом течении SIRS и сепсиса у человека. Развитие систем-
ной воспалительной реакции, индуцированной серьезными повреждениями при травме и ожоге, а также течение сепсиса сопряжено с угнетением продукции П.-2 и формированием Т-лимфопении, что обусловлено индукцией анергии и апоптоза Т-лимфоцитов и смещения баланса в сторону Т-хелперов 2-го типа. Причем снижение Т-клеточной реактивности предопределяет возникновение и исход бактериальной инфекции [3, 17, 99, 129, 130].
Непосредственный противоинфекционный эффект С04+ Т-клеток, обусловленный продукцией 1Ь-2, продемонстрирован на модели перитонеальных абсцессов крыс, вызванных внутрибрюшинным инфицированием Вас1его1йез /га/Шз [109]. Т-клетки, стимулированные полисахаридным антигеном при адаптивном переносе, ингибировали образование внутрибрюшинных абсцессов, вызванных гноеродной флорой. При этом защитный эффект опосредовался продукцией 1Ь-2. Значение 1Ь-2 в защите от бактериальной инфекции было продемонстрировано также на модели острого панкреатита у мышей. Развитие острого панкреатита у животных сопровождалось снижением пролиферации Т-клеток и продукции 1Ь-2. Внутрибрюшинное введение эндотоксина на 10 день после развития панкреатита приводило к летальному исходу у 90% животных. На этом фоне терапия 1Ь-2 приводила к усилению продукции 1Ь-2 и снижению летальности [33].
Точные механизмы, посредством которых 1Ь-2 участвует в противоинфекционной защите, до конца не выяснены. Предполагается, что 1Е-2 протестирует развитие активационно-индуцированного апоптоза Т-клеток и нейтрофилов, предотвращает развитие анергии Т-лимфоцитов, стимулирует продукцию антител к полисахаридным антигенам и опосредованно через стимуляцию продукции ШК-уТ'ЛС-клет-ками и ТЫ-лимфоцитами, восстанавливает функциональную активность клеток моноцитарно/макрофа-гального ряда.
Применение 1Ь-2 с целью коррекции иммунодепрессии при тяжелых и генерализованных формах бактериальной инфекции у человека было впервые предложено и запатентовано в 1989 году в Германии [79]. Позже, в процессе широких клинических испытаний препарата 1Ь-2 - пролейкина было отмечено, что применение 1Ь-2 (подкожно по 9,0 х 10е Ш 2 раза/день в течение 3 сут) в дооперационном периоде у больных колоректальным раком предотвращало развитие выраженной иммуносупрессии, индуцированной оперативным вмешательством [27,29,36]. На сегодняшний день накоплен определенный опыт использования 1Ь-2 при лечении тяжелых и генерализованных форм хирургической инфекции. В частности, показано, что использование 1Ь-2 в виде рон-колейкина в дозе 1-2 млн. МЕ при условии эффективной санации очага инфекции в сочетании с адекватной антибактериальной и симптоматической те-
рапией приводит к снижению уровня летальности больных сепсисом и разлитым гнойным перитонитом [1].
Проведенные нами ранее проспективные контролируемые нерандомизированные исследования показали, что использование 1Ь-2 в режиме экстракорпоральной иммунотерапии позволяет преодолеть состояние глубокой иммунодепрессии и снизить летальность больных с гнойно-септической патологией с 21,1 до 8,2 % (Ртмф=0,017) в целом по группе и с 33,3 до 11,4% (Ртмф=0,008) в группе пациентов с разлитым гнойным перитонитом и сепсисом [2,4,5, 82]. В настоящее время нами проводятся рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые клинические испытания ронколейкина при лечении хирургических больных с гнойно-септической патологией. Судя по предварительным данным, назначение 1Ь-2 в режиме двух подкожных инъекций или в режиме 1-2 процедур экстракорпоральной иммунотерапии позволяет добиться выраженного иммунокорригирующего эффекта и заметно улучшить результаты лечения больных с гнойно-хирургической патологией.
Заключение
Как следует из представленных выше данных, основой патогенеза сепсиса является запуск цитоки-нового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные цитокины, а с другой - противовоспалительные цитокины и растворимые ингибиторы провоспалительных цитокинов. Продуцируемые локально провоспалительные цитокины обеспечивают защиту от бактериальной инфекции, однако их системная продукция оказывает повреждающее действие на органы и ткани. Кроме того, системная воспалительная реакция приводит к включению компенсаторного противовоспалительного синдрома и формированию иммунодепрессии. Баланс между двумя оппозитными группами медиаторов во многом определяет характер течения и исход заболевания. Поэтому воздействия, направленные на регуляцию уровня про- и противовоспалительных медиаторов, рассматриваются как новые терапевтические стратегии в лечении сепсиса.
Проведенные многоцентровые рандомизированные клинические испытания с использованием агентов, нейтрализующих активность провоспалительных цитокинов, привели к глубокому разочарованию. Однако неутешительные результаты терапии, направленной на подавление воспалительного ответа, не означают полный крах “антицитокиновой” стратегии. Полученные данные, скорее, выявили дефекты в организации и проведении клинических испытаний. Стало очевидным, что назначение противовоспалительных медиаторов невозможно без скрининга маркеров системного воспалительного
ответа и дозирования иммуномодулирующей терапии в зависимости от уровня активности провоспа-лительных медиаторов. Кроме того, проведенные исследования показали, что нейтрализация какого-либо одного провоспалительного цитокина вряд ли способна повлиять на весь каскад провоспалитель-ных медиаторов. И эффективность противовоспалительной терапии может быть существенным образом повышена при использовании в будущем коктейлей из моноклональных антител против различных про-воспалительных цитокинов.
