CC BY
9© Коллектив авторов, 2013 Вопросы онкологии, 2013. Том 59, № 6 УДК 612.113-616.006
Г.А. Раскин1, Р.В. Орлова2, А.Э. Протасова2,
С.В. Петров3, А.К. Иванова2, К.М. Пожарисский1
РОЛЬ СТВОЛОВЫХ РАКОВЫХ КЛЕТОК, ХЕМОКИНОВ И ИХ РЕЦЕПТОРОВ В КАНЦЕРОГЕНЕЗЕ, РЕЦИДИВИРОВАНИИ И МЕТАСТАЗИРОВАНИИ ОПУХОЛЕЙ
Российский научный центр радиологии и хирургических технологий, 2Городской клинический онкологический диспансер, Санкт-Петербург, 3Казанский государственный медицинский университет
Обзор литературы посвящен современным представлениям о роли стволовых клеток в канцерогенезе, метастазировании злокачественных опухолей.
Ключевые слова: стволовые раковые клетки, хемокины
В течение многих десятилетий основной теорией инициации и прогрессии рака считалась концепция множественных мутаций в нормальной соматической клетке, которые приводят к повышенной пролиферации, ингибированию дифференцировки и апоптоза. Каждая мутация ведет к прогрессирующей дедифференцировке, включающую потерю ткань специфических признаков и приобретение более примитивного фенотипа [17].
Современные исследования показывают, что данная модель канцерогенеза является слишком упрощенной. Гипотеза «стволовых раковых клеток» получила особый интерес в последние годы [21]. Данная теория основывается на том, что клетки в опухоли организованы по аналогичной с нормальной тканью структурой и содержат небольшой пул клеток, ответственных за формирование опухоли и ее рост. Эти клетки, названные стволовыми раковыми, обладают несколькими ключевыми свойствами нормальных ткань-коммитированных стволовых клеток, включая неограниченный пролиферативный потенциал, медленную репликацию, резистентность к токсичным ксенобиотиками, высокую репаративную способность и возможность давать дочерние дифференцирующиеся клетки [64]. Раковые стволовые клетки найдены в различных злокачественных опухолях, включая молочную железу, головной мозг, предстательную железу, толстую кишку, поджелудочную железу, меланому, множественную миелому [13, 18, 20, 34, 39, 60].
В настоящее время известно несколько сигнальных путей, которые удерживают стволовые клетки (в том числе раковые) в недифференцированном состоянии. Одним из таких путей
является wnt-1 — связанный киназный каскад. Wnt-1 — ассоциированый с мембраной глико-протеин, играющий ключевую роль в клеточной адгезии. Показано, что при ингибировании wnt-1 в клеточных линиях рака молочной железы клетки теряют свойства стволовых, заключающиеся в способности формирования сфер и выработки альдегиддегидрогеназы [12]. Другие наиболее изученные пути — это Notch и Hedgehog. Notch — семейство трансмембранных белков, содержащие повторяющиеся внеклеточные последовательности — домены EGF и DSL. Эти белки принимают участие в латеральном ингибировании и эмбриогенезе [72]. Hedgehog — семейство секретиру-емых белков, играющих ключевую роль в морфогенезе органов и тканей [73]. В канцерогенезе киназные каскады Wnt-1, Notch и Hedgehog могут нарушаться на различных уровнях.
В 2003 г. M. Al-Hajj и соавт. [4] впервые определили опухоль-образующие клетки в раке молочной железы, используя поверхностные антигены CD44 и CD24. В 2007 г. C. Ginestier и соавт. [23] нашли, что альдегиддегидрогеназа 1 (ALDH) является более предпочтительным маркером стволовых раковых клеток молочной железы, так как меньшее количество таких клеток необходимо для развития опухоли у мышей, чем при использовании клеток, экспрессирующих CD44, но отрицательных по CD24. В популяции опухолевых клеток доля стволовых клеток очень низка и составляет 0,1-1% [62] (рис. 1)1. В то же время показано, что стволовые раковые клетки резистентны к неблагоприятным воздействиям (в частности, они оказались устойчивыми к па-клитакселу, доксорубицину, 5-фторурацилу, препаратам платины [22, 24, 36]).
По-видимому, этим объясняется возникновение рецидивов новообразований после про-
1 При исследовании аденокарциномы толстой кишки с использованием двойного иммуногистохимического окрашивания на ALDH1 и Ki-67 мы выявили, что пролиферация позитивных на ALDH-1 раковых клеток (т. е. стволовых клеток) значительно ниже, чем общей популяции опухолевых клеток (5% и 50% соответственно, рис. 2).
