CC BY
306
Научные обзоры
© АНДРЕЕВА Л.С.. ХАМНУЕВА Л.Ю., ШАГУН О.В. -УДК 616.379-008.64-003.725
РОЛЬ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ САХАРНОГО ДИАБЕТА
А.С. Андреева, Л.Ю. Хамнуева, О.В.Шагун.
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор - акад. МТА и АН ВШ д.м.н., проф.
А.А. Майборода, курс эндокринологии, зав. - к.м.н. Л.Ю. Хамнуева)
Резюме. В обзоре литературы рассматриваются современные данные о роли цитокинов в патогенезе сахарного диабета, влиянии на течение заболевания и развитии осложнений сахарного диабета. Приведены данные исследователей о значимости ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-18, у-ИФН,
ФНО в развитии деструкции (3-клеток, роли а-ФНО в генезе инсулинорезистентности и в формировании диабетической микроангиопатии, зависимости уровня ИЛ-1 от степени компенсации сахарного диабета, участии ИЛ-4 и ИЛ-10 в подавлении аутоиммунного процесса.
В последние 30 лет в мире отмечается резкий рост заболеваемости сахарным диабетом (СД). Результаты эпидемиологических исследований свидетельствуют о наличии в Российской Федерации на сегодняшний день более 8 млн. больных сахарным диабетом, причем количество таких больных непрерывно растет [1,4]. Экспертная оценка распространенности этого заболевания позволяет считать, что к 2010 году в мире будет насчитываться более 230 млн. больных сахарным диабетом, 80-90% которых составят больные диабетом типа 2 [1]. Широкая распространенность СД, тенденция к росту числа больных, высокая инвалиди-зация и ранняя летальность обуславливают непре-кращающийся интерес к изучению механизмов развития СД. В последние годы проведены ряд фундаментальных исследований преимущественно зарубежных ученых посвященных изучению роли цитокинов в патогенезе сахарного диабета как 1-го, так и 2-го типа.
Цитокины - это белки, вырабатываемые преимущественно активированными клетками иммунной системы, лишенные специфичности в отношении антигенов и являющиеся медиаторами межклеточных контактов при иммунном ответе, гемопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях [6,7,14]. Цитокины традиционно разделяют на несколько групп: интерлейкины -факторы взаимодействия между лейкоцитами; ин-терфероны - цитокины с противовирусной активностью; факторы некроза опухоли; колониестимулирующие факторы - гемопоэтические цитокины; хемокины - хемотаксические цитокины [3,6]. К числу наиболее важных принципов работы системы цитокинов относятся: индуцибельность, т.е. зависимость их выработки от стимулирующих воздействий; локальность функционирования; избыточность, взаимосвязанность и взаимодействие компонентов, приводящее к усилению или инги-биции их синтеза и секреции [2,6,7].
В настоящее время известно 18 интерлейкинов (ИЛ) и описаны их основные функции [7]. По современным данным, именно ИЛ-1 отводится весомая роль в механизмах развития инсулиновой
недостаточности. Он является провоспалитель-ным цитокином и может инициировать локальную воспалительную реакцию и системный синдром, проявляющийся в виде лихорадки, гипотонии и шока. ИЛ-1 - это продукт жизнедеятельности в основном макрофагов, способный запускать каскад продукции других цитокинов (ИЛ-2,3,4,5,6 и др.), приводящих к активации Т- и В-лимфоцитов [9,10,11].
Интерферон (ИФН) также относится к цитоки-нам и представлен семейством белков, обладающих антивирусной, иммуномодулирующей и противоопухолевой активностью. Спектр основных биологических эффектов ИФН включает подавление размножения внутриклеточных инфекционных агентов вирусной и невирусной природы, подавление или усиление синтеза антител, стимуляцию макрофагов, усиление фагоцитоза, активацию ИК-клеток, усиление цитотоксического действия лимфоцитов на клетки-мишени, усиление или ингибицию активности ряда клеточных ферментов, изменения клеточных мембран [2,5].
Фактор некроза опухолей (ФНО) относится к провоспалительным цитокинам, продуцируется макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, фибробласта-ми, клетками некоторых опухолей [2,10,15]. ФНО участвует в регуляции иммунных процессов и апоптоза. Локальное действие ФНО приводит к повышению миграции клеток, активации фагоцитоза, повышенной продукции провоспалительных цитокинов, сдвигу в сторону Т-хелперного звена [6,7,14].
