Научная статья на тему 'Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа у человека'

Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа у человека Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
462
88
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1-ГО И 2-ГО ТИПА / ИЛ-17 / ЦУКРОВИЙ ДіАБЕТ 1-ГО ТА 2-ГО ТИПУ / ІЛ-17 / TYPE1 AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS / IL-17

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Зак К. П., Попова В. В.

В работе анализируются последние публикации, касающиеся биологической и патогенетической роли недавно открытого провоспалительного цитокина интерлейкина-17 (ИЛ-17), секретируемого клоном Th17 CD4+ Т-клеток в организме здорового человека и при различных патологических состояниях. Приводятся данные, указывающие на ключевую роль ИЛ-17 в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, в частности, при сахарном диабете (СД). Для больных СД как 1-го, так и 2-го типа характерны увеличение процента Th17-клеток в организме и повышение уровня цитокина ИЛ-17. В то же время в организме человека одновременно существует и другая субпопуляция CD4+ Т-клеток CD4+CD25+FoxP3+-лимфоциты, оказывающие супрессорное действие на Th17-клетки, препятствующие развитию СД, регуляторные клетки (Трег). На основании этих данных выдвинута гипотеза о том, что в организме здорового человека существует компенсаторный баланс между этими двумя субпопуляциями CD4+ Т-клеток. При СД развивается дисбаланс между Th17и Трег-клетками в сторону увеличения содержания Th17-клеток и повышения уровня ИЛ-17, что сопровождается сингенным повышением секреции Th1 CD4+ Т-провоспалительных цитокинов. Получение более полной информации о свойствах ИЛ-17 в будущем имеет важное значение для разработки новых научно обоснованных методов предотвращения, терапии и профилактики СД и других аутоиммунных заболеваний.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

The role of IL-17 in the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in humans

The paper analyzes the latest publications on the biological and pathogenetic role of the recently discovered pro-inflammatory cytokine IL-17 secreted by the Th17 CD4+ T-cell clone in a healthy and ill persons. Given data indicate the key role of IL-17 in the pathogenesis of the majority of autoimmune diseases, especially type 1 and type 2 diabetes mellitus. Increased percentage of Th17 cells in the body and elevated level of the cytokine IL-17 is typical for patients with diabetes mellitus both type 1 and type 2. In addition, there is another subpopulation of CD4+ T-cells CD4+CD25+FoxP3+ lymphocytes, called T-regulatory cells (Treg), inhibiting Th17 cells, and thus preventing the development of diabetes mellitus. Based on these data, a hypothesis of a balance between these two subpopulations of CD4+ T-cells in the body of a healthy person has been suggested. In diabetes mellitus an imbalance between Th17 and Treg cells develops in the direction of increasing the Th17 cell content and IL-17 level, which is accompanied by a syngeneic elevation in Th1 CD4+ T-proinflammatory cytokines. Obtaining more complete information on the properties of IL-17 in the future is of great importance for the development of new scientifically valid methods for the prevention and therapy of diabetes mellitus and other autoimmune diseases.

Текст научной работы на тему «Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа у человека»

iE!

International Journal of Endocrinology

Огляд лiтератури

/Literature Review/

УДК 616.379-008.64-003.725 DOI: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142690

Зак К.П., Попова В.В.

ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина

Роль интерлейкина-17 в патогенезе сахарного диабета 1-го и 2-го типа

у человека

For cite: Miznarodnij endokrinologicnij zurnal. 2018;14(5):514-521. doi: 10.22141/2224-0721.14.5.2018.142690

Резюме. В работе анализируются последние публикации, касающиеся биологической и патогенетической роли недавно открытого провоспалительного цитокина интерлейкина-17 (ИЛ-17), секретируемого клоном Th17 CD4+ Т-клеток в организме здорового человека и при различных патологических состояниях. Приводятся данные, указывающие на ключевую роль ИЛ-17 в патогенезе большинства аутоиммунных заболеваний, в частности, при сахарном диабете (СД). Для больных СД как 1-го, так и 2-го типа характерны увеличение процента П17-клеток в организме и повышение уровня цитокина ИЛ-17. В то же время в организме человека одновременно существует и другая субпопуляция CD4+ Т-клеток — CD4+CD25+FoxP3+-лимфоциты, оказывающие супрессорное действие на П17-клетки, препятствующие развитию СД, — ре-гуляторные клетки (Трег). На основании этих данных выдвинута гипотеза о том, что в организме здорового человека существует компенсаторный баланс между этими двумя субпопуляциями CD4+ Т-клеток. При СД развивается дисбаланс между Th17- и Трег-клетками в сторону увеличения содержания П17-клеток и повышения уровня ИЛ-17, что сопровождается сингенным повышением секреции Th1 CD4+ Т-провоспа-лительных цитокинов. Получение более полной информации о свойствах ИЛ-17 в будущем имеет важное значение для разработки новых научно обоснованных методов предотвращения, терапии и профилактики СД и других аутоиммунных заболеваний. Ключевые слова: сахарный диабет 1-го и 2-го типа; ИЛ-17

Краткая характеристика интерлейкина-17

Провоспалительный цитокин интерлейкин-17 (ИЛ-17) является Т-клеточным полипептидом, се-кретируемым преимущественно субпопуляцией CD4+ Т-хелперов (1Ы7-клетками), а также ЕК-клетками, нейтрофилами, макрофагами, дендритными, плазматическими и тучными клетками. ИЛ-17 впервые был описан в 1953 г., а как уникальная Т-хелперная клеточная линия идентифицирован в 2005 г. двумя группами авторов [1, 2]. Первоначальное название ИЛ-17 — СХЪЛ.

Семейство ИЛ-17 состоит из 6 членов: ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-^, ИЛ-^, ИЛ-^ (ИЛ25) и ИЛ-17F. Молекулярная масса ИЛ-17А — 15,1 кДа, ИЛ-^ — 14,9 кДа. Гены ИЛ-17А и ИЛ-^ локализованы на длинном плече хромосомы G (Gq12) [3]. Из всех членов семейства ИЛ-17 наиболее ак-

тивным и изученным является ИЛ-17А, поэтому в большинстве публикаций он обозначается собирательным термином ИЛ-17. Основными мишенями ИЛ-17 являются лейкоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки, а также фибробласты, на цитоплазматической мембране которых имеются специфические к нему рецепторы (ИЛ-17Р), включающие также другие рецепторы семейства ИЛ-17 (ИЛ-17А, ИЛ-17В, ИЛ-17С, ИЛ-^ и ИЛ-17Е) [4].