Что же касается стратегий, ориентированных на использование цитокинов с провоспалительной активностью, основанием для назначения такой терапии должно быть четко диагностированное состояние иммунодепрессии. В этом плане наиболее оптимальными иммунологическими маркерами считается снижение HLA-DR экспрессии на моноцитах, лимфопения и смещение цитокинового баланса в сторону Т-хелперов 2 типа.
Следует признать, что если бы события при сепсисе складывались только из взаимодействий про-и противовоспалительных медиаторов, человечество давно бы преуспело в лечении данной патологии. Но поскольку этого не случилось, очевидно, что в патогенезе сепсиса все не так просто и однозначно. Избыточная системная продукция цитокинов представляет скорее многогранный разнонаправленный каскад, нежели простой поэтапный поступательный процесс. За последние годы стало ясным, что люди существенно различаются по интенсивности воспалительного ответа в силу генетического полиморфизма про- и противовоспалительных цитокинов. Кроме того, очевидно, что уровень цитокинов в циркуляции отражает только “верхушку айсберга”. В то же время, события, происходящие в органах и тканях, остаются вне досягаемости. Выясняется также, что направленность действия цитокинов существенно зависит от природы отвечающих клеток, микроокружения, последовательности активационных сигналов. Все это указывает на то, что в патогенезе сепсиса остается еще много “белых пятен”, и мы должны быть готовы к переосмыслению старых догм, чтобы преуспеть в лечении этой сложной патологии.
Список литературы
1. Гринев М.В., Громов М.И., Цибин Ю.Н., и др. Интерлейкин-2 в комплексной детоксикационной терапии хирургического сепсиса. // Анест. и реаним.-
1994,- № 6.- С. 25-28.
2. Козлов В.А., Останин А.А., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Пальцев А.В., Черных Е.Р. Экстракорпоральная иммунотерапия в коррекции состояния “иммунопарализиса” у больных с хирургической инфекцией // Intern. J. on immunorehabilitation .-1997,-№6,- С. 135-138.
3. Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Тюрин И.Н., Останин А.А., Черных Е.Р. Роль апоп-тоза и анергии Т-клеток в патогенезе гнойно-септи-ческих заболеваний // Мед. Иммунология. - 2000,-Т.2, №1, С. 35-42.
4. Останин А.А., Пальцев А.В., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Черных Е.Р. Опыт использования экстракорпоральной иммунотерапии в лечении больных с хирургической инфекцией // Мед. Иммунология,- 2000,- Т.2, № 1,- С. 43-51.
5. Пальцев А.В., Овечкин А.В., Захарова Н.Ф., Ровина А.К., Леплина О.Ю., Шевела Е.Я., Останин А.А., Черных Е.Р. Цитокины в лечении генерализованной хирургической инфекции // Анест. и реа-ним,- 2000,- № 2,- С. 27-30.
6. Сахно Л.В., Леплина О.Ю., Норкин М.Н., Черных Е.Р., Останин А. А. Роль окислов азота в процессе активации Т-лимфоцитов человека, индуцированной бактериальным суперантигеном // Бюл. Эксп. Биол. и Медицины,- 2000.- Т., № 10.- С. 402-406.
7. Черных Е.Р., Норкин М.Н., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Хонина Н.А., Останин А.А. Апоптоз и анергия периферических Т-лимфоцитов при гнойно-септической патологии. // Мед. Иммунология. -1999,- Т.1.- №5. - С. 45-51.
8. Abraham Е., Glauser М.P., Butler Т., Garbino J., Gelmont D., Laterre P.F., Kudsk К., Bruining H.A., Otto
C., Tobin E., Zuingolstein G., Lesslauer W., Leighton
A. p55 tumor necrosis factor receptor fusion protein in the treatment of patients with severe sepsis and sepsis shock. A randomized controlled multicenter trials. Ro 45-2081 Study Group. // J. Am. Med. Assoc.- 1997,-Vol.277, N.19.- P.1531-1538.
9. Abraham E., Gutierrez G., Tessler S., San Pedro. Double-blind randomized controlled trials of monoclonal antibody to human necrosis factor-alpha in treatment of septic shock. NORASEPTII Study Group. // Lanset.- 1998.- Vol. 351,- P.929-933.
10. Abraham E., Marshal J.C. Sepsis and mediator-directed therapy: rethinking the target populations. // Mol. Med. Today.- 1999,- N2,- P.56-58.
11. Abraham E. Liposomal prostaglandin E1 in acute respiratory distress syndrome: a placebo-controlled, randomized double-blind multicenter clinical trials. // Crit. Care. Med.- 1996,- Vol.24,Nl.- P.10-15.
12. Ahmad S., Choudhry M.A., Shankar R., Sayeed M.M. Transforming growth factor-beta negatively modulates T-cell responses in sepsis. // FEBS Lett-1997.- Vol.402, N.2-3.-P.213-218.