В настоящее время доказано, что сахарный диабет (СД) 1 типа является заболеванием аутоиммунного генеза с разрушением (3-клеток поджелудочной железы. Макрофаги и Т-лимфоциты участвуют в деструкции [3-клеток либо путем непосредственного контакта, либо через систему цитокинов, которые и являются продуцентами этих клеток. В исследовании А.К. РоиНв еГ а1. установлено, что именно через систему лимфокинов иммунокомпетентные клетки опосредуют свое влияние на экспрессию антигенов системы НЬА [21].
В работе I.Andre et al. показано, что именно в период активного формирования инсулита (лимфоидной инфильтрации островков Лангерганса) значительно повышается уровень ИЛ-1, ИЛ-2, ФИО с последующей манифестацией СД 1 типа [16].
Интересна точка зрения датских ученых на механизм деструкции (3-клеток поджелудочной железы - так называемая "копенгагенская модель" патогенеза СД 1 типа, предложенная J.Nerup [1]. Согласно этой концепции, иод действием факторов внешней среды в (3-клетках организма, имеющего наследственную предрасположенность к СД, происходит усиление свободно-радикального окисления, что вызывает "денатурацию" белков. Измененные белки приобретают аутоантиген-ность и поглощаются макрофагами с освобождением большого количества ИЛ-1, у-ИФН, ФИО, что приводит к повреждению новых р-клеток [13]. Аналогичные данные приводит J.C. Carel, он показал, что в основе деструкции [3-клеток лежит аутоиммунный процесс с развитием инсулита и ци-тотоксическим действием лимфоцитов и вырабатываемыми ими цитокинами ИЛ-1, ФИО, у-ИФН [18]. Изучению уровня ИЛ-1 у больных СД 1 типа в период клинической манифестации заболевания и в процессе достижения компенсации СД отводится значительное место в работе О.М. Смирновой [12]. Исследователем выявлен достоверно высокий уровень ИЛ-1 в период клинической манифестации СД 1 типа в сравнении со здоровыми донорами. При достижении компенсации углеводного обмена он несколько снижается, но сохраняется достоверно выше в сравнении с контрольной группой. Таким образом, для дебюта СД 1 типа характерно стойкое повышение уровня ИЛ-1 сыворотки [12].
Опубликованы данные F. Nicoletti et al. [29], но изучению уровня ИЛ-18 - цитокина, стимулирующего синтез у-интерферона Т-лимфоцитами у больных с 1 типом СД, а также у их родственников с низким и высоким риском возникновения СД. При обследовании выявлено достоверное повышение уровня ИЛ-18 только у родственников с высокой степенью риска. Авторы приходят к выводу, что уровень ИЛ-18 повышается на ранней, субклинической стадии развития СД 1 типа и принимает участие в деструкции (3-клетки.
В исследовании В. Kenarova et al. определялись уровни цитокинов у больных впервые выявленным СД 1 типа до начала лечения инсулином. Уровень ИЛ-4 был повышен у всех больных СД, при кетоацидозе достоверно возрастали ИЛ-1. ИЛ-2, ФИО [27]. Shimada Akira et al. также установили увеличение у-ИФН и 4-ИЛ при СД 1 типа [311В 1998 г. М. Pelegrin et al. в исследованиях на изолированных панкреатических островках трансгенных мышей, избыточно экспрессирующих Р-ИФН в [3-клетках, показали, что в ответ на его действие развивалось угнетение секреции инсулина при стимуляции глюкозой, что является ран-
ним гормонально-метаболическим маркером СД
I типа [30].
Кроме перечисленных ировосиалительных цитокинов (ИЛ-1, ФИО, ИФН) в последние годы получены данные об участии других цитокинов в деструкции [3-клеток. Это ИЛ-16 и цилиарный нейротрофический фактор, (ЦНФ), также относящийся к семейству ИЛ-6 [32]. На экспериментальной модели ими показано, что ЦНФ потенцирует ингибирующее влияние ИЛ-1 на высвобождение инсулина и увеличивает активацию NO-cuh-тазы, в результате чего повышается синтез оксида азота в р-клетках с последующей их деструкцией.
Особый интерес вызывают исследования
S.A. Brod et al. [17], ими обсуждается значение а-ИФН принимаемого внутрь, на развитие СД 1 типа. а-ИФН активирует выработку ИЛ-4 и ИЛ-10, вследствие чего тормозится деструкция р-клеток и развитие СД. Этот цитокин может потенциально обеспечить подавление аутоиммунного процесса в поджелудочной железе и рассматриваться как средство для эффективного лечения СД 1 типа.