В настоящее время ИЛ-17 считают одним из важнейших регуляторов естественного и адаптивного иммунитета в организме, особенно проявляющегося при различных воспалительных заболеваниях и аутоиммунных нозологиях, включающих сахарный диабет, а также онкологические заболевания.

Как известно, Т-хелперы (CD4+ Т-клетки) являются клетками-«помощниками», которые занимают центральное место в регуляции иммунитета и

© «Ммнародний ендокринолопчний журнал» / «Международный эндокринологический журнал» / «International Journal of Endocrinology» («Miznarodnij endokrinologicnij zurnal»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018

Для корреспонденции: Зак К.П., доктор медицинских наук, главный научный сотрудник, ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ имени В.П. Комиссаренко НАМН Украины», ул. Вышгородская, 69, г. Киев, 04114, Украина; e-mail: kpzak2017@gmail.com

For correspondence: K. Zak, MD, PhD, Leading Research Fellow, State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of the NAMS of Ukraine', Vyshgorodska st., 69, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: kpzak2017@gmail.com

в то же время способствуют экспансии и потенцируют функцию цитотоксических СD8+ Т-клеток и продукцию антител В-лимфоцитами. Среди молодых периферических CD4+ T-клеток различают два субкласса: наивные клетки и клетки памяти. Согласно общепринятой точке зрения, Thn-клетки, се-кретирующие ИЛ-17, образуются из наивных CD4+ Т-хелперов после их контакта с антигенпрезентиру-ющими дендритными клетками. После этого наивные CD4+ T-клетки, как видно из рис. 1, способны дифференцироваться в Th1-, Th2-, Th9-, регулятор-ные (CD4+CD25+FoxP3+) и фолликулярные хел-перные (Tfh) клетки в зависимости от воздействия специфических цитокиновых сигналов и различных транскрипционных факторов STAT 1-6 (Signal Transducer and Activator of Transcription) [5].

В образовании, пролиферации и функциональной активности 1Ы7-клеток ключевую роль играют транскрипционный фактор STAT3, а также цитокины: трансформирующий фактор роста бета (ТФР-р), ИЛ-6, ИЛ-21 и ИЛ-23.

Кроме того, 1Ы7-клетки характеризуются экспрессией транскрипционного фактора Retinoic acid Receptor, связанного Organ Receptor гамма тимуса (RORyt у мыши и RORC у человека) и способностью секретировать семейство ИЛ-17 и цитокины ИЛ-22, ИЛ-23Р, GM-CSF, хемокин CCR-рецептор и потенциально ИЛ-6 и ФНО-а. Причем ТФР-р и ИЛ-23 могут присутствовать локально в микроокружении. Особенностью Th17 являются также большая пластичность и способность к поляризации, т.е. возможность дифференцироваться в другие виды клеток, в том числе одновременно содержать FoxP3 и RORyt [4, 6, 7].

Механизм последующей дифференциации ИЛ-17 весьма сложен и изучается в основном на молекулярном уровне с использованием преимущественно модели спонтанного аутоиммунного диабета животных (в основном NOD-мышей) [8]. Вместе с тем следует отметить, что невозможно полностью экстраполировать иммунологические данные, полученные на лабораторных животных, на иммунные реакции, специфически протекающие только у человека, в частности, страдающего сахарным диабетом (СД), ввиду их различных видовых и социальных особенностей [6, 9].

Процесс дифференцировки Thn-клеток может быть условно разделен на три стадии: 1) дифферен-цировка под воздействием ИЛ-6 и ТФР-р, которая приводит к трансформации наивных CD4+ Т-кле-ток в 1Ы7-клетки при участии транскрипционных факторов STAT3 и RORyt (у мыши) или RORC (у человека); затем ТФР-р способствует повышению восприимчивой чувствительности наивных Т-кле-ток к ИЛ-23, увеличивая экспрессию их рецептора; 2) стадия стабилизации и экспансии 1Ы-клеток под влиянием ИЛ-21 и ИЛ-2; 3) стадия стабилизации клеточного фенотипа 1Ы7-клеток.

Недавно опубликована очень важная работа, в которой показано, что в механизме образования ИЛ-17 в организме человека существенную роль иг-

рают моноциты, которые стимулируют 1Ъ17-клетки к продукции ИЛ-17 посредством секреции прово-спалительных цитокинов ИЛ-1р и ИЛ-6 [10].

Имеются также сообщения о влиянии микро-биоты кишечника на сложные механизмы участия ИЛ-17 в развитии и дальнейшем прогрессировании аутоиммунных заболеваний [4]. Так, установлено, что в патогенезе СД 1-го типа большое значение имеет состояние микрофлоры кишечника, как влияющее на слизистую, содержащую L- и К-клетки, которые секретируют глюкагоноподобный пеп-тид-1 (ГПП-1), так и воздействующее на иммунный статус организма в целом [9].

На основании имеющихся данных высказывается гипотеза, что ключевую роль при воспалительных и аутоиммунных заболеваниях человека (астма, ревматоидный артрит, волчанка, воспалительные заболевания кишечника, множественный склероз, СД и, возможно, злокачественные опухоли) наряду с 1Ъ-клетками играет и другая субпопуляция хелперов — регуляторные 1Ь-хелперы (CD4+CD25+FoxP3+-клетки), обладающие противовоспалительным действием. Имеющиеся данные позволяют думать, что в организме здорового человека существует определенный баланс между концентрацией 1Ы7-клеток, секретирующих ИЛ-17, и содержанием регуляторных клеток. При нарушении иммунологической толерантности развивается дисбаланс этих субпопуляций Т-хелперов. Обнаружено, что при аутоиммунных заболеваниях происходит экспансия 1Ы7-клеток, которая сопровождается уменьшением числа и функции Трег (CD4+CD25+FoxP3+) клеток. Сверхэкспрессия FoxP3 приводит к сильной редукции гена ИЛ-17, тормозя RORyt, связанную транскрипцию, путем прямого взаимодействия FoxP3 с RORyt [4, 6, 11].