Рис. 1. Схема цитологического состава опухоли, согласно стволо-воклеточной концепции канцерогенеза. Основную массу составляют пролиферирующие опухолевые клетки на разных ступенях дифференцировки (светлые круги). Стволовые раковые клетки обозначены черным цветом, их минимальное количество. Крапча-тые-клетки-предшественники, происходящие из стволовых раковых, которые дают начало всей остальной клеточной популяции
веденнои химиотерапии с полным клиническим и патологическим регрессом опухоли, так как цитостатики уничтожают основной пул проли-ферирующих клеток, но не способны к такому действию на стволовые раковые клетки, которые в дальнейшем восстанавливают опухолевый клеточный пул.
Успехи в иммуногистохимической идентификации стволовых клеток позволяют определить их роль в эффективности химиотерапии и выживаемости больных. В частности, показано, что более высокая экспрессия ЛЬБН1 связана с резистентностью к химиотерапии и низкой выживаемостью [40, 62]. Также обнаружено, что раковые клетки молочной железы, экспрессиру-ющие ЛЬБН1, чаще лишены рецепторов эстрогенов и имеют низкий индекс Ю-67 [40], что объясняет резистентность данных клеток к ци-тостатикам.
Согласно современной теории канцерогенеза, стволовым раковым клеткам приписывают ведущую роль в развитии рецидивов и метастазов. Для того, чтобы произошло метастазирование, должно произойти несколько последовательных событий. Вначале стволовая раковая клетка должна покинуть первичную опухоль и проникнуть в периферическую кровь или лимфу. Данный процесс имеет схожие черты с хоумин-гом нормальных стволовых клеток. И в том, и в другом случае стволовые клетки чувствительны к градиенту хемоаттрактантов, который направляет их в орган-мишень. При получении данного сигнала стволовые клетки активно прикрепляются к эндотелию и пенитрируют стенку микрососуда при помощи металлопротеиназ [47]. На новом месте стволовые клетки должны внедриться в окружающие ткани, которые защитят их от апоптоза и позволят произвести регенерацию поврежденной ткани (нормальные
Рис. 2. Пролиферация по Ю-67 в аденокарциноме толстой кишки в позитивных на ALDH-1 раковых клетках (предположительно стволовые раковые клетки, красное окрашивание) в сравнении с общей популяцией опухолевых клеток
клетки) или сформировать метастатический очаг (раковые клетки) [31].
Поддержку роли стволовых клеток в экспериментальном канцерогенезе кишечника К.М. По-жарисский и сотр. сформулировали в следующих положениях [1-3]:
1. Кишечный эпителий относится к быстро обновляющимся тканям, а первые опухолевые очаги при повторных введениях 1,2-диметил-гидразина (ДМГ) появляются через 2-3 мес. За этот период происходит многократная смена эпителиальных клеток. Следовательно, источником развития опухолей должны являться персистирующие клеточные элементы, способные «хранить в памяти» канцерогенные воздействия. Такими клетками могут быть стволовые энтероциты, которые располагаются в донных отделах крипт и в силу этого не участвуют в общем потоке эпителиальных клеток в направлении поверхностных слоев слизистой оболочки, где последние слущиваются в просвет кишки. При воздействии ДМГ на стволовые эн-
тероциты, вероятно, происходит изменение их наследственных черт и они постоянно продуцируют клетки с нарушенными свойствами. При этом следует иметь ввиду, что канцерогенное вещество ускоряет обновление основной массы пролиферирующих эн-тероцитов. Последнее обстоятельство делает еще менее вероятным возможность того, что источником развития опухолей являются пролиферирующие нестволовые клетки [52].
2. Трансформация энтероцитов, выявленная по отсутствию репрессии синтеза ДНК в клетках, которые продолжают делиться за пределами зоны пролиферации в криптах кишечника, является довольно редким событием. Следовательно, за нее ответственна относительно малочисленная популяция клеток, которой являются стволовые энтероци-ты, а не основная масса пролиферирующих нестволовых клеток.
3. По параметрам кинетики клеточных популяций крупные инвазивные аденокарциномы близки клеткам донной части крипт толстой кишки, где располагаются стволовые энтеро-циты [51].