Сахарный диабет 2 типа - это гетерогенное заболевание, в патогенезе которого главенствуют инсулинорезистентность, дисфункция р-клеток и связь с ожирением. Было установлено, что в жировой ткани вырабатывается фактор, ингибирующий действие инсулина - это а-ФНО, путем ингибирования тирозинкиназы рецептора к инсулину и уменьшения экспрессии гена, ответственного за синтез транспортера глюкозы (ГЛЮТ-4). Снижение синтеза ГЛЮТ-4 ведет к снижению поглощения глюкозы жировой тканью и усилению инсулинорезистентности [24,25,26]. У больных СД2 типа содержание а-ФНО в сыворотке крови составляет 90±10 иг/мл, тогда как у больных, страдающих только ожирением - 78±12 иг/мл, в контрольной группе - 22±8 иг/мл. Концентрация С-пептида, составляла у больных СД 2 типа 1,8± ±0,4 нг/мл; у больных только с ожирением -
1,3±0,4 нг/мл; а в контрольной группе - 0,б± ±0,1 нг/мл. Эти взаимоотношения между уровнем а-ФНО и содержанием в сыворотке крови С-иеитида свидетельствуют об участии а-ФНО в патогенезе инсулинорезистентности при ожирении и СД 2 типа [26].
J.M. Fernandez-Real et al. [22] изучали взаимосвязь инсулинорезистентности у больных СД 2 типа с уровнем содержания рецептора к а-ФНО I и
II типа. Оказалось, что только уровень содержания рецептора а-ФНО II типа коррелировал с индексом массы тела, отношением окружности талия-бедро, базальным и постпрандиальным уровнем глюкозы и степенью выраженности инсулинорезистентности. Исследования показали, что а-ФНО является системой, регулирующей действие инсулина в организме, а рецепторы к а-ФНО II типа отвечают за осуществление метаболических эффектов а-ФНО.
В исследовании S.J.Goodrick et al. [23] изучалась продукция ИЛ-6 жировой тканью, сравнивались уровни ИЛ-6 натощак и после приема пищи.
Уровень ИЛ-6 натощак в артериальной крови составил 2,2 иг/мл, а через 3 часа после приема нищи - 4,3 пг/мл. Отмечалась снльная корреляция уровня ИЛ-6 с индексом массы тела. Данные указывают, что ИЛ-6 вырабатывается жировой тканью, н его продукция повышается после приема нищи. Возможно, продукция ИЛ-6 жировой тканью является одннм из факторов, вызывающих 11НСуЛ11НОре311СТеНТНОСТЬ.
В литературе приводятся данные но нзученню значения некоторых цитокинов в развитии иозд-ннх осложненнй СД. Так, поданным И. Chizuko et al., [19,20] налнчне мнкроангноиатнй (ретнно- н нефропатии) не влияло на концентрацию в крови ИЛ-1, тогда как уровень а-ФНО у больных СД с микроангиоиатиями был повышен (2116 пг/мл) в сравненнн с таковым без мнкроангноиатнй (1406 ик/мл). Предполагается, что роль а-ФНО играет определяющую роль в развитии диабетической микроангиоиатии [20].
В исследовании F.Lopez-Virella Maria et al. [28] убедительно показано, что при СД 2 типа за
плотности начинается их проникновение в стенку сосуда и модифицирование этих лииоиротеидов. Модифицированные лииоиротеиды активируют макрофаги с увеличением продукции ИЛ-1. ФНО и последующим повреждением эндотелия сосудов. Н. СЫгико е1 а1. [19,20] исследованы концентрации ИЛ-1(3, ИЛ-6. ИЛ-8, ФНО в моче у больных СД 2 типа с нефропатией при разной степени выраженности иротеинурии. Выявлено, что уровни ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО не изменяются при нарастании иротеинурии и, вероятно, не играют роли в развитии диабетической нефропатии. Тогда как уровень ИЛ-6 повышался ио мере нарастания иротеинурии [19]. Результаты научных исследований Л.Д. Сидоровой, И.А. Бондарь и др.. также указывают на значимость ИФН, как неблагоприятного фактора, определяющего быстроту развития и тяжесть сосудистых осложнений при СД [8].
Таким образом, роль цитокинов в развитии СД и его осложнений представляется важной и несомненной, но недостаточно изученной в настоящее время и требует дальнейших исследований.