Классическое

монолитическое

представление

Субклассы Цитокины

Tfh

Th2

Th1

Th17

iTreg

ИЛ-21

Факторы транскрипции

ИЛ-4 ИЛ-13

ИФН-Y

KTM7a ИЛ-Ш

ИЛ-10 ИЛ-35 ТФР-ß

Рисунок 1. Схема дифференциации и превращения наивных CD4+ Т-клеток в субпопуляции Th1-, Th2-, Th17-, CD4+25+Foxp3+- Трег- и Tfh-клетки под воздействием транскрипционных факторов STAT (по O'Sea I.I., Paul W.E., 2010)

ИЛ-17 и сахарный диабет 1-го типа

В опытах, проведенных на лабораторных животных со спонтанным аутоиммунным СД (преимущественно на NOD-мышах), неоспоримо доказана ключевая роль ИЛ-17 в патогенезе СД 1-го типа, о чем свидетельствуют данные последних обзоров [4, 6]. Вместе с тем анализ существующих публикаций показывает не всегда полную однозначность результатов, полученных как в эксперименте, так и в клинике, особенно в сложных многоэтапных механизмах развития СД 1-го типа.

Согласно данным N. Martin Orozco et al. (2009), у молодых NOD-мышей в предиабетическом состоянии без ожирения отмечается увеличение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-HF в островках Лангерган-са вследствие стремительного развития инсулитов. Блокада же ИЛ-17 уменьшает выраженность воспаления, а соответственно, снижает риск возникновения инсулитов [12]. По результатам же исследований других авторов [13] было обнаружено, что применение анти-ИЛ-17 у молодых (5-недельных)

Дендритная клетка

CD4+CD25+FoxP3+-клетка

Пре- и цитотоксические Секреция ИЛ-17 CD8+ Т-клетки ИЛ-22, ИЛ-23-р

Супрессия

Трег

1

С

Воспаление островков ^ выделение свободных радикалов ^ деструкция р-клеток

J

С

Сахарный диабет 1-го типа

J

Рисунок 2. Схема участия ИЛ-17 (Г^клеток) и других цитокинов в патогенезе СД 1-го типа (Зак К.П., Попова ВВ, 2018 [25])

NOD-мышей не оказывает существенного воздействия на возникновение у них СД 1-го типа, в то время как такая же блокада ИЛ-17 у взрослых (10-недельных) NOD-мышей предупреждает развитие диабета (p < 0,01). На основании этого делается заключение, что 1Ъ17-клетки играют ведущую роль в развитии СД 1-го типа у NOD-мышей.

При исследовании влияния дефицита одного рецептора ИЛ-17 по сравнению с дефицитом двойного рецептора ИЛ-17/ИФН-у было установлено, что при дефиците только ИЛ-17 у NOD-мышей наблюдаются более медленное возникновение инсулитов и прогрессирование диабета, в то время как при дефиците ИЛ-17Р/ИФН-у происходит менее быстрое развитие диабета без появления инсулитов. Причем у животных с двойным дефицитом рецепторов отмечается выраженная лимфоцитопения за счет снижения количества CD4+ Т-клеток. По мнению авторов, полученные результаты подтверждают существующее представление о том, что ИЛ-17/1Ы7 участвуют в механизме возникновения аутоиммунного диабета, и одновременно показывают, что ИЛ-17 и ИФН-у могут синергично влиять на механизмы его развития [14].

Важным подтверждением значения 1Ъ17-клеток в развитии аутоиммунного диабета у животных явились также исследования, проведенные на другой модели СД 1-го типа — трансгенных мышах NOD/ SCID. Было показано, что 1Ы7-клетки, хорошо очищенные от специфических островковых антигенов, способны детерминировать развитие диабета у сингенных иммунодефицитных реципиентов (NOD-SCID-мыши) [15]. В то же время было обнаружено, что при пересадке островков Лангерганса от трансгенных NOD-мышей (BDC/N) мышам-реципиентам (BDC/NScid) у последних происходит быстрое возникновение инсулитов, сопровождаемое повышением уровней транскрипции и количества ИЛ-17 (до 60—80 пг/мл) в сыворотке ПК, которое предшествует развитию диабета [16].

Следует также привести еще одно доказательство участия ИЛ-17 в патогенезе аутоиммунного диабета у животных, в частности, исследования, проведенные на мышах со стрептозотоциновым диабетом, подтверждающие причастность ИЛ-17 к иммунному механизму, приводящему к деструкции бета-клеток [17]. Значительное повышение уровня ИЛ-17 в печени и почках недавно было также обнаружено у крыс с экспериментальным СД по сравнению со здоровыми крысами [18].

Информация о патогенетической роли ИЛ-17 у человека, страдающего СД 1-го типа, немногочисленна и фрагментарна [19]. Во многом она подтверждает данные о ключевой роли этого цитокина в патогенезе СД 1-го типа, полученные в эксперименте на животных. Однако имеются определенные различия патогенеза аутоиммунного СД у экспериментальных животных и человека, особенно касающиеся механизма участия ИЛ-17/1Ы7-клеток в развитии диабета, что, по-видимому, обусловлено видовой особенностью иммунной системы человека.