13. Arnalich F., Garcia-Palomero E., Lopez J., Jimenez М., Madero R., Renart J., Vazquez J.J., Montiel
C. Predictive value of nuclear factor kappaB activity and plasma cytokine levels in patients with sepsis. // Infect. Immun.- 2000.- Vol.68, N.4.- P.1942-1945.
14. Arslan E., Yavuz М., Dalay C. The relationship between tumor necrosis factor (TNF)-alpha and survival following granulocyte-colony stimulating factor (G-
CSF) administration in burn sepsis. // Burns.- 2000.-Vol.26, N.6.- P.521-524.
15. Astiz M„ Saha D., Lustbader D., Lin R., Rackow
E. Monocyte response to bacterial toxins, expression of cell surface receptors, and release of anti-inflammatory cytokines during sepsis. // J. Lab. Clin. Med.-1996.-Vol.128, N.6.- P.594-600.
16. Ayala A., Chung C.S., Xu Y.X., Evans T.A., Redmond K.M., Chaudry I.H. Increased inducible apoptosis in CD4+ T lymphocytes during polymicrobial sepsis is mediated by Fas ligand and not endotoxin.// Immunology.- 1999,- Vol. 97, N.I.- P.45-55.
17. Ayala A., Deol Z.K., Lehman D.L., Herdon C.D., Chaudry I.H. Polymicrobial sepsis but not low-dose endotoxin infusion causes decreased splenocyte IL-2/ IFN-gamma release while increasing IL-4/IL-10 production. //J. Surg. Res.- 1994,- Vol.56, N.6.- P.579-585.
18. Ayala A., Herdon C.D., Ayala C.A. et al: Differential induction of apoptosis in lymphoid tissues during sepsis: variation in onset, frequency, and the nature of mediators. // Blood.- 1996.-V. 87.- P. 4261-4275.
19. Ayala A., Karr S.M., Evans T.A., Chaudry I.H. Factors responsible for peritoneal granulocyte apoptosis during sepsis. //J. Surg. Res.-1997.-Vol.69, N.I.- P.67-
78.
20. Ayala A., Urbanich M.A., Herdon C.D. Is sepsis induced apoptosis associated with macrophage
1 dysfunction? // J. Trauma- 1996.-Vol. 40.- P.568-73.
21. Balk R.A. Sepsis and septic shock // Crit. Care. Cliniks.- 2000,- Vol.16, N2,- P.179-192.
22. Blackwell T.S., Christman J.W. Sepsis and cytokines: current status. // Br. J. Anaesth.- 1996.-Vol.77, N1,- P. 110-117.
23. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B., Dellinger R.P., Fein C. A.M., Knaus W. A., Schein R.M.H., Sibbald W.J. ACCP/SCCM consensus conference. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. // Chest.- 1992.-Vol.101.- P.1644-1655.
24. Bone R.C., Godzin C.J., Balk R.A. Sepsis: a new hypothesis for pathogenesis of the disease process. // Chest.- 1997,- Vol.112.- P.235-243.
25. Bone R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. // Crit. Care. Med.- 1996,- Vol.24.- P.1125-1129.
26. Brandtzaeg P., Osnes L., Ovstebo R., Joo G.B., Westvik A.B., Kierulf P. Net inflammatory capacity of human septic shock plasma evaluated by a monocyte-based target cell assay: identification of interleukin-10 as a major functional deactivator of human monocytes. //J. Exp. Med.- 1996,- Vol.184, N.I.- P.51-60.
27. Brivio F., Lissoni P., Marsali T., et al. Reversal of surgery induced immunosuppression by a preoperative therapy with IL-2 in cancer patients. // Abstr. 717. In: ASCO proceedings, 1991.
28. Bundschuh D.S., Barsig J., Hartung T., Randow
F., Docke W.D., Volk H.D., Wendel A. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor and IFN-gamma restore the systemic TNF-alpha response to endotoxin in lipopolysaccharide-desensitized mice. //J. Immunol.-
1997,- Vol.158, N.6.- P.2862-2871.
29. Carp N., Taylor D., Vollmer C., et al. Reversal of perioperative immunosuppression by recombinant interleukin-2 (rIL-2). // Abstr. 716. In: ASCO proceedings, 1991.
30. Carr R., Modi N., Dore C.J., El-Rifai R., Lindo D. A randomized, controlled trial of prophylactic granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in human newborns less than 32 weeks gestation. // Pediatrics.-1999.- Vol. 103, N.4.- P.796-802.
31. Choudhry M.A., Ahmad S., Ahmed Z., Sayeed M.M. Prostaglandin E2 down-regulation of T cell IL-2 production is independent of IL-10 during gram-negative sepsis. // Immunol. Lett.- 1999.- Vol.67, N.2.-P.125-130.
32. Cohen J., Carlet J. INTERSEPT: an international, multicenter, placebo-controlled trials of monoclonal antibody to human necrosis factor-alpha in patients with sepsis. // Crit. Care. Med.- 1996,- Vol.24, P. 1431-1440.
33. Curley P., Nestor M., Collins K., Saporoschetz I., Mendez M., Mannick J.A., Rodrick M.L. Decreased interleukin-2 production in murine acute pancreatitis: potential for immunomodulation. // Gastroenterology.-
1996,- Vol.110, N.2.- P.583-588.