счет гликозшшрования лииоиротеидов низкой
THE ROLE OF CYTOKINES IN THE PATHOGENESIS OF DIABETES MELLITUS
L.S. Andreeva, L Yu. Khamnueva, O.V. Shagun
(Irkutsk Institute for Medical Advanced Studies)
In the literature review, modern facts about the role of cytokines in the pathogenesis of diabetes mellitus, their influence on the course of disease and development of complication of diabetes mellitus are shown. Data of many researchers is presented about interleukin-1 (IL-1), IL-2, IL-18, y-interferon, tumor necrosis factor (TNF), significance in the progress of the destruction of (3-cells, a-TNF role in the insulinoresistance genesis and diabetic microangiopathy, IL-4, IL-10 roles in suppression of the autoimmune process.
Литература
1 .Балаболкин М.И. Диабетология / М.: Медицина,
2000. - С.25-49.
2. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины.
Биологические и противоопухолевые свойства. -Киев, 1998. - 316 с.
3. Гусев Е.Ю., Черешнев В.А. Иммунология воспаления: роль цитокинов. // Медицинская иммунология. -2001. - №3. - С.361-368.
4. Дедов И.И. Введение в диабетологию / И.И. Дедов, В.В. Фадеев. М.: Медицина, 1998. - С.438-470.
5. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. - М., 1996. - 239 с.
6. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Цитокины моно-нуклеарных фагоцитов в регуляции воспаления и иммунитета // Иммунология. - 1995. - №3. - С.30-44.
7. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая акшв-ность (лекция) // Клин. лаб. диагностика. - 1998. -№11. - С.21-32.
8. Сидорова Л.Д., Бондарь И.А., Евстроиов А.Н.,
Яворская В.Е., Колокольцев А.А. О значении интерферона в патогенезе поздних осложнений сахарного диабета // Сахарный диабет. - 1999. - №4-С.15-18.
9. Симбирцев А.С. Интерлейкин-2 и рецепторный комплекс интерлейкина-2 в регуляции иммунитета // Иммунология,- 1998. - №6. - С.3-9.
10. Симбирцев А.С. Биология семейства интерлейки-на-Бчеловека// Иммунология. - 1998. - №3. - С.9-17.
11. Симбирцев А.С. Интерлейкин-8 и другие хемоки-ны // Иммунология. - 1999. - №4. - С.9-15.
12. Смирнова О.М. Клинические, иммуногенетиче-ские, гормонально-метаболические асиекгы впервые выявленного инсулинозависимого сахарного диабета. -М., 1995. - 360 с.
13. Смирнова О.М. Перспективы лечения и профилактики сахарного диабета 1 типа / Сахарный диабет. -2000. - №2. - С.13-16.
14. Ярнлин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / Иммунология. - 1977. - №5. - С.7-14.
15. Aggarwal В.В., Natarajan К.К. Tumor necrosis factors: Developments during the last decade // Eur. Cytokine New. - 1996,- VoL7, N.2. - P.93-124.
16. Andre I., Gonzales A., Wang Bo; Katz I., Benoist C., Mathis D. Check points in the progression of autoimmune disease: Lessons from diabetes models // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. - 1996. - N.6.-P.2260-2263.
17. Brod S.A, Malone M„ Darcan S., et al. Ingestion inter-feron-a suppressed Type 1 diabetes in non-obese diabetic mice. //Diabetologia. - 1998. -N.41. -P.1227-1232.
18. Carel I.C. Mehcanismes de la distruction des cellules fi-dans le diabete insulino-dependant // Diabete. -1996. -N.3. -P.4-7.
19. Chizuco H.; Yoshihiro K. et al. Cytokines levels in urine in non-dependent diabetes mellitus // Tohybyo. -1998. - Vol.9. -P.817-823.
20. Chizuko H„ Yoshihiro K, Koji N„ Naoto N. et al. Levels of the IL-1 and TNF-a in the peripheric blood of the patients with diabetes mellitus Type 2 with mi-crovascular disease // Tohyobyo. - 1998. - Vol.2. -P. 149-153.
21. Foulis A.K., McGill M., Farquaharson M.A. Insulitis in type 1 diabetes mellitus in man - macrophages, lymphocytes and interferon-y containing cells // J. Pathol. - 1991. - Vol.165. - P.97-103.
22. Fernandez - Real I.M., Broch M. Ricart W. et al. Plasma levels of the soluble fraction of tumor necrosis factor receptor 2 and insulin resistance // Diabetes. -1998. - Vol.47. - P.1757-1762.
23. Goodrick S.I., Mohamed-Ali V., Stanner S.A., Ra-wesh A. et al. Basal and stimulated in vivo production of IL-6 by human subcutaneous adipose tissue // Dia-bet. Med' - 1996. - P. 19.
24. Hotamisligil G., Spiegelman B. Perspective in diabetes: Tumor necrosis factor a: a key component of the obesity-diabetes link // Diabetes. - 1994. - Vol.43. -P.1271-1279.
25. Hotamisligil G.S., Peraldi P., Budavary A. et al. IRS-I-mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-a-and obesity-induced insulin resistance // Science. - 1996. - Vol.271. -P.665-668.
26. Hotamisligil G.S., Armner P., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. Differential regulation of the p80 tumor necrosis factor receptor in human obesity and insulin resistance // Diabetes. - 1997. - Vol.46'. - P.451-455.
27. Kenarova B., Vladimirova R., Ivanov V., Platchev K. Cytokine levels in patients with newly - acquired ty-
pe 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus // Докл. Болг. A.H. - 1997. - N.3. - P. 115-117.
28. Lopez-Virella Maria F., Virella G. Modified lipoproteins, cytokines and macrovascular disease in nondependent diabetes mellitus // Med. - 1996. - Vol.4. -P.347-354.
29. Nicoletti F., Congext I., Di Marco R., Speciale A.M., Morinigo R., Bendtzeh K., Gonis R. Serum levels of the interferon-y inducing cytokine interleukin - 18 are increased in individuals at high risk of the developing type 1 diabetes // Diabetologia. - 2001. -№4. - P.309-311.
30. Pelegrin М., Devedjina I-С., Costa C,, Visa I. et al. Evidence from transgenic mice that interferon-P may be involved in the onset of diabetes mellitus // J. Bioi. Chem. - 1998. -N.20. - P.l2332-12340.
31. ShimadaAkira; Charlton Brett; T.E. Cariel et al. p-cell destruction may be a late consequence of the autoimmune process in non-obese diabetic mice // Diabetes. -1996. - №8. - P. 1063-1067.
32. Wadt K.A.W., Larsen C.M., Andersen H.U. et al. Ciliary neurotrophic factor potentiates the В-cell inhibitory effect ofIL-1 В in rat pancreatic islets associated with increased nitric oxide synthesis and increased expression of inducible nitric oxide synthetase // Diabetes. - 1998. - Vol.47. - P. 1602-1608'.
Оригинальные исследования
© волков в.т. -
УДК 616.248
СПОРНЫЕ ВОПРОСЫ ИЗУЧЕНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ. ПОИСКИ АЛЬТЕРНАТИВНОГО РЕШЕНИЯ ПРОБЛЕМЫ
В. Т. Волков.
(Сибирский государственный медицинский университет, ректор - чл.-корр. РАМН, д.м.н. проф.
В.В. Новицкий, кафедра клинической практики сестринского дела, зав. - д.м.н., проф. В.Т. Волков)
Резюме. В статье обсуждаются новые патогенетические звенья и модели гиперреактивности бронхов на метаболическом уровне с участием креатина, компонентов пуриновой системы. Аденозиновая теория бронхоспазма и патогенеза бронхиальной астмы, другие компоненты пу-ринергической системы не нашли достойного внимания и освещения в отечественной пульмонологии, что определило традиционное отставание ее от перспективных исследований за рубежом и оказало существенный тормоз в поисках альтернативных путей базисной терапии, не выходящей за рамки Консенсуса 1992 года и явного паллиатива. Открытие констрикторных аденозиновых рецепторов гладких мышц бронхов и сосудов позволило расширить перспективу в изучении измененной реактивности при бронхиальной астме, артериальной гипертензии, стенокардии. Компоненты пуринергической системы являются ответными метаболитами на стресс, антигенную стимуляцию, активно влияющие на медиаторное воспаление и спазм гладкой мускулатуры, что дает веские основания для пересмотра существующих представлений, классификации и дефиниции бронхиальной астмы на метаболическом уровне.
На основе многолетних исследований и клинико-экспериментальных наблюдений создана метаболическая концепция бронхиальной астмы и заложен фундамент новых подходов реабилитации больных. Впервые открыты глубокие отклонения обмена креатина у больных бронхиальной астмой, разработана креатиновая модель бронхо-
спазма выявлена усиленная элиминация креатина из организма больных у лиц, страдающих бронхиальной астмой. На культуре лимфоцитов и макрофагов животных и человека впервые доказан выраженный антимутагенный эффект креатина, внедрен в клиническую аллергодиагностику креати-новый ингаляционный тест и внутрикожные про-