Вызывает крайнее удивление тот факт, что публикации о содержании ИЛ-17 в ПК человека на сегодняшний день единичны. По имеющимся данным [20], медиана концентрации ИЛ-17 в ПК 24 пациентов с СД 1-го типа в возрасте от 6 до 30 лет составляла 4,93 (7,37) пг/мл, в то время как у 30 здоровых лиц — 2,61 (7,87) пг/мл. Достоверное увеличение количества секретирующих 1Ы7-клеток было обнаружено у длительно болеющих СД 1-го типа по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы. По данным E.M. Bradshaw и соавт., у больных с впервые выявленным СД 1-го типа отмечалось небольшое, но статистически достоверное повышение 1Ы7-клеток в ПК [21]. Наблюдалось выраженное повышение секреции ИЛ-17 монону-клеарами ПК детей, больных СД 1-го типа [22, 23]. Так, у больных СД 1-го типа медиана содержания ИЛ-17 в мононуклеарах ПК составляла 173 пг/мл, в то время как у здоровых детей ИЛ-17 не определялся вовсе. На основании проведенных исследований авторы приходят к заключению, что повышенная секреция ИЛ-17/ИЛ-22 является главным иммунным нарушением у детей с СД 1-го типа, а следовательно, субпопуляцию 1Ы7-клеток, продуцирующих ИЛ-17, следует считать ведущей в патогенезе СД 1-го типа у человека.

Значительное увеличение числа секретирующих ИЛ-17 CD4+ и CD8+ Т-клеток в ПК детей с впервые выявленным СД 1-го типа было обнаружено A.K. Marwaha и соавт. [10]. Описано также повышение числа циркулирующих CD4+ Т-клеток, продуцирующих ИЛ-17 в ПК, особенно в поджелудочной железе, у пациентов с СД 1-го типа при активации их бета-клеточного антигена моноклональными ау-тоантителами IA-2A, GADA, включая проинсулин [4, 24].

Как известно [25, 26], у многих больных с длительно протекающим СД 1-го типа в поджелудочной железе остаются функционирующими отдельные бета-клетки. В связи с этим было предпринято сравнительное исследование секретирующих ИЛ-17-клеток у двух групп больных с десятилетним течением СД 1-го типа: тех, у которых сохранялась эндогенная продукция инсулина, и тех, у которых она отсутствовала. Проведенные исследования показали, что у больных с определяемым С-пептидом в отличие от пациентов с неопределяемым С-пептидом имелось достоверное повышение числа ИЛ-17А-клеток (p < 0,001) [27].

Интересно отметить, что повышение экспрессии ИЛ-17А и ИЛ-HF в лимфоцитах ПК наблюдалось и у здоровых людей, которым внутривенно вводили высокие дозы глюкозы, по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы, которым глюкозу не вводили [8, 28].

При анализе имеющихся немногочисленных публикаций, касающихся механизма участия ИЛ-17 в возникновении СД 1-го типа у человека, показана его сложность, а самая ранняя стадия еще не полностью установлена. В этом механизме принимают участие многие клеточные элементы естественного

и адаптивного иммунитета: различные Т- и В-лим-фоциты, нейтрофилы, эозинофилы, моноциты, макрофаги, дендритные и тучные клетки и др. Участие ИЛ-17 и других цитокинов в патогенезе СД 1-го типа схематически сокращенно представлено на рис. 2.

Еще недавно считалось, что в механизме деструктивного действия островков Лангерганса при СД 1-го типа главную роль играют эффекторные прово-спалительные цитокины (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а), которые продуцируются клоном 1Ы-клеток, в свою очередь, происходящих из наивных CD4+ Т-кле-ток путем дифференцировки и воздействия фактора транскрипции STAT4. 1Ы-клетки под воздействием ИЛ-2 и ИФН-у затем превращаются в CD8+ Т-клет-ки, которые обладают цитотоксичной способностью разрушать островковые клетки путем секреции ферментов гранзима и перфорина, расширяющих поры плазматической мембраны клеток [29, 30].

Недавнее открытие нового субкласса CD4+ Т-клеток, т.е. 1Ы7-клеток, секретирующих цитокин ИЛ-17, показало одновременное существование в организме и другого иммунного механизма, способствующего деструкции панкреатических островко-вых клеток. Как видно из рис. 2, при дифференциации наивных CD4+ Т-клеток наряду с образованием различных их субклонов (ТЫ, 1Ъ2 и др.) под воздействием транскрипционного фактора STAT3 возникает субкласс Th17-клеток, характеризующихся экспрессией рецепторов транскрипционных факторов (RORyt или RORC). Под воздействием ТФР-р, ИЛ-6, ИЛ-21, ИЛ-23 происходят дальнейшая пролиферация и дифференциация Th17-клеток и индукция секреции ИЛ-17, ИЛ-22, ИЛ-23 и CCR6 [4-6].

Полагают, что цитокин ИЛ-17 является одним из главных триггеров, способствующих усилению воспалительной реакции панкреатических островков Лангерганса, благодаря индукции эффектор-ных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа), а также хемокина С^2.

Важно отметить, что в механизме повышения аутоиммунной деструкции бета-клеток существенную роль играет также действие провоспалительных цитокинов ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а, секретируемых моноцитами, обладающими повышенной функциональной активностью при СД 1-го типа [10]. Эти данные хорошо согласуются с результатами наших исследований [9], в которых показано, что у ОАА-позитивных пациентов в доклиническую и раннюю клиническую стадию развития СД 1-го типа отмечается повышение абсолютного содержания моноцитов в ПК, которые при электронно-микроскопическом и ультрацитохимическом исследовании содержат огромное количество пероксидазоактив-ных гранул, что указывает на их гиперсекреторную активность.

Значительное место в этом процессе занимает и лептин.

Следовательно, согласно современным представлениям, в патогенезе СД 1-го типа наряду с действием CD8+ Т-клеток, принадлежащих к субклассу та! CD4+ Т-клеток, продуцирующих фер-

менты гранзим и перфорин, которые способствуют деструкции бета-клеток, не менее важную роль играют и таП-клетки, секретирующие ИЛ-17, которые сингенно с провоспалительными цитокинами (ИЛ-1р, ИЛ-6 и ФНО-а) усиливают воспаление островков Лангерганса. При этом происходит резкое повышение окиси азота (увеличение экспрессии супероксида дисмутазы-2, синтазы-2А, окиси азота и циклооксигеназы-2), выделение свободных радикалов, апоптоз и деструкция бета-клеток, что завершается клинической манифестацией диабета [22, 23].