4. Локальная интенсификация пролиферации кишечного эпителия, обусловленная хроническим неспецифическим повреждением слизистой оболочки, приводит к резкому учащению развития опухолей в этом месте. Усиленная пролиферация энтероцитов вряд ли может быть связана с уменьшением длительности митотического цикла нестволовых клеток, так как скорость их размножения очень высока в нормальных условиях. Она, вероятна, обусловлена вступлением в мито-тический цикл большего числа стволовых клеток кишечного эпителия. На основании этого можно заключить, что акцепторами канцерогенных воздействий являются стволовые энтероциты [50].
5. К такому же выводу можно прийти на основании имеющейся корреляции между частотой развития опухолей в определенных сегментах кишечника и численностью стволовых клеток, их пролиферативным пулом и длительностью их жизненного цикла в этих участках кишечного тракта. Так, нисходящая кишка, где опухоли развиваются у крыс со 100% частотой при воздействии ДМГ, характеризуется большей численностью стволовых клеток, более высоким пролиферативным пулом и более коротким жизненным циклом их по сравнению с повздошной кишкой, которая практически опухолями не поражается. Таким образом, особенности кинетики популяций энтероцитов являются местным эндогенным фактором в канцерогенезе [52].
Метастазирование злокачественных опухолей — процесс, в котором селективность органов как объектов возникновения вторичных очагов, главным образом, обусловлена экспрессией определенных факторов. Эти факторы поддерживают основные этапы, необходимые для успешного метастазирования, включая адгезию опухолевых клеток к стенкам микрососудов, экс-травазацию в таргетную ткань и миграцию [11]. Орган обеспечивает условия, которые оптимальны для роста строго специфичных опухолевых клеток. Такое распределение метастазов опухолей различных локализаций впервые было описано S. Paget [45] и названо как «семя и почва», подразумевая, что различные органы обеспечивают оптимальные условия роста для метастазов определенных форм злокачественных опухолей. Возможность раковых клеток к проникновению в эти органы достигается через хемотаксичные факторы, специфичные для каждой из них [17]. Из разнообразных компонентов, регулирующих органо-селективность (органо-специфичность), главная роль в данном процессе была отведена хемокинам и их рецепторам [11].
Хемокины — суперсемейство малых (810 kD) белков, которые играют ведущую роль в регулировании лейкоцитарного движения и экстравазации через люминальную поверхность эндотелиальных клеток в очаги воспаленных тканей [8, 53, 57]. Суперсемейство хемокинов включает, как минимум, 20 рецепторов и 40 лигандов. Хемокиновые лиганды разделены на 4 категории в зависимости от экспрессии C, CC, CXC или CX3C аминокислотных последовательностей в N домене. CXC хемокины связываются с семейством G белков Serpentine, которые были названы CXC хемокиновые рецепторы (CXCR) [49, 53]. К настоящему времени идентифицировано 6 таких рецепторов [41-43]. CXCL12 (stromal cell-derived factor-1, SDF-1) — член CXC хемокинового семейства, который ответственен за хемотаксис CD34+ гематопоэтических стволовых клеток, мегакариоцитов, B- и Т-лимфоцитов [38]. SDF-1 связывается с CXC хемокиновым рецептором 4 (CXCR4). CXCR4 первоначально открыт как ко -рецептор для лимфотропизма ВИЧ, а SDF-1 в качестве его лиганда [38]. Несмотря на то, что изначально хемокины были открыты как молекулы, отвечающие за активацию и миграцию клеток иммунного ответа, в настоящее время показано, что их функции обеспечивают не только хемотаксис лейкоцитов [27]. В эн-дотелиальных клетках CXC хемокины воздействуют на клеточную миграцию и вследствие этого могут функционировать как ангиогенные/ ангиостатические факторы, оказывающие влияние на опухолевый рост и неоангиогенез [28].
Внимание исследователей было обращено к экспрессии хемокиновых рецепторов на раковых клетках, так как процесс метастазирования похож на перемещение лейкоцитов. СХС хемо-киновый рецептор 4 (СХСЯ4) был первым исследован в качестве хемокинового рецептора, связанного с метастазированием рака молочной железы в легкие и лимфоузлы [19, 26] (рис. 3).
Рис. 3. Предполагаемый механизм метастазирования. Черным цветом отмечены стволовые раковые клетки (ALDH1 позитивные), часть из них экспрессирует CXCR4. За счет механизма, близкого к хемотаксису, раковые клетки мигрируют в сторону высокой концентрации SDF-1 — лиганда для cXcR4 — в легкие и лимфоузлы.
Недавно CXCR4 был определен как ключевая молекула в формировании перитонеального канцероматоза рака желудка [29]. Лигандом для CXCR4 является CXCL12 (stromal cell-derived factor-1, SDF-1), именно их взаимодействие считается в настоящее время критичным в метастатическом процессе [7]. Данное явление было доказано в экспериментах in vitro и in vivo в дополнение к ретроспективным клиническим исследованиям. В настоящее время известно, что высокая экспрессия SDF-1 отмечается в легких, печени, костном мозге, головном мозге и лимфатических узлах [69]. В раковых клетках молочной железы сигналинг через CXCR4 или CCR7 индуцирует полимеризацию актина, формирование псевдоподий и индуцирует хемотаксис и инвазию. In vivo нейтрализация взаимодействия SDF-1/CXCR4 значительно нарушает метастазирование клеток рака молочной железы в регионарные лимфоузлы и легкие. Было показано, что высокий уровень CXCR4 наблюдается в опухолях с метастазами в лимфоузлы, а высокий уровень экспрессии лигандов рецептора (SDF-1 и CCL21) — в метастазах в сравнении
с низким уровнем в первичной опухоли [34]. Интересно, что в течение нормального развития 8БР-1/СХСЯ4-взаимодействие вовлечено в органогенез [68]. Показано, что «нормальная» локализация СХСЯ4 — это трансмембранная или цитоплазматическая [54], однако в немелкокле-точном раке легкого обнаружено, что в 27% встречается ядерная реакция (всегда умеренная или сильная), причем оказалось, что пациенты с высоко-позитивной ядерной реакцией имели значительно лучшую выживаемость в сравнение с опухолями с цитоплазматической реакцией [61, 65]. Авторы высказали предположение о нецелесообразности применения химиотерапии при ранних стадиях немелкоклеточно-го рака легкого в случае высоко-позитивной ядерной реакции [61]. Другие исследователи, которые принимали экспрессию СХСЯ4 за позитивную, если 1% и более опухолевых клеток имели окрашивание, не нашли корреляции с отдаленными метастазами и экспрессией СХСЯ4 в раке молочной железы во всех случаях, кроме метастазов в кости [19].
Добавление веществ, нейтрализующих в экспериментальных моделях, приводило к подавлению метастазирования в печень, легкие, костный мозг, надпочечники, головной мозг [48]. Подобные результаты были опубликованы по поводу кистозной аденокарциномы головы и шеи. Авторы показали, что высокий уровень экспрессии СХСЯ4 связан с метастазами в лимфатические узлы и легкие; в то же время, низкая экспрессия СХСЯ4 коррелирует с отсутствием метастазирования [71] (рис.4).
Легкие, лимфоузлы
Рис. 4. Схема метастазирования. Стволовые раковые клетки с экспрессией CXCR4 вначале удерживаются нормальной тканью с высокой концентрацией SDF-1. При достижении определенного размера опухоли, CXCR4-позитивные раковые стволовые клетки начинают притягиваться высокой концентрацией SDF-1 в органах мишенях.
Подавление экспрессии CXCR4 в раке предстательной железы приводило к уменьшению апоптоза в первичной опухоли [59]. В раке яичника антагонист CXCR4 приводил к торможению раковых клеток в фазе G2/M, что сопровождалось в итоге гибелью опухолевых клеток [32].
Относительно недавно было выявлено, что экспрессия функционального CXCR4 выявляется на поверхности многих видов ткань-комитированных стволовых клеток [55], в частности, нейрогенных [9, 33, 70], миокардиальных [16, 30], эндотелиальных [46, 66, 67], сетчатки [14], также как и примордиальных герминоген-ных клеток [6]. Более того, было показано, что экспрессия CXCR4 имеется и в плюрипотентных эмбриональных мышиных клетках [31]. Таким образом, CXCR4 может считаться универсальным маркером различных стволовых клеток, начиная с полипотентной эмбриональной и заканчивая популяцией стволовых клеток различных тканей. В поддержку ведущей роли CXCR4 в движении стволовых клеток во время развития, повреждения тканей и регенерации выступает тот факт, что экспрессия CXCR4 регулируется на молекулярным уровне несколькими транскрипционными факторами, которые задействованы в развитии органов и в ответе на повреждение тканей [31]. M. Kucia и соавт. [31] доказали, что экспрессия CXCR4 регулируется в различных тканях PAX генами (paired-box transcription factors) [35, 56]. Секвенирование промотора CXCR4 выявило несколько предполагаемых Pax-ген — связанных последовательностей, а иммунопре-ципитация хроматина подтвердила, что Pax — гены связаны с промотором CXCR4 [63]. Было показано, что 9 различных генов Pax (Pax 1-9) связываются со схожими последовательностями ДНК. Поскольку экспрессия этих генов ор-гано-специфическая, было предположено, что в различных ткань-комитированных стволовых клетках различные Pax гены могут регулировать экспрессию CXCR4 на ткань-специфический манер (например, Pax 1 — в остеобластных стволовых клетках, Pax 3 — в нервном гребне и скелетных мышцах, Pax 5 — в предшественниках В-лимфоцитов и т. д.). Это позволяет гарантировать развивающийся ответ стволовых клеток на SDF-1 градиент и соответствующее их движение в течение органогенеза. Интересно, что Pax гены аберрантно экспрессируются в некоторых опухолях, которые также имеют высокую экспрессию CXCR4, (в частности, таких как рабдомиосаркома и мелкоклеточный рак легкого [10]). Кроме Pax генов, экспрессию CXCR4 также могут усиливать транскрипционные факторы, связанные с гипоксией или повреждением тканей, такие как NF-kB [26], HIF-1 [58], глюкокор-
тикостероиды [15], VEGF [44]. Таким образом, гипоксия и повреждение ткани может вызывать усиление экспрессии CXCR4 в стволовых клетках как обычных, так и раковых [31].
Другая наиболее изученная пара хемоки-нов — CCL21/CCR7 — считается ответственной за метастазирование некоторых раков в лимфатические узлы [68].
F. Andre и соавт. [5] при изучении метастатического рака молочной железы пришли к выводу, что экспрессия CXCR4 связана с ме-тастазированием в печень, CX3C1 — с метаста-зированием в головной мозг, CCR6 — в плевру, а CCR7 — в кожу.
Таким образом, выявление маркеров стволовых раковых клеток (ткань-комитированных) комбинированное их исследование с рецепторами к хемокинам позволит более точно определить прогноз заболевания, скорректировать лечение.
ЛИТЕРАТУРА
1. Пожарисский К.М. Опухоли кишечника, индуцированные у крыс 1,2 — диметилгидразином // Вопр. он-кол. — 1972. — Т.1 8. — №1. — С. 64-71.
2. Пожарисский К.М. Экспериментальный анализ морфогенеза и патогенеза эпителиальных опухолей кишечника // Автореф. дисс. докт. мед. наук. — Л. — 1978. — 27 с.
3. Пожарисский К.М., Климашевский В.Ф., Гущин В.А. Изменения кинетики популяций энтероцитов в процессе развития опухолей кишечника у крыс // Цитология. — 1977. — №7. — С. 768-780.
4. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A. et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells // Proc Natl Acad Sci USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 3983-3988.
5. Andre F., Cabioglu N., Assi H., Sabourin J.C. Expression of chemokine receptors predicts the site of metastatic relapse in patients with axillary node positive primary breast cancer // Ann. Oncol. — 2006. — Vol. 17. — P. 945-951.
6. Ara T., Nakamura Y, Egawa T. et al. Impaired colonization of the gonads by primordial germ cells in mice lacking a chemokine stromal cell-derived factor-1 (SDF-1) // Proc Natl Acad Sci USA. — 2003. — Vol. 100. — P. 53195323.
7. Arya M., Ahmed H., Silhi N. et al. Clinical importance and therapeutic implications of the pivotal CXCL12-CXCR4 (chemokine ligand-receptor) interaction in cancer cell migration // Tumour Biol. — 2007. — Vol. 28. — P. 123-131.
8. Baggiolini M. Chemokines and leukocyte traffic // Nature. — 1998. — Vol. 392. — P. 565-568.
9. Bagri A., Gurney T., He X. et al. The chemokine SDF-1 regulates migration of dentate granule cells // Development. — 2002. — Vol. 129. — P. 4249-4260.
10. Barr F.G. Gene fusions involving PAX and FOX family members in alveolar rhabdomyosarcoma // Oncogene. — 2001. — Vol. 20. — P. 5736-5746.
11. Ben-Baruch A. Organ selectivity in metastasis: regulation by chemokines and their receptors // Clin. Exp Metastasis. — 2008. — Vol. 25. — P. 345-56.
12. Choi A.R., Park J.R., Kim R.J. et al. Inhibition of Wnt1 expression reduces the enrichment of cancer stem cells in a mouse model of breast cancer // Biochem Biophys Res Commun. — 2012. — Vol. 425. — P. 436-442.
13. Collins A.T., Berry P.A., Hyde C. et al. Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P. 10946-10951.
14. Crane I.J., Wallace C.A., McKillop-Smith S. et al. CXCR4 receptor expression on human retinal pigment epithelial cells from blood-retina barrier leads to chemokine secretion and migration in response to stromal cell-derived factor // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 4372-4378.
15. Curnow S.J., Wloka K., Faint J.M. et al. Topical glucocorticoid therapy directly induces up-regulation of functional CXCR4 on primed T lymphocytes in the aqueous humor of patients with uveitis // J Immunol. — 2004. — Vol. 172. — P. 7154-7161.
16. Damas J.K., Eiken H.G., Oie E. et al. Myocardial expression of CC- and CXC-chemokines and their receptors in human end-stage heart failure // Cardiovasc Res. — 2000. — Vol. 47. — P. 778-787.
17. DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A. Cancer: Principles and Practice of Oncology — 6th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins — 2001. — P. 3056.
18. Dontu G., Al-Hajj M., Abdallah W.M. et al. Stem cells in normal breast development and breast cancer // Cell Proliferat. — 2003. — Vol. 36. — P. 59-72.
19. Fabrice A., Weiya X., Conforti R. et al. CXCR4 expression in early breast cancer and risk of distant recurrence // Oncologist. — 2009. — Vol. 14. — P. 1182-1188.
20. Fang D., Nguyen T.K., Leishear K. et al. A tumorigenic subpopulation with stem cell properties in melanomas // Cancer Res. — 2005. — Vol. 65. — P. 9328-9337.
21. Foreman K.E., Rizzo P., Osipo C., Miele L. The cancer stem cell hypothesis // Cancer Drug Discovery and Development: Stem Cells and Cancer / Eds. R.G. Bagley, B.A. Teicher. — Springer Dordrecht. — 2009. — P. 3-14.
22. Ghods A.J., Irvin D., Liu G. et al. Spheres isolated from 9L gliosarcoma rat cell line possess chemoresistant and aggressive cancer stem-like cells // Stem Cells. — 2007. — Vol. 25. — P. 1645-1653.
23. Ginestier C., Hur M.H., Charafe-Jauffret E. et al. ALDH1 is a marker of normal and malignant human mammary stem cells and a predictor of poor clinical outcome // Cell Stem Cell — 2007. — Vol. 1. — P. 555-567.
24. Haraguchi N., Utsunomiya T., Inoue H. et al. Characterization of a side population of cancer cells from human gastrointestinal system // Stem Cells. — 2006. — Vol. 24. — P. 506-513.
25. Hashimoto K., Shimizu C., Tsuda H. et al. Immunohisto-chemical detection of breast cancer stem cells in hormone receptor-positive breast cancer and their role in response to endocrine therapy and clinical outcome // Oncology. -2012. — Vol. 82. — P. 168-174.
26. Helbig G., Christopherson K.W., Bhat-Nakshatri P. et al. NF-kB promotes breast cancer cell migration and metastasis by inducing the expression of the chemokine receptor CXCR4 // J Biol Chem. — 2003. — Vol. 278. — P. 21631-21638.
27. Jordan N.J., Kolios G., Abbot S.E. et al. Expression of functional CXCR4 chemokine receptors on human colonic epithelial cells // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 104. — P. 1061-1069.
28. Keane M.P., Arenberg D.A., Moore B.B. et al. CXC che-mokines and angiogenesis/angiostasis // Proc. Nat. Acad. Science USA. - 1998. - Vol. 110. - P. 288-296.
29. Koizumi K., Hojo S., Akashi T. et al. Chemokine receptors in cancer metastasis and cancer cell-derived chemokines in host immune response // Cancer Science. — 2007. — Vol. 98. — P. 1652-1658.
30. Kucia M., Dawn B., Hunt G. et al. Cells expressing early cardiac markers reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood after myocardial infarction // Circulat Res. — 2004. — Vol. 95. — P. 1191-1199.
31. Kucia M., Reca R., Miekus K. et al. Trafficking of normal stem cells and metastasis of cancer stem cells involve similar mechanisms: pivotal role of the SDF-1-CXCR4 axis // Stem Cells. — 2005. — Vol. 23. — P. 879-894.
32. Kwong J., Kulbe H., Wong D. et al. An antagonist of the chemokine receptor CXCR4 induces mitotic catastrophe in ovarian cancer cells // Mol Cancer Therapy. — 2009. — Vol. 8. — P. 1893-1905.
33. Lazarini F., Tham T.N., Casanova P. et al. Role of the al-pha-chemokine stromal cell-derived factor (SDF-1) in the developing and mature central nervous system // Glia. — 2003. — Vol. 42. — P. 139-148.
34. Li C., Heidt D.G., Dalerba P. et al. Identification of pancreatic cancer stem cells // Cancer Res. — 2007. — Vol. 67. — P. 1030-1037.
35. Libura J., Drukala J., Majka M. et al. CXCR4-SDF-1 signaling is active in rhabdomyosarcoma cells and regulates locomotion, chemotaxis, and adhesion // Blood. — 2002. — Vol. 100. — P. 2597-2606.
36. Liu G., Yuan X., Zeng Z. et al. Analysis of gene expression and chemoresistance of CD133+ cancer stem cells in glioblastoma // Mol Cancer. — 2006. — Vol. 5. — P. 67-71.
37. Liu Y, Ji R., Li J. et al. Correlation effect of EGFR and CXCR4 and CCR7 chemokine receptors in predicting breast cancer metastasis and prognosis // J Exper Clin Cancer Res. — 2010. — Vol. 29. — P. 16-23.
38. Luster A.D. Chemokines: chemotactic cytokines that mediate inflammation. // New Engl. J. Med. — 1998. — Vol. 338. — P. 436-445.
39. Matsui W., Huff C.A., Wang Q. et al. Characterization of clonogenic multiple myeloma cells // Blood. — 2004. — Vol. 103. — P. 2332-2336.
40. Morimoto K., Kim S.J., Tanei T. et al. Stem cell marker aldehyde dehydrogenase 1-positive breast cancers are characterized by negative estrogen receptor, positive human epidermal growth factor receptor type 2, and high Ki67 expression // Cancer Sci. — 2009. — Vol. 100. — P. 1062-1068.
41. Murphy P.M. International Union of Pharmacology. XXX. Update on chemokine receptor nomenclature // Pharmacol. Revision. — 2002. — Vol. 54. — P. 227-229.
42. Murphy P.M. The molecular biology of leukocyte che-moattractant receptors // Ann. Review Immunology. — 1994. — Vol. 12. — P. 593-633.
43. Murphy P.M., Baggiolini M., Charo I.F. et al. International Union of Pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors // Pharmacol. Rev. — 2000. — Vol. 52. — P. 145-176.
44. Okuda K., Sasaki H., Dumontet C. et al. Expression of excision repair cross-complementation group 1 and class III beta-tubulin predict survival after chemotherapy for
completely resected non-small cell lung cancer // Lung Cancer. - 2008. - Vol. 62. - P. 105-112.
45. Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast // Lancet. — 1889. — Vol. 1. — P. 99-101.
46. Peichev M., Naiyer A.J., Pereira D. et al. Expression of VEGFR-2 and AC133 by circulating human CD34(+) cells idetifies a population of functional endothelial precursors // Blood. — 2000. — Vol. 95. — P. 952-958.
47. Petit I., Szyper-Kravitz M., Nagler A. et al. G-CSF induces stem cell mobilization by decreasing bone marrow SDF-1 and up-regulating CXCR4 // Natl. Immunol. — 2002. — Vol. 3. — P. 687-694.
48. Phillips R.J., Burdick M.D., Lutz M. et al. The Stromal derived factor-1/CXCL12-CXC chemokine receptor 4 biological axis in non-small cell lung cancer metastases / // Amer. J. Resp and Crit Care Med. — 2003. — Vol. 167. — P. 1676-1686.
49. Power C.A., Wells T.N. Cloning and characterization of human chemokine receptors // Trends Pharmac Sci. — 1996. — Vol. 17. — P. 209-213.
50. Pozharisski K.M. The significance of nonspecific injury for colon carcinogenesis in rats // Cancer Res. — 1975. — Vol. 35. — P. 3824-3830.75.
51. Pozharisski K.M. Morphology and morphogenesis of experimental epithelial tumors of the intestine // J. Natl. Canc. Inst. — 1975. — Vol. 54. — P. 1115-1135.76.
52. Pozharisski K.M., Klimashevski V.F., Gushchin V.A. Study of kinetics of epithelial cell populations in normal tissues of the rat's intestines and in carcinogenesis // Exp. Path. — 1980. — Vol. 18. — P. 387-413.74.
53. Premack B.A., Schall. Chemokine receptors: gateways to inflammation and infection // Nat. Med. — 1996. — Vol. 2. — P. 1174-1178.
54. Ptasznik A., Urbanowska E., Chinta S. et al. Crosstalk between BCR/ABL oncoprotein and CXCR4 signaling through a Src family kinase in human leukemia cells // J Exp Med. — 2002. — Vol. 196 — P. 667-678.
55. Ratajczak M.Z., Kucia M., Reca R. et al. Stem cell plasticity revisited: CXCR4-positive cells expressing mRNA for early muscle, liver and neural cells «hide out» in the bone marrow // Leukemia. — 2004. — Vol. 18. — P. 29-40.
56. Reca R., Jankowski K., Przybylski G. et al. CXCR4 is a PAX family transcription factor regulated gene // Blood. — 2004. — Vol. 104. — P. 3521-3527.
57. Rossi D., Zlotnik A. The biology of chemokines and their receptors // Ann Review Immun. — 2000. — Vol. 18. — P. 217-242.
58. Schioppa T., Uranchimeg B., Saccani A. et al. Regulation of the chemokine receptor CXCR4 by hypoxia // J Exp Med. — 2003. — Vol. 198. — P. 1391-1402.
59. Singh S., Bond V.C., Powell M. et al. CXCR4-gp120-IIIB interactions induce caspase-mediated apoptosis of prostate cancer cells and inhibit tumor growth // Mol Cancer Ther. — 2009. — Vol. 8 — P. 178-184.
60. Singh S.K., Hawkins C., Clarke I.D. et al. Identification of human brain tumour initiating cells // Nature. — 2004. — Vol. 432. — P. 396-401.
61. Spano J.P., Andre F., Morat L. et al. Chemokine receptor CXCR4 and early-stage non-small cell lung cancer: pattern of expression and correlation with outcome // Ann Oncol. — 2008. — Vol. 15. — P. 613-617.
62. Tanei T., Morimoto K., Shimazu K. et al. Association of breast cancer stem cells identified by aldehyde de-
hydrogenase 1 expression with resistance to sequential Paclitaxel and epirubicin-based chemotherapy for breast cancers // Clin Cancer Res. — 2009. — Vol. 15. — P. 4234-4241.
63. Tomescu O., Xia S.J., Strezlecki D. et al. Inducible short-term and stable long-term cell culture systems reveal that the PAX3-FKHR fusion oncoprotein regulates CXCR4, PAX3, and PAX7 expression // Lab Invest. — 2004. — Vol. 84. — P. 1060-1070.
64. Visvader J.E., Lindeman G.J. Cancer stem cells in solid tumours: accumulating evidence and unresolved questions // Nat Rev Cancer. — 2008. — Vol. 8. — P. 755-768.
65. Wagner P.L., Hyjek E., Vazquez F.M. et al. CXCL12 and CXCR4 in adenocarcinoma of the lung: Association with metastasis and survival // J Thor Cardiovascular Surg. — 2009. — Vol. 137. — P. 615-621.
66. Wojakowski W., Tendera M., Michalowska A. et al. Mobilization of CD34/CXCR4+, CD34/CD117+, c-met+ stem cells, and mononuclear cells expressing early cardiac, muscle, and endothelial markers into peripheral blood in patients with acute myocardial infarction // Circulation. — 2004. — Vol. 110. — P. 3213-3220.
67. Yamaguchi J., Kusano K.F., Masuo O. et al. Stromal cell-derived factor-1 effects on ex vivo expanded endothelial progenitor cell recruitment for ischemic neovasculariza-tion // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1322-1328.
68. Zlotnik A. Chemokines and cancer // Int J Cancer. — 2006. — Vol. 119. — P. 2026-2029.
69. Zlotnik A. Involvement of chemokine receptors in organ-specific metastasis // Contrib Microbiol. — 2006. — Vol. 13. — P. 191-199.
70. Zou Y, Kottmann A.H., Kuroda M. et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development // Nature. — 1998. — Vol. 393. — P. 595-599.
71. Zushi Y, Noguchi K., Hashitani S. et al. Relations among expression of CXCR4, histological patterns, and metastat-ic potential in adenoid cystic carcinoma of the head and neck // Inter J Oncol. — 2008. — Vol. 33. — P. 11331139.
72. Lindsell CE, Shawber CJ, Boulter J, Weinmaster G (1995). Jagged: a mammalian ligand that activates Notch1 // Cell. — Vol. 80 (6). — P. 909-910.
73. Takebe N, Harris PJ, Warren RQ, Ivy SP. Targeting cancer stem cells by inhibiting Wnt, Notch, and Hedgehog pathways. // Nat Rev Clin Oncol. — 2011 — Vol. 8 (2) — P. 97-106.
Поступила в редакцию 09.10.2013