34. Dalrymple S.A., Slattery R., Aud D.M. Interleukin-6 is required for a protective immune response to systemic Escherichia coli infection. // Infect. Immun.- 1996,- Vol.64.- P. 3231-3236.
35. Danis V.A., Franic G.M., Rathjen D.A. Effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), IL-2, interferon-gamma (IFN-gamma), tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and IL-6 on the production of IL-1 and TNF-alpha by human monocytes. // Clin. Exp. Immunol.-1991,- Vol.85, N. 1 .-P.143-150.
36. Deehan D.J. Modulation of the cytokine and acute-phase response to major surgery by recombinant interleukin-
2. // Bt. J. Surg.- 1995,- Vol.82, № 1,- P.86-90.
37. Deresinski S.C., Kemper C.A. The potential role of GM-CSF and G-CSF in infectious diseases. // Infect Med.- 1998,- Vol.5, N.12.-P.858-870.
38. Docke W.D., Randow F., Syrbe U. et al: Monocyte deactivation in septic patients: restoration by IFN-gamma treatment. // Nature Med .- 1997.-Vol.3.-P.678-681.
39. Doecke W.D., Syrb U., Meinecke A., et al. Improvement of monocyte function - a new therapeutic approach? // In: Reinhart R., Sprung C. Current perspectives in pathophisiology and therapy; Update care and emergency medicine. Springer Verlag, Berlin, Heidelberg; 1994. - P. 473-500.
40. Donnelly S.C., Strieter R.M., Reid P.T., Kunkel S.L., Burdick M.D., Armstrong I., Mackenzie A., Haslett
C. The association between mortality rates and decreased concentrations of interleukin-10 and interleukin-1 receptor antagonist in the lung fluids of patients with the adult respiratory distress syndrome. //Ann. Intern. Med.- 1996.-Vol. 125,- P.191-196.
41. Doughty L., Carcillo J.A., Kaplan S., Janosky J. The compensatory anti-inflammatory cytokine interleukin 10 response in pediatric sepsis-induced multiple organ failure. // Chest.- 1998.-Vol.113, N.6.-P. 1625-1631.
42. Dries D. Interferon-gamma in trauma related infections. // In: 8th Eur. Congr. of Intensive Care Med. I. Main Lectures. Ed. C. Roussos, Greece, 1995, P. 665-669.
43. Faist E., Schinkel C., Zimmer S. Update on the mechanisms of immune suppression of injury and immune modulation. //World J Surg .-1996.-Vol.20, N.4.-P.454-459.
44. Fattorossi A., Battaglia A., Pierelli L., Malinconico P., Andreocci L., Perillo A., Ferrandina G., Martelli O., Rughetti A., Nuti M., Cortesi E., Scambia
G. Effects of granulocyte-colony-stimulating factor and granulocyte/macrophage-colony-stimulating factor administration on T cell proliferation and phagocyte cell-surface molecules during hematopoietic reconstitution after autologous peripheral blood progenitor cell transplantation. // Cancer Immunol. Immunother.- 2001.- Vol. 49, N.12.- P.641-648.
45. Fisher C.J., Agosti J., Opal S.M. Treatment of septic shock with tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein. // Engl. J. Med.-1996.-Vol.334.-P. 1697-1702.
46. Fisher C.J., Agosty J.M., Opal S.M., Loury S.F., Balk R.A., Sadoff J.C., Abraham E., Scheiner R.M., Benjamin E. Treatment of sepsis shock with the tumor necrosis factor receptor: Fc fusion protein. Th soluble TNF Receptor Sepsis Study Group. // New. Engl. J. Med.-1996.-Vol. 334.,N.26.-P. 1697-1702.
47. Fisher H.G., Frosch S., Reske K. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor activates macrophages derived from bone marrow cultures to synthesis of MHC class II molecules and augmented antigen presentation function. //J. Immunol-1988,-Vol.l41.-P.3882-3888.
48. Fleischmann J., Golde D.W., Weisbart R.H. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor enhances phagocytosis of bacteria by human neutrophils. // Blood.-1986.-Vol.68.-P.708-711.
49. Flohe S., Borgermann J., Dominguez F.E., Majetschak M., Lim L., Kreuzfelder E., Obertacke U., Nast-Kolb D., Schade F.U. Influence of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) on whole blood endotoxin responsiveness following trauma, cardiopulmonary bypass, and severe sepsis. // Shock.-1999.-Vol. 12, N.1.-P.17-24.
50. Fraser J., Arcus V., Baker E., Proft T. Superantigens - powerful modifiers of the immune system.//Mol. Med. Today.-2000.-Vol.6, N2.-P.125-132.
51. Friedman G., Jankowski S., Marchant A., Goldman M., Kahn R.J., Vincent J.L. Blood interleukin 10 levels parallel the severity of septic shock. //]. Crit. Care.-1997.- Vol.12, N.4.-P.183-187.
52. Goebel A., Kavanagh E„ Lyons A., Saporoschetz I.B., Soberg C., Lederer J.A., Mannick J.A., Rodrick M.L. Injury induces deficient interleukin-12 production, but interleukin-12 therapy after injury restores resistance to infection. // Ann. Surg.- 2000.-Vol.231, N.2.-P.253-261.
53. Gogus C.A., Drosou E., Bassaris H.P., Skoutelis
A. Pro-versus anti-inflammattory cytokine profile in patients with severe sepsis: a marker for prognosis and future therapeutic options. //J. Infec. Dis.- 2000.-Vol.181, N1.-P.176-180.
54. Gomez-JimenezJ., Martin M.C., Sauri R., Segura R.M., Esteban F., Ruiz J.C., Nuvials X., Boveda J.L., Peracaula R., Salgado A. Interleukin-10 and the monocyte/macrophage-induced inflammatory response in septic shock. // J. Infect. Dis.- 1995,- Vol.171, N.2.-P.472-475.
55. Hansen P.B., Kjaersgaard E., Johnsen H.E. et al. Different membrane expression of CD 1 lb and CD 14 on blood neutrophils following in vivo administration of myeloid growth factors. // Br. Haematol.- 1993.-Vol.85.-P.50-56.
56. Hempel L„ Korholz D., Nussbaum P., Bonig H., Burdach S., Zintl F. High interleukin-10 serum levels are associated with fatal outcome in patients after bone marrow transplantation. // Bone Marrow Transplant-
1997.- Vol.20, N.5.-P.365-368.
57. Hensler T., Heidecke C-D., Hecker H., Heeg K., Bartles H., ZantlN., Wagner H., SiewertJ-R., Holzmann
B. Increased susceptibility to postoperative sepsis in patienyswith impaired monocyte IL-12 production. // J. Immunol- 1998,- Vol.l61.-P.2655-2659.
58. Hotchkiss R.C., Swanson P.E., Freeman B.D. Apoptotic cell death in patients with sepsis, shock and multiple organ dysfunction. // Crit. Care Med.- 1999.-Vol.27.- P.1230-1250.
59. Hotchkiss R.S., Swanson P.E., Cobb J.P. et al: Apoptosis in lymphoid and parenchymal cells during sepsis: Findings in normal and T- and B-cell-deficient mice // Crit. Care Med.-1997.- Vol.25.- P.1298-1307.
60. Howard M., Muchamuel T., Andrade S., Menon S. Interleukin 10 protects mice from lethal endotoxemia. //J. Exp. Med.- 1993,- Vol.177, N.4.- P.1205-1208.
61. Karima R., Matsumoto S., Higashi H., Matsushima K. The molecular pathogenesis of endotoxic shock and organ failure. // Molecular Medicine today.-1999,-N3.- P.123-132.
62. Kasahara Y., Jwai K., Yachie A., Ohta K., Konno A., Seki H., Miyawaki T., Taniguchi N. Involvement of
reactive oxygen intermediates in spontaneous and CD95 (Fas/APO-l)-mediated apoptosis of neutrophols // Blood.-1997.- Vol.89, P. 1748-1752.
63. Kasai T., Inada K., Takakuwa T., Yamada Y., Inoue Y., Shimamura T., Taniguchi S., Sato S., Wakabayashi G., Endo S. Anti-inflammatory cytokine levels in patients with septic shock. // Res. Commun. Mol. Pathol. Pharmacol.- 1997,- Vol.98, N.1.-P.34-42.
64. Kato T., Murata A., Ishida H., Toda H., Tanaka N., Hayashida H., Monden M., MatsuuraN. Interleukin 10 reduces mortality from severe peritonitis in mice. // Antimicrob. Agents. Chemother.- 1995 Vol. 39, N6.-P.1336-1340.
65. Kirsch A.H., Mahmood A.A., Endres J., Bohra L., Bonish B., Weber K., Fox D.A. Apoptosis of human T-cells: induction by glucocorticoids or surface receptor ligation in vitro and ex vivo. // J. Biol. Regul. Homeost. Agents.-1999.-Vol.13, N.2.-P.80-89.
66. Kopf M., Baumann H., Freer G. Impaired immune and acute-phase responses in interleukin-6-deficient mice. // Nature.-1994.-Vol.368.-P.339-343.
67. Kox W.J., Bone R.C., Krausch D., Docke W.D., Kox S.N., Wauer H., Egerer K„ Querner S., Asadullah K., von Baehr R., Volk H.D. Interferon gamma-lb in the treatment of compensatory anti-inflammatory response syndrome. A new approach: proof of principle. // Arch. Intern. Med.-1997.-Vol. 157, N4.-P.389-393.
68. Kox W.J., Krausch D., Docke W-D., et al. Clinical and immunological results of an open-label phase I/II trial with interferon-gamma in immunoparalysis. // In “Interferon-gamma in infections and immunoparalysis”, Satellite Symposium of 8-th European Congress of Intensive Care Medicine, Greece, 1995.
69. Lauw F.N., Flove T., Dekkers P.E.P., Jonge E., van Deventer S.J.H., van der Poll T. Reduced Thl, but not Th2, cytokine production by lymphocytes after in vivo exposure of healthy subjects to endotoxin. // Infection and Immuny.- 2000.- Vol.68, N.3.-P.1014-1018.
70. Levi M., van der Poll, Cate T.H., van Deventer S. The cytokine-mediated imbalance between coagulant and anti-coagulant mechanisms in sepsis and endotoximia.//Eur.J. Clin. Invest.- 1997.- Vol.27,Nl.-P.3-9.
71. Livingston D. H., Appel S. H., Wellhausen S.R., Polk
H. C. Depressed interferon-r production and monocyte HLA-DR expression after severe injury. // Arch. Surg.-
1998.-Vol.123,- P. 1309-1313.
72. Mahidhara R., Billiar T.R. Apoptosis in sepsis. // Crit. Care. Med.-2000.- Vol.28 suppl.-P.105-113.
73. Manjuck J., Saha D.C., Astiz M., Eales L.J., Rackow E.C. Decreased response to recall antigens is associated with depressed costimulatory receptor expression in septic critically ill patients. // J. Lab. Clin. Med.- 2000,- Vol.135, N.2.- P.153-160.
74. Marchant A., Deviere J., Byl B., De Groote D., Vincent J.L., Goldman M. Interleukin-10 production
during septicaemia. // Lancet.-1994,- Vol.343, N.8899.-P.707-708.
75. Metcalf D., Nicola N. A. The hematopoietic colony-stimulating factor, in from biology to clinical applications. // Cambridge University Press. Cambridge.-1995.- P. 44-55.
76. MiraJ-P.,Cariou A., Groll F., Delclaux C., Losser M.R., Heshmati F., Cheval C., Monchi M., TeboulJ-L., Riche F., Leleu G., Arbibe L., Mignon A., Delpech M., Dhainaut J-F. Association of TNF2, a TNF-a promoter polymorphism, with septic shock susceptibility and mortality. //JAMA.- 1999,- Vol.282, N.6.- P. 561-568.
77. Molloy R.G., Holzheimer R., Nestor M., Collins K., Mannick J.A., Rodrick M.L. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor modulates immune function and improves survival after experimental thermal injury. // Br. J. Surg.-1995.-Vol. 82, N.6.-P.770-776.
78. Nasraway S.A. Sepsis research: we must change course. // Crit. Care. Med.- 1999.-Vol.27, N.2.- P.427-430.
79. Nitsche D. Vermendung von interleukin-2 bei ausgebehnten bacteriellen infection. // Patent № 3910011.1, Germany, 1989.
80. O’Sullivan S.T., Ledere J.A., Horgan A.F., Chin
D.H.L., Mannick J. A., Rodrick M.L. Major injury leads to predominance of the T helper-2 lymphocytes phenotype and diminished interleukin-12 production associated with decreased resistance to infection. // Annals of surgery.- 1995,- Vol.222, N.4.- P.482-487.
81. Opal S.M., Fisher C.J.J., Dhainaut J.F., Vincent J.L., Brase R., Kowry S.F. Conformatory interleukin-1 receptor antagonist trial in severe sepsis: a phase III, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trials. The interleukin-1 Receptor Antagonist Sepsis Investigator Group. // Crit. Care. Med.-1997,- Vol.25, N.7.-P. 1115-1124.
82. Ostanin A.A., Nikonov S.D., Chernykh H.R. Cytokine-based immunotherapy of severe and generalized surgical infections // Crit. Care International.- 1996, № 11-12.- P. 13-16.
83. Pinner R.W., Teutsch S.M., Simonson L. et al. Trends in disease mortality in the United States. // JAMA.- 1996.- Vol.275.- P.189-193.
84. Platzer C., Docke W., Volk H., Prosch S. Catecholamines trigger IL-10 release in acute systemic stress reaction by direct stimulation of its promoter/ enhancer activity in monocytic cells. // J-Neuroimmunol.- 2000.- Vol.105, N.I.- P.31-38.
85. Polk H.C. Jr., Cheadle W.G., Livingston D.H. A randomized prospective clinical trial to determine the efficacy of interferon-gamma in severely injured patients. // Am. J. Surg.-1992.- Vol.163.- P.191-196.
86. Randow F., Docke W.D., Bundschuh D.S., Hartung T., Wendel A., Volk H.D. In vitro prevention and reversal of lipopolysaccharide desensitization by IFN-gamma, IL-12, and granulocyte-macrophage
colony-stimulating factor. // J. Immunol.- 1997,-Vol.158, N.6.-P.2911-2918.
87. Randow F., Syrbe U„ Meisel C. Mechanism of endotoxin desensitization: involvement of interleukin 10 and transforming growth factor beta. // J. Exp. Med.-1995,- Vol. 181.-P. 1887-1892.
88. Riese U., Brenner S., Docke W.D., Prosch S., Reinke P., Oppert M., Volk H.D., Platzer C. Catecholamines induce IL-10 release in patients suffering from acute myocardial infarction by transactivating its promoter in monocytic but not in T-cells. // Mol. Cell. Biochem.- 2000.- Vol.212, N.l-2.-P.45-50.
89. Roilides E., Walsh T.J., Pizzo P.A., Rubin M. Granulocyte colony-stimulating factor enhances the phagocytic and bactericidal activity of normal and defective neutrophils //J. Infect. Dis.-1991.- Vol.163.-P.579-584.
90. Rongione A.J., Kusske A.M., Kwan K., Ashley
S.W., Reber H.A., McFadden D.W. Interleukin-10 protects against lethality of intra-abdominal infection and sepsis. //J. Gastrointest. Surg.- 2000,- Vol. 4, N1,-P.70-76.
91. Root R.K., Dale D.C. Granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor: comparisons and potential for use in the treatment of infections in nonneutropenic patients. // J. Infect. Dis.- 1999,- Vol.179, N Suppl 2.-P.342-352.
92. Rothe J., Lesslauer W., Lotscher H. et al. Mice lacking the tumor necrosis factor receptor I are resistant to TNF-mediated toxicity but highly susceptible to infection by E. Coli and Listeria monocytogenes. // Nature.- 1993,- Vol.364.- P.798-782.
93. Schinkel C., Licht K., Zedler S., Schinkel S., Fraunberger P., Fuchs D., Neugebauer E., Kreuzer E., Faist E. Interferon-gamma modifies cytokine release in vitro by monocytes from surgical patients. // J. Trauma.-2001,- Vol.50, N.2.- P.321-327.
94. Selgas R., de Castro M.F., Jimenez C. et al. Immunomodulation of peritoneal macrophages by granulocyte-macrohpage colony-stimulating factor in humans. // Kidney Int.- 1996,- Vol.50.- P.2070-2078.
95. Sfeir T., Saha D.C., Astiz M., Rackow E.C. Role of interleukin-10 in monocyte hyporesponsiveness associated with septic shock. // Crit. Care Med.- 2001.-Vol.29, N.I.- P.129-133.
96. Standiford T.J. Anti-inflammatory cytokines and cytokine antagonists. // Curr. Pharm. Des.- 2000.-Vol.6, N.6.- P.633-649.
97. Socinski M.A., Cannistra S.A., Sullivan R. et al. Granulocyte-macrohpage colony-stimulating factor induces the expression of the CD 16b surface adhesion molecule on human granulocytes in vivo // Blood.-1988.- Vol.72.- P.691-697.
98. Song G.Y., Chung C.S., Chaudry I.H., Ayala A. Immune suppression in polymicrobial sepsis: differential
regulation of Thl and Th2 responses by p38 MAPK. // J. Surg. Res.- 2000.- Vol.91, N.2.- P.141-146.
99. Song G.Y., Chung C.S., Chaudry I.H., Ayala A. IL-4-induced activation of the Stat6 pathway contributes to the suppression of cell-mediated immunity and death in sepsis. // Surgery.- 2000,-Vol.
128, N.2.-P.133-138.
100. Song G.Y., Chung C.S., Chaudry I.H., Ayala A. What is the role of interleukin 10 in polymicrobial sepsis: anti-inflammatory agent or immunosuppressant? // Surgery.- 1999,- Vol.126, N.2- P.378-383.
101. Song G.Y., Chung C.S., Schwacha M.G., Jarrar
D., Chaudry I.H., Ayala A. Splenic immune suppression in sepsis: a role for IL-10-induced changes in P38 MAPK signaling. //J. Surg. Res.- 1999,- Vol.83, N.I.- P.36-43.
102. Spagnoli G.G., Juretic A., Rosso R. et al. Expression of HLA-DR in granulocytes of polytraumatized patients treated with recombinant human granulocyte-colony-stimulating factor. // Hum. Immunol.- 1995,- Vol.43, N.I.- P.45-50.
103. Sprikkelman A., de WolfJ.T.M., Velenga E. The application of hematopoietic growth factors in drug-induced agranulocytosis: a review of 70 cases. // Leukemia.- 1994.-Vol.8.- P.2031-2036.
104. Standiford T.J. Neutralization of IL-10 increases lethality in endotoxemia. Cooperative effect of macrophage inflammatory protein-2 and tumor necrosis factor. //J. Immunol.- 1995.- Vol.155.- P.2222-2229.
105. Steinhauser M.L., Hogaboam C.M., Lukacs N.W., Strieter R.M., Kunkel S.L. Multiple roles for IL-
12 in a model of acute septic peritonitis. //J. Immunol.-1999,- Vol.162, N.9.- P.5437-5443.
106. Szabo C. Alterations of nitric oxide production in various forms of circulatory shock. // New Horiz.-
1995,-Vol.3, N.I.- P. 2-32.
107. Tanaka H„ Ishikawa K., Nishino M., Shimazu T., Yoshioka T. Changes in granulocyte-colony-stimulating factor concentration in patients with trauma and sepsis. //J. Trauma.-1996.-Vol.40.- P.718-725.
108. The world health report 1998: Life in the 21st century: a vision of all. // Geneva. Switzerland: World health Organization: 1998.
109. Tzianabos A.O., Russel P.R., Onderdonk A.B., Gibson F.C., Cywes C., Chan M., Finberg R.W., Kasper
D.L. IL-2 mediates protection against abscess formation in an experimental model of sepsis. // J. Immunol.-1999,- Vol.163.- P.893-897.
110. Van der Poll T., Keogh C.V., Buurman W.A. Passive immunization against tumor necrosis factor alpha impairs host defense during pneumococcal pneumonia. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 1997,-Vol.155.- P.603-608.
111. Van der Poll T., Lowry S.F. Tumor necrosis factor in sepsis: mediator of multiple organ failure or essential part of host defense? //Shock.- 1995.-Vol.3, N.I.- P.l-6.
112. Van der Poll T., van Deventer S.J.H. Bacterial sepsis and septic shock. Cytokines and anticytokines in
the pathogenesis of sepsis. // Infection Disease clinics of North America.- 1999.- Vol.13, N.2.- P.413-426.
113. Van der PollT., Marchant A., Keogh C.V. et al. Interleukin-10 impairs host defense in murine pneumococcal pneumonia //J. Infect. Dis.- 1996.-Vol.174.- P.994-999.
114. Van Dissel J.T., van Langevelde P., Westendorp R.G.W., Kwappenberg K., Frolich M. Antiinflammatory cytokine profile and mortality in febrile patients. // Lancet.- 1998.-Vol.351, P.950-953.
115. Varadhachary A.S., Perdow S. N., Hu C. Differential ability of T cell subsets to undergo activation-induced cell death. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1997,- Vol.94.- P.5578-5783.
116. Vincent J.L., Search for the effective immunomodulating strategies against sepsis. // Lancet-
1998.- Vol.351, N3,- P.922-923.
117. Wada H., Noguchi Y., Marino M.W. et al. T cell functions in granulocyte/macrohpage colony-stimulating factor deficient mice. // Proc. Natl. Acad. Sci .-1997,- Vol.94.- P. 12557-12561.
118. Weighardt H., Heidecke C.D., Emmanuilidis K., Maier S., Bartels H., Siewert J.R., Holzmann B. Sepsis after major visceral surgery is associated with sustained and interferon-gamma-resistant defects of monocyte cytokine production. // Surgery.- 2000.-Vol. 127, N.3.-P. 309-315.
119. Weiss M., Gross-Weege W., Schneider M., Neidhardt H., Leibert S., Mirow N., Wernet P. Enhancement of neutrophil function by in vivo filgrastim treatment for prophylaxis of sepsis in surgical intensive care patients. //J. Crit. Care.- 1995.- Vol.10, N1.- P.21-26.
120. Weiss M., Moldawer L.L., Schneider E.M. Granulocyte colony-stimulating factor to prevent the progression of systemic nonresponsiveness in systemic inflammatory response syndrome and sepsis. // Blood.-
1999,- Vol.93, N.2.- P.425-439.
121. Welte K., Grabilove J., Bronehud M.H., Morstin G. Filgrastim (r-metHuG-CSF): the first 10 years. // Blood.- 1996,- Vol.88.- P.1907-1917.
122. White-Owen C„ Hartmann S., Alexander J.W. et al. Reduced beta2 integrins after trauma: a possible role for colony-stimulating factors. // Clin. Exp. Immunol- 1993.-Vol.92,- P.447-481.
123. Williams M.A., Withington S., Newland A.C., Kelsey S.M. Monocyte anergy in septic shock is associated with a predilection to apoptosis and is reversed by granulocyte-macrophage colony-stimulating factor ex vivo. //J. Infect. Dis.- 1998.-Vol.178, N.5.-P.1421-1433.
124. Williams M.A., Kelsey S.М., Newland A.C. GM-CSF and stimulation of monocyte/macrophage function in vivo relevance and in vitro observations. // Eur. J. Cancer.- 1999,- Vol.35 Suppl, N.3.- P.18-22.
125. Wolk K., Docke W„ von Baehr V., Volk H., Sabat R. Comparison of monocyte functions after LPS-or IL-10-induced reorientation: importance in clinical immunoparalysis. // Pathobiology.-1999.- Vol.67, N.5-
6,- P.253-256.
126. Wolk K„ Docke W.D., von Baehr V., Volk H.D., Sabat R. Impaired antigen presentation by human monocytes during endotoxin tolerance.// Blood.- 2000.-Vol. 96, N.I.- P.218-223.
127. Yamaguchi Т., Hirakata Y., Izumikawa K., Miyazaki Y., Maesaki S., Tomono K., Yamada Y., Kohno S., Kamihira S. Prolonged survival of mice with Pseudomonas aeragiwosa-induced sepsis by rIL-12 modulation of IL-10 and interferon-gamma. //J. Med. Microbiol.- 2000,- Vol. 49, N.8.- P. 701-707.
128. Yeh F.L., Lin W.L., Shen H.D. Changes in circulating levels of an anti-inflammatory cytokine interleukin 10 in burned patients. // Burns.- 2000.-Vol.
26, N.5.- P.454-459.
129. Zedler S., Faist E., Ostermeier B., von Donnersmarck G.H., Schildberg F.W. Postburn constitutional changes in T-cell reactivity occur in CD8 rather than in CD4 cells. //J. Trauma.-1997.- Vol.42, N.5.- P.872-880.
130. Zedler S., Bone R.C., Baue A.E., Donnersmarck
G.H., Faist E. T-cell reactivity and its predictive role in immunosupression after burns. // Crit. Care Med.-
1999,- Vol.27., N.1-P.66- 73.
131. Zimmer S., Pollard V., Marshall G.D., Garofalo R.P., Traber D., Prough D., Herndon D.N. The 1996 Moyer Award. Effects of endotoxin on the Thl/Th2 response in humans. // J. Burn. Care. Rehabil- 1996.-Vol.17, N.6.- P. 491-496.
поступила в редакцию 30.04.2001 принята к печати 21.06.2001