Вместе с тем в организме животных и человека существует и протекторный иммунный механизм, препятствующий аутоиммунной деструкции панкреатических бета-клеток и развитию СД 1-го типа, который осуществляется путем супрессии Th17-клеток. Главенствующая роль в этом механизме принадлежит особому субклассу CD4+ Т-кле-ток, получивших название Т-регуляторных ^рег). Этот субкласс CD4+ Т-клеток идентифицируется как CD4+CD25+Foxp3+-лимфоциты, экспрес-сирующие на поверхности клеток CD25-антиген и транскрипционный регулятор Foxp3 (рис. 1, 2). Трег-клетки также происходят из наивных CD4+ Т-клеток путем их дифференцировки с помощью транскрипционных факторов STAT5 и FoxР3 и соответствующих цитокиновых сигналов [5, 31].

CD4+CD25+Foxp3-клетки составляют 5-10 % CD4+-клеток у человека и являются неотъемлемой частью системы периферической толерантности и константного гомеостаза. Большинство Tрег-кле-ток находится в тимусе (тТрег) и, перемещаясь на периферию, становится пTрег. Некоторые Tрег-клетки развиваются из конвенциональных CD4+-клеток при реакции на антиген и идентифицируются как индуцированные или антигенспецифичные (иTрег). Tрег-клетки играют ключевую роль в им-мунообусловленной аутотолерантности, что обеспечивает защитное действие против различных патогенов, обладает онкопротекторной способностью, а также тормозит отторжение трансплантата. Для выживания и пролиферации Tрег-клеткам необходима достаточная секреция ИЛ-2, а также одновременное подавление функционирования CD4+CD25--клеток. Этот субкласс CD4+ Т-клеток может кооперироваться с другими гетерогенными клонами 1Ы-, ^2-, Th17-клеток. Одновременно показано, что функция Tрег-клеток частично или полностью определяется также различными видами цитокиновых сигналов. Tрег-клетки обладают большой фенотипической пластичностью и мимикрирующей поляризацией, которые во многом зависят от микроокружения. При потере аллотолерантно-сти может происходить патологическая конверсия Tрег-клеток в exFoxp3. Tрег-клетки при этом становятся нестабильными и дисфункциональными в присутствии провоспалительных цитокинов. Кроме того, эти клетки экспрессируют рецептор транскрипционного фактора RORyt и воспалительные цитокины, которые тормозят их иммуносупрессив-

ные свойства, индуцируя продукцию цитокинов ИЛ-17. Имеются неоспоримые доказательства того, что Трег-клетки тормозят воспалительный процесс в островках Лангерганса, апоптоз и деструкцию бета-клеток, которые сопровождаются уменьшением стабильности экспрессии FoxP3 и увеличением пропорции Thl-подобных клеток в финале развития СД1Т. Недавно было также показано, что в механизме этого процесса существенную роль играет c-Jun N-terminal kinase-1, которая тормозит иммунные воспалительные процессы. Параллельно при этом также происходит повышение продукции протекторных цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-10 [31, 32].

Интересно отметить, что при инкубации in vitro высокоочищенных CD4+-клеток только с ТФР-р появляются Трег-клетки, в то время как при прибавлении в культуру ТФР-Р+ ИЛ-6 происходит образование ТЫ7-клона [33]. Естественно, в организме in vivo дифференциация и пролиферация ИЛ-17 из наивных CD+ Т-клеток происходят более сложным путем с участием, как уже указывалось, многих видов цитокинов и хемокинов.

Согласно имеющимся данным, на сегодняшний день ряд авторов [6, 11] выдвигают гипотезу о том, что у здорового человека существует позитивный баланс между содержанием ТЫ7-клеток и CD4+CD25+Foxp3+T-клетками (Трег-клетками). Развитие СД 1-го типа является результатом возникновения дисбаланса между этими двумя видами CD4+-клеток, т.е. происходит в результате превалирования ТЫ7-клеток с гиперсекрецией ИЛ-17, особенно сингенно с клоном ТЫ-клеток, секрети-рующим провоспалительные цитокины.

ИЛ-17 и сахарный диабет 2-го типа

При анализе исследований, проведенных на лабораторных животных и больных СД 2-го типа, у большинства из них была обнаружена позитивная корреляция между количеством ТЫ7-клеток, уровнем ИЛ-17 в ПК, с одной стороны, и развитием инсулиновой резистентности (ИР), возникновением СД 2-го типа и его осложнений — с другой [1, 6, 34]. Так, C. Chen и соавт. из известной клиники Mayo (США) обнаружили значительное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК у больных с впервые выявленным СД 2-го типа по сравнению с группой здоровых лиц (10,44 ± 6,47 пг/мл против 2,99 ± 1,68 пг/мл, p < 0,01), которое сопровождалось повышением транскрипционного фактора RORyt в мононуклеарах ПК (p < 0,01) [35]. Достоверное повышение уровня ИЛ-17 одновременно с увеличением содержания ИЛ-22 и провоспалительных ци-токинов ИЛ-р и ИЛ-6 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа наблюдали N. Fatima и соавт. [34]. Причем наиболее выраженное изменение отмечалось у больных СД 2-го типа старше 51 года. Аналогичное повышение уровня ИЛ-17 в сыворотке ПК больных СД 2-го типа описано и другими авторами [36, 37].

В опытах на мышиной модели СД 2-го типа было показано, что при применении ИЛ-17-антител, при котором полностью нейтрализуется уровень ИЛ-17

в циркуляции, одновременно происходят снижение уровня сывороточного ФНО-а и повышение антивоспалительного цитокина адипонектина. В результате этого заметно тормозится развитие ИР и СД 2-го типа, при этом происходит ослабление генов провоспалительных цитокиновых сигналов, регулирующих уровень инсулина в организме, что способствует развитию ИР, а затем и СД 2-го типа [38].

Повышение продукции и уровня ИЛ-17 в циркуляции описано также и при характерных осложнениях у больных СД 2-го типа: кардиоваскулярных, периодонтальных, ожирении и т.д. [7, 36, 39, 40].

Особенно большой интерес представляет выяснение причин повышения уровня ИЛ-17 у больных СД 2-го типа, сопровождаемого ожирением или избыточной массой тела, так как ожирение присутствует у 80 % больных СД 2-го типа [41, 42] и является неотъемлемой составляющей метаболического синдрома [43]. В настоящее время считается абсолютно доказанной ведущая роль ИЛ-17 в процессах, сопровождающих развитие ожирения. При ожирении, считающемся одним из видов воспаления жировой ткани, ее дендритные клетки активируют лептин и МИФ (фактор, тормозящий миграцию макрофагов), в результате чего происходит стимуляция продукции ИЛ-17, воздействующая на ядерный фактор NF-кB, который индуцирует экспрессию генов провоспалительных цитокинов [44].

В связи с этим возникает вопрос: является ли это повышение секреции ИЛ-17 следствием аутоиммунного процесса и низкоинтенсивного воспаления, лежащих в основе развития СД 2-го типа [44, 45], или самостоятельным независимым явлением, или же имеющим сингенно-сочетанный характер (СД 2-го типа + ожирение)? Естественно, для ответа на этот вопрос необходимы дальнейшие исследования в будущем.

Приведенные выше исследования являются убедительным доказательством того, что ИЛ-17 играет ключевую роль в развитии ИР и СД 2-го типа у человека. Все же механизм участия ИЛ-17 в возникновении СД 2-го типа, как и СД 1-го типа, во многом еще не совсем ясен. Полагают, что в механизме неблагоприятного действия ИЛ-17 при СД 2-го типа большую роль играет активация ИЛ-17 ядерного фактора каппа (NF-кB), стимулирующего экспрессию генов воспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНО-а), которые индуцируют ИР и ведут к развитию клинического дебюта СД [6].

В настоящее время мы находимся только в начале пути изучения биологической и патогенетической роли ИЛ-17 в организме человека. Все же, согласно уже имеющимся на сегодняшний день данным, бесспорно, что ИЛ-17 оказывает мощное потенцирующее влияние на течение воспалительного процесса в островках Лангерганса путем стимулирующей продукции провоспалительных цитокинов и хемо-кинов, а также ускорения деструкции бета-клеток в результате патологических нарушений естественного и адаптивного иммунитета, приводящих к развитию СД 1-го типа. Более полная информация об

ИЛ-17 в будущем поможет в создании новых научно обоснованных путей для разработки методов предотвращения, терапии и профилактики СД.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.

References

1. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-producing CD4+ effector T cells develop via a lineage distinct from the T helper type 1 and 2 lineages. Nat Immunol. 2005;6(11):1123-32. doi: 10.1038/ni1254.

2. Park H, Li Z, Yang XO, et al. A distinct lineage of CD4 T cells regulates tissue inflammation by producing interleukin 17. Nat Immunol. 2005;6(11):1133-41. doi: 10.1038/ni1261.

3. Sabat R, Witte E, Witte K, Wolk K. IL-22 and IL-17: An overview. In: Valrie Quesniaux V, Bernhard Ryffel B, Franco Padova F, editors. IL-17, IL-22 and their producing cells: Role in inflammation and autoimmunity. Progress in Inflammation Research. Springer, Basel; 2013. 11-35 p. doi: 10.1007/978-3-0348-0522-3 2.

4. Li Y, Liu Y, Chu CQ. Th17 Cells in type 1 diabetes: role in the pathogenesis and regulation by gut microbiome. Mediators Inflamm. 2015;2015:638470. doi: 10.1155/2015/638470.

5. O'Shea JJ, Paul WE. Mechanisms underlying lineage commitment and plasticity of helper CD4+ T cells. Science. 2010 Feb 26;327(5969):1098-102. doi: 10.1126/science.1m334.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. Abdel-Moneim A, Bakery HH, Allam G. The potential pathogenic role of IL-17/Th17 cells in both type 1 and type 2 diabetes melli-tus. Biomed Pharmacother. 2018 May;101:287-292. doi: 10.1016/j.bio-pha.2018.02.103.

7. Chehimi M, Vidal H, Eljaafari A. Pathogenic role of IL-17-producing immune cells in obesity, and related inflammatory diseases. J Clin Med. 2017 Jul 14;6(7). pii: E68. doi: 10.3390/jcm6070068.

8. Kumar P, Subramaniyam G. Molecular underpinnings of Th17 immune-regulation and their implications in autoimmune diabetes. Cytokine. 2015Feb;71(2):366-76. doi: 10.1016/j.cyto.2014.10.010.

9. Zak KP, Tron'ko ND, Popova VV, Butenko AK. Diabetes mel-litus, Immunity, Cytokines. Kyiv: Knigaplyus; 2015. 485p. (in Ukrainian).

10. Marwaha AK, Crome SQ, Panagiotopoulos C, Berg KB, Qin H, Ouyang Q, et al. Cutting edge: Increased IL-17-secreting Tcells in children with new-onset type 1 diabetes. J Immunol. 2010 Oct 1;185(7):3814-8. doi: 10.4049/jimmunol.1001860.

11. Ferraro A, Socci C, Stabilini A, et al. Expansion of Th17 cells and functional defects in T regulatory cells are key features of the pancreatic lymph nodes in patients with type 1 diabetes. Diabetes. 2011 Nov;60(11):2903-13. doi: 10.2337/db11-0090.

12. Martin-OrozcoN, Chung Y, ChangSH, Wang Y-H, Dong Ch. Th17 cells promote pancreatic inflammation but only induce diabetes efficiently in lymphopenic hosts after conversion into Th1 cells. Eur J Immunol. 2009 Jan;39(1):216-24. doi: 10.1002/eji.200838475.

13. Emamaullee JA, Davis J, Merani S, Toso C, Elliott JF, Thiesen A, Shapiro AM. Inhibition of Th17 cells regulates autoimmune diabetes in NOD mice. Diabetes. 2009Jun;58(6):1302-11. doi: 10.2337/db08-1113.

14. Kuriya G, Uchida T, Akazawa S, et al. Double deficiency in IL-17 and IFN-г signalling significantly suppresses the development of diabetes in the NOD mouse. Diabetologia. 2013 Aug;56(8):1773-80. doi: 10.1007/s00125-013-2935-8.

15. Bending D, De la Peca H, Veldhoen M, et al. Highly purified Th17 cells from BDC2.5NOD mice convert into Th1-like cells in

NOD/SCID recipient mice. J Clin Invest. 2009 Mar;119(3):565-72. doi: 10.1172/JCI37865.

16. Vukkadapu SS, Belli JM, Ishii K, et al. Dynamic interaction between T cell-mediated beta-cell damage and beta-cell repair in the run up to autoimmune diabetes of the NOD mouse. Physiol Genomics. 2005Apr 14;21(2):201-11. doi: 10.n52/physiolgenomics.00173.2004.

17. Tong Z, Liu W, Yan H, Dong Ch. Interleukin-17A deficiency ameliorates streptozotocin-induced diabetes. Immunology. 2015 Oct;146(2):339-46. doi: 10.1111/imm.12512.

18. Azuma MM, Gomes-Filho JE, Prieto AKC, et al. Diabetes increases interleukin-17 levels in periapical, hepatic, and renal tissues in rats. Arch Oral Biol. 2017 Nov;83:230-235. doi: 10.1016/j.archoral-bio.2017.08.001.

19. Fores JP, Crisostomo LG, Orii NM, et al. Th17 pathway in recent-onset autoimmune diabetes. Cell Immunol. 2018 Feb;324:8-13. doi: 10.1016/j.cellimm.2017.11.005.

20. Roohi A, Tabrizi M, Abbasi F, et al. Serum IL-17, IL-23, and TGF-e levels in type 1 and type 2 diabetic patients and age-matched healthy controls. BiomedRes Int. 2014;2014:718946. doi: 10.1155/2014/718946.

21. Bradshaw EM, Raddassi K, Elyaman W, et al. Monocytes from patients with type 1 diabetes spontaneously secrete proinflammatory cytokines inducing Th17 cells. J Immunol. 2009 Oct 1;183(7):4432-9. doi: 10.4049/jimmunol.0900576.

22. Honkanen J, Nieminen JK, Gao R, et al. IL-17 immunity in human type 1 diabetes. J Immunol. 2010 Aug 1;185(3):1959-67. doi: 10.4049/jimmunol.1000788.

23. Honkanen JK, Nieminen JK, Skarsvik S, et al. Coxsackievirus up-regulates IL-17 immunity in human type 1 diabetes: A-421. In: Abstracts of the 47th Annual Meeting of the EASD, Lisbon 2011. Diabetologia. 2011;54(Suppl 1):S1-S542. doi: 10.1007/s00125-011-2276-4.

24. Arif S, Moore F, Marks K, et al. Peripheral and islet interleu-kin-17 pathway activation characterizes human autoimmune diabetes and promotes cytokine-mediated e-cell death. Diabetes. 2011 Aug;60(8):2112-9. doi: 10.2337/db10-1643.

25. Zak KP, Furmanova OV. Immune and anti-inflammatory factors in the mechanism of therapeutic effect of metformin in type 2 diabetes mellitus (analytical review including the results of own researches) M narodnij endokrinolog nij urnal. 2018;14(2):173-181. doi: 10.22141/2224-0721.14.2.2018.130564(in Ukrainian).

26. Atkinson MA, von Herrath M, Powers AC, Clare-Salzler M. Current concepts on the pathogenesis of type 1 diabetes - considerations for attempts to prevent and reverse the disease. Diabetes Care. 2015 Jun;38(6):979-88. doi: 10.2337/dc15-0144.

27. Espes D, Singh K, Sandler S, Carlsson PO. Increased inter-leukin-35 levels in patients with type 1 diabetes with remaining C-peptide. Diabetes Care. 2017 Aug;40(8):1090-1095. doi: 10.2337/dc16-2121.

28. Kumar P, Natarajan K, Shanmugam N. High glucose driven expression of pro-inflammatory cytokine and chemokine genes in lymphocytes: molecular mechanisms of IL-17 family gene expression. Cell Signal. 2014Mar;26(3):528-39. doi: 10.1016/j.cellsig.2013.11.031.

29. Mandrup-Poulsen T. Interleukin-1 antagonism: a study companion for immune tolerance induction in type 1 diabetes?Diabetes. 2014 Jun;63(6):1833-5. doi: 10.2337/db14-0371.

30. Rabinovich A, Suarez-Pinzon WL. Roles of cytokines in the pathogenesis and therapy of type 1 diabetes. Cell Biochem Biophys. 2007;48(2-3):159-63.

31. Tripathi D, Cheekatla SS, Paidipally P, et al. c-Jun N-termi-nal kinase 1 defective CD4+CD25+FoxP3+ cells prolong islet allograft survival in diabetic mice. Sci Rep. 2018 Feb 19;8(1):3310. doi: 10.1038/ s41598-018-21477-9.

32. Hua J, Inomata T, Chen Y, et al. Pathological conversion of regulatory Tcells is associated with loss of allotolerance. Sci Rep. 2018May 4;8(1):7059. doi: 10.1038/s41598-018-25384-x.

33. Bettelli E, Carrier Y, Gao W, et al. Reciprocal developmental pathways for the generation ofpathogenic effector TH17 and regulatory T cells. Nature. 2006May 11;441(7090):235-8. doi: 10.1038/nature04753.

34. Fatima N, Faisal SM, Zubair S, Siddiqui SS, Moin S, Owais M. Emerging role ofInterleukins IL-23/IL-17 axis and biochemical markers in the pathogenesis of type 2 diabetes: Association with age and gender in human subjects. Int J Biol Macromol. 2017 Dec;105(Pt 1):1279-1288. doi: 101016/j.ijbiomac.2017.07155.

35. Chen C, Shao Y, Wu X, Huang C, Lu W. Elevated interleu-kin-17levels in patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus. Bio-chem Physiol. 2016;5(206):2-10. doi: 10.4172/2168-9652.1000206.

36. Sunandhakumari JV, Sadasivan A, Koshi E, Krishna A, Alim A, Sebastian A. Effect of nonsurgical periodontal therapy on plasma levels of IL-17 in chronic periodontitis patients with well controlled type-II diabetes mellitus — a clinical study. Dent J (Basel). 2018 Jun 13;6(2). pii: E19. doi: 10.3390/dj6020019.

37. Zhang C, Xiao C, Wang P, et al. The alteration of Th1/Th2/ Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus: Relationship with diabetic nephropathy. Hum Immunol. 2014 Apr;75(4):289-96. doi: 10.1016/j.humimm.2014.02.007.

38. Ohshima K, Mogi M, JingF, et al. Roles of interleukin 17in angiotensin IItype 1 receptor-mediated insulin resistance. Hypertension. 2012 Feb;59(2):493-9. doi: 10.1161/HYPERTENSI0NAHA.111.183178.

39. Borilova Linhartova P, Kastovsky J, Lucanova S, et al. Inter-leukin-17A gene variability in patients with type 1 diabetes mellitus and chronic periodontitis: Its correlation with IL-17 levels and the occurrence of Periodontopathic Bacteria. Mediators Inflamm. 2016;2016:2979846. doi: 10.1155/2016/2979846.

40. Miranda TS, Heluy SL, Cruz DF, et al. The ratios of pro-inflammatory to anti-inflammatory cytokines in the serum of chronic periodontitis patients with and without type 2 diabetes and/or smoking habit. Clin Oral Investig. 2018May 8. doi: 10.1007/s00784-018-2471-5. [Epub ahead of print].

41. Tron 'ko ND, Zak KP. Obesity and diabetes. Likars 'ka sprava. 2013;8(1125):3-21. (in Ukrainian).

42. Kumar S, Wilson B, Watson L, Alsop J. Obesity is associated with poorer clinical outcomes following insulin initiation for patients with type 2 diabetes. In: Minutes of the 44th Genral Assembly of the European Association for the Study of Diabetes. Diabetologia. 2009;52(Suppl 1):S1-S550. doi: 10.1007/s00125-009-1445-1.

43. Zak KP, Mankovsky BN, Melnichenko, SV, et al. Immunity in patients with type 2 diabetes mellitus in complex with concomitant metabolic syndrome/obesity - Communication 2: Role of adipocytokines (interleu-kin-6, tumor necrosis factor alpha, leptin and adiponectin). Endokrynolo-gia. 2013;18(2):26-32. (in Russian).

44. Tsai S, Clemente-Casares X, Revelo XS, Winer Sh, Winer DA. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? Diabetes. 2015 Jun;64(6):1886-97. doi: 10.2337/db14-1488.

45. Donath MY, Hess C, Palmer E. What is the role of autoim-munity in type 1 diabetes? A clinical perspective. Diabetologia. 2014 Apr;57(4):653-5. doi: 10.1007/s00125-013-3153-0.

nonyneHO 20.06.2018 ■

Зак К.П., Попова В.В.

ДУ «Нститут ендокринологИ та обмнуречовин iM. В.П. Комсаренка НАМН Украни», м. Кив, Украна

Роль 1нтерлейкшу-17 у патогенез! цукрового д1абету 1-го та 2-го типу в людини

Резюме. В робота анатзуються останш публжаци щодо бiологiчноi та патогенетично1 ролi недавно вщкритого про-запального цитокшу 1Л-17, що секретуеться клоном ТЫ7 CD4+ Т-клiтин у здоровоi та хвороi людини. Наводиться данi, що вказують на ключову роль 1Л-17 у патогенезi бшь-шостi автс^мунних захворювань, особливо цукрового дiабе-ту (ЦД) 1-го та 2-го типу. Для хворих як iз ЦД 1-го, так i з ЦД 2-го типу характерним е збшьшення вщсотка Th17-клiтин в органiзмi та пщвищення рiвня цитокшу 1Л-17 у кров1 Крiм того, у людини одночасно iснуе й iнша субпопуляц1я CD4+ Т-клiтин — CD4+CD25+FoxP3+-лiмфоцити з супресив-ним впливом на ТЫ7-клгтини, що перешкоджають розви-

тку ЦД, яка отримала назву регуляторних клтин (Трег). На пiдставi цих даних висунута гiпотеза про те, що в opram3Mi здоровоï людини юнуе баланс м1ж цими двома субпопу-ляц1ями CD4+ Т-клiтин. При ЦД розвиваеться дисбаланс м1ж Th17- i Трег-клiтинами в бiк зб1льшення вмiсту Th17-клiтин i пщвищення рiвня 1Л-17, що супроводжуеться сiнгенним пщвищенням Th1 CD4+ Т-прозапальних цито-шшв. Отримання б1льш детальноï iнформацiï про власти-востi 1Л-17 мае важливе значення для розробки нових на-уково обГрунтованих методiв проф1лактики та терапП ЦД та iнших автс^мунних захворювань у майбутньому. Ключовi слова: цукровий дiабет 1-го та 2-го типу; 1Л-17

K.P. Zak, V. V. Popova

State Institution "V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine", Kyiv, Ukraine

The role of IL-17 in the pathogenesis of type 1 and type 2 diabetes mellitus in humans

Abstract. The paper analyzes the latest publications on the biological and pathogenetic role of the recently discovered pro-inflammatory cytokine IL-17 secreted by the Th17 CD4+ T-cell clone in a healthy and ill persons. Given data indicate the key role of IL-17 in the pathogenesis of the majority of autoimmune diseases, especially type 1 and type 2 diabetes mellitus. Increased percentage of Th17 cells in the body and elevated level of the cytokine IL-17 is typical for patients with diabetes mellitus both type 1 and type 2. In addition, there is another subpopulation of CD4+ T-cells — CD4+CD25+FoxP3+ lymphocytes, called T-regulatory cells (Treg), inhibiting Th17 cells, and thus preventing the develop-

ment of diabetes mellitus. Based on these data, a hypothesis of a balance between these two subpopulations of CD4+ T-cells in the body of a healthy person has been suggested. In diabetes mellitus an imbalance between Th17 and Treg cells develops in the direction of increasing the Th17 cell content and IL-17 level, which is accompanied by a syngeneic elevation in Th1 CD4+ T-proinflammatory cytokines. Obtaining more complete information on the properties of IL-17 in the future is of great importance for the development of new scientifically valid methods for the prevention and therapy of diabetes mel-litus and other autoimmune diseases. Keywords: typel and type 2 diabetes mellitus; IL-17

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.