CC BY
115
Обзоры
ОБЗОРЫ
Роль миграционной оси SDF 1 CXCR4 в хоуминге клеток предшественников и метастазировании злокачественных опухолей*
А.С. Григорян
Санкт-Петербургский Государственный университет
A.S. Grigorjan
Saint-Petersburg State University
The role of directed migration of SDF-1-CXCR4 while homing cells-precursors in malignant dessemination
В обзоре представлены современные данные о молекулярных механизмах миграции и колонизации тканей и органов стволовыми клетками, клетоками-предшественниками. В научной литературе большое внимание в данном направлении придается значению недавно описанных молекул - фактору стромальных клеток [ЭОР-1} и его рецептору [СХСЯ4].
Ключевые слова: миграция, хоуминг, 1, СХСР4
Введение
Адекватный ответ нормальных стволовых клеток, как эмбриональных, так и дефинитивных тканей, на морфоге нетические факторы и хемоаттрактанты играет ключевую роль в развитии органов в онтогенезе, а также в процессах обновления тканей и их регенерации в случае повреждений. Помимо этого, хемоаттрактанты регулируют метастазиро вание опухолевых стволовых клеток, которые, как было не давно показано, образуются в результате блокирования дифференцировки стволовых клеток, а не дедифферен цировки дефинитивных соматических клеток, как пред полагалось ранее [1]. В последнее время появляется всё больше экспериментальных свидетельств того, что как нормальные, так и опухолевые стволовые клетки экспрес сируют на своей мембране ассоциированный с гетеротри мерными G белками трансмембранный рецептор CXCR4, связывающийся со специфическим лигандом - молекулой SDF 1 (stromal derived factor), которая вырабатывается стромальными клетками многих тканей. Экспрессия как SDF 1, так и его рецептора повышается при гипоксии и ме ханических травмах, что приводит к усиленной миграции клеток предшественников в зоны повреждения. По этой причине растёт интерес исследователей к разработкам но вых фармакологических подходов, направленных на моду ляцию миграционной оси SDF 1 CXCR4. В будущем это может позволить стимулировать хоуминг нормальных CXCR4^ стволовых клеток в повреждённые органы, а так же предотвратить метастазирование CXCR4^ опухолевых клеток.
The review deals with recent data on molecular mechanisms of migration and colonization of tissues and organs by stem cells, cells-precursors. In this direction the scientific literature emphasizes recently-described molecules - stromal derived factor-1 [SDF-1} and its receptor [CXCR4J.
Key words: migration, homing, SDF 1, CXCR4.
Stromal derived factor (SDF 1/CXCL12J
В настоящее время наиболее хорошо изученным факто ром хоуминга стволовых и прогениторных клеток костного мозга является белок SDF 1/CXCL12, относящийся к хемо кинам (обширная группа консервативных, мультифункцио нальных низкомолекулярных медиаторов, которые могут опосредовать иммунный ответ, выживание стволовых клеток, а также запускать хемотаксис и ангиогенез [2 5]) семей ства СХС. Этот фактор существует в организме в виде двух различных белков со сходными функциями, образующихся в результате альтернативного сплайсинга: SDF 1 а и SDF 1 р, и в трёх формах: мембранной, связанной с экстрацеллюляр ным матриксом и растворимой.
а
группой S.l. Nishikawa et al. (6], а в 1996 году С.С. Bleul et al. обнаружили, что SDF 1 является хемоаттрактантом для лейкоцитов, под его влиянием происходит перестройка их цитоскелета (7).
К настоящему времени клонировано 50 различных хемо кинов и 20 хемокиновых рецепторов (8, 9]. Обычно один и тот же хемокин может связываться с несколькими разными ре цепторами, но SDF 1 - исключение из этого правила. Он способен взаимодействовать только с CXCR4 (по CD номен клатуре: CD184), что косвенно подчёркивает его уникальную биологическую роль (10). Совсем недавно был описан новый рецептор SDF1, названный RDC1, однако его возможная роль в регуляции миграции клеток ещё не подтверждена (1 ].
SDF 1 имеет ряд различных функций, в которые вхо дят ингибирование апоптоза, стимуляция пролиферации,
* По материалам Kucia М., Reca R., Miekus К., Wanzeck J. Trafficking of Normal Stem Cells and Metastasis of Cancer Stem Cells Involve Similar Mechanisms: Pivotal Role of the SDF 1 - CXCR4 Axis. Stem Cells 2005: 23: 879 94.
Обзоры
усиление адгезии, подвижности клеток, хемотаксиса и мигра ции. Он работает как во взрослом организме, так и на ранних этапах онтогенеза, участвуя в перемещении гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) из аорто гонадо мезонефрального компартмента зародыша в желточный мешок, а затем в эм бриональную печень и далее в костный мозг и селезёнку. При этом ГСК мигрируют по градиенту SDF 1 а, что усили вается в присутствии Steel factor (SLF) [11 ]. Таким образом, SDF 1 можно назвать одним из самых важных морфогене тических факторов и хемоаттрактантов для всех типов CXCR4* клеток в онтогенезе организма (рис. 1).
SDF 1 секретируется, главным образом, стромальными фибробластами костного мозга [12], но также обнаруживает ся в клетках различных тканей, таких как поперечнополосатая и сердечная мышечные, нервные клетки, спленоциты и ге патоциты [13].
Количество мРНК SDF 1 резко возрастает в повреждён ной сердечной мышечной ткани, почках и печени (в экспе риментах были проверены воздействия на органы гипоксии и у излучения], в результате чего CXCR4+ клетки перифе рической крови рекрутируются в область повреждения [14]. А.Т. Askari et al. (2003) показали, что после инфаркта миокар да уровень экспрессии SDF 1 клетками сердечной мышцы стремительно возрастает и снижается только к седьмым сут ками. Проверив влияние трансплантации клеток, трансфеци рованных геном SDF 1, на хоуминг CD34* с kit* стволовых
клеток костного мозга в зону повреждения, исследователи выяснили, что этого достаточно для мобилизации стволовых клеток (СК), однако их последующей дифференцировки в кар диомиоциты практически не происходило. Предполагается, что главную роль в дальнейшей дифференцировке клеток иг рают факторы семейства ТЄРр. Тем не менее, сосредоточе ние клеток в зоне повреждения приводит к развитию новых сосудов и улучшению сердечной деятельности [15].
Хемотаксис по градиенту концентрации БОР 1 демонст рируют около 18% мононуклеарных клеток костного мозга и примерно 22% мононуклеаров селезёнки, которая также яв ляется «резервуаром» 0X034* клеток предшественников [14].
Рецептор БОР 1 - трансмембранный
белок СХСЙ4
В 1996 году С.С. ВІеиІ еі аі. [3] и Е. ОЬегІіп еі аі. [16] неза висимо друг от друга обнаружили, что рецептором для БОР 1 является белок ЬЕВТЯ/й^п, или 0X0134 (по номенклатуре хемокиновых рецепторов), участвующий в слиянии Т тропно го вируса иммунодефицита человека с 004* лимфоцитами хозяина. Несколькими годами позже, в 1999 году, А. РеІесІ еі аі. [17] показали, что БОР 1 и его рецептор задействова ны в репопуляции костного мозга БОЮ мышей, в то время как антитела к 0X034 блокируют хоуминг трансплантиро ванных клеток.
Рис. 1. Роль оси ЭОР-1 -СХСЯ-4 в миграции и циркуляции стволовых клеток, и при метастазировании опухолевых клеток. По [49] с изменениями
Обзоры
Молекула CXCR4 имеет семь трансмембранных доме нов, каждый из которых играет свою роль в запуске каскада
а
передавать сигнал в ядро клетки [18].
CXCR4 - маркер многих стволовых/прогениторных кле ток [12]. Экспрессия функционального CXCR4 обнаружена на миосателлитах поперечнополосатой мускулатуры [19,20], примордиальных клетках гонад зародыша [21, 22], нейраль ных стволовых клетках [23], а также на предшественниках пигментных клеток сетчатки и на гепатоцитах [24, 25]. Известно, что ось SDF 1 CXCR4 регулирует миграцию и хо уминг пре В лимфоцитов (кроме того, CXCR4 является фактором роста пре В клеток) и Т лимфоцитов, а также эмбриональных стволовых клеток мыши [26]. CXCR4 экспрес сируется на глиальных клетках и нейронах, a SDF 1 выступает важным фактором роста астроцитов, стимулируя их проли ферацию [27].
Совсем недавно была обнаружена экспрессия CXCR4 на мультипотентных мезенхимных стромальных клетках (ММСК) костного мозга. На мембранах клеток он присут ствовал в очень незначительном количестве (им обладало от 1 % до 3% клеток), тем не менее, он играл определенную роль в их миграции: при блокировании CXCR4 моноклональ ными антителами, процент мигрировавших клеток снизился примерно на 50%. Интересно, что при этом от 83% до 98% ММСК содержали рецептор в цитоплазме, причём в двух формах: в «обычной» (весом 66 КДа) и в N гликозилиро ванной (весом 130 КДа). Функционально активна N гли козилированная форма, и при инактивации/расщеплении N терминального пептида рецептор, оказавшийся на мембране, теряет свою активность [28].
Несмотря на то, что клетки повреждённых тканей сек ретируют в большом количестве SDF 1, привлекая проге ниторные клетки, среда в зоне повреждения, богатая протеолитическими ферментами, такими, как сериновые протеазы, катепсин G, эластазы и матриксные металлопро теиназы, может нарушать нормальный хоуминг клеток, рас щепляя N терминальный пептид CXCR4. Предполагается, что нахождение способа стимуляции выхода внутриклеточ ного CXCR4 на мембрану клетки может стать ответом на вопрос, каким образом усилить хоуминг и миграцию МСК в костном мозге [28].
CXCR4 экспрессируют клетки ряда опухолей, таких как рабдомиосаркома, нейробластома, глиобластома, нефроб ластома, гепатобластома и ретинобластома. Хорошо разви тая система кровоснабжения костного мозга и экспрессия клетками стромы SDF 1 и ряда других хемоаттрактантов делает костный мозг «мишенью» для метастазов опухолей, экспрессирующих на своей поверхности CXCR4 [29 34]. Все эти опухоли развиваются из малодифференцирован ных мышечных, нейральных, клеток почечного эпителия, пигментных клеток сетчатки и гепатоцитов - это позволяет предположить, что их метастазы мигрируют именно по гра диенту SDF 1.
Гиперэкспрессия гена CXCR4 была обнаружена в более чем 75% опухолей различного происхождения, неполный список которых включает рак молочной железы, яичников, лёгких, кишечника, простаты, пищевода, почек, поджелудоч ной железы, меланому, некоторые формы лейкоза.
Клетки ряда опухолей секретируют молекулы, повыша ющие экспрессию CXCR4 и SDF 1. Например, клетки гли областомы, экспрессируя в больших количествах VEGF (vascular endothelial growth factor), стимулируют не только ангиогенез, но и экспрессию CXCR4, что позволяет опухоли активно метастазировать. Медиана выживаемости пациен тов с такой CXCR4+h'9h опухолью составляет менее одного года [35].
Экспериментальные животные, нокаутные по генам SDF 1 и CXCR4, погибают in utero, демонстрируя сильно сниженное количество гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге. Эти животные имеют множественные по роки развития сердечно сосудистой системы и головного мозга [36, 37]. Такие последствия дефектов генов SDF 1 и CXCR4 предполагают ключевую роль миграционной оси SDF 1 CXCR4 в органогенезе и миграционных процессах самых различных клеток в норме и при патологии.
Регуляция миграционной оси SDF 1-CXCR4
Для лучшего понимания запуска SDF 1 CXCR4 сигна линга нужно отметить, что хемотаксис и хоуминг (по край ней мере, ГСК) зависит от содержания в мембранах клеток холестерина и включения в подвижные участки мембраны, обогащённые гликосфинголипидами, сфингомиелином и холестерином (рафты) CXCR4 и малой ГТФазы Rac 1 [38]. Такая близкая локализация рецептора и ГТФазы облегчает активацию Rac 1 и запуск дальнейшей последователь ности событий [39]. По этой причине CXCR4 может быть сенситизирован факторами лейкафереза/мобилизации, которые, повышая его ассоциацию с рафтами, позволяют ему более тонко реагировать на градиент SDF 1. Возмож но, именно этим объясняется то, что ГСК при мобилизации из костного мозга демонстрируют более высокую степень энграфтмента, чем ГСК пуповинной крови [38]. Препараты, нарушающие формирование липидных рафтов мембраны (например, полиеновые антибиотики) могут препятствовать метастазированию CXCR4* опухолей, также как и агенты, нарушающие внутриклеточный синтез холестерина (напр., статины) (рис. 2).
В некоторых клетках CXCR4 сигналинг зависит от кон а
100 нг/мл) SDF 1 усиливает миграцию Т лимфоцитов, в высоких же не только снижает, но и служит для клеток ре пеллентом [40]. Такая же закономерность выявляется и для CD34* гемопоэтических клеток, способность которых к хоу мингу в костный мозг NOD/SCID реципиентов в присутствии высоких концентраций SDF 1 (50 мкг/106 клеток) заметно снижается [41, 42]. Предварительная инкубация клеток с SDF 1 или антителами к CXCR4 (в исследованиях исполь зовался клон 12G5) перед их трансплантацией реципиенту усиливает последующий ответ клеток на SDF 1 примерно вдвое, не влияя на пролиферацию и апоптоз. Это происходит благодаря тому, что предварительная инкубация с SDF 1 по вышает уровень фосфорилирования сигнальных молекул, стимулирует реорганизацию актинового цитоскелета и уве личивает адгезию клеток через молекулы VLA 4 и VCAM [43 45]. Обработка гемопоэтических клеток SDF 1 в тече ние двух трёх дней приводит к усилению активности метал лопротеиназ, а также повышает выживаемость. При этом SDF 1 никак не влияет на прохождение клетками клеточного цикла [46]. Возможно, такая зависимость от концентрации лиганда проявляется в результате работы различных сиг нальных механизмов, зависящих от разных концентраций SDF 1.
Функции SDF 1/CXCR4 осуществляются посредством
а
Считается, что SDF 1, связавшись с CXCR4, вызывает его димеризацию, как это происходит, например, в случае рецеп торов факторов роста [47]. После этого активированный комплекс CXCR4 SDF 1 быстро интернализуется (уходит в цитоплазму в составе мембранного пузырька) [48]. Интер нализованный CXCR4 может затем вновь выйти на поверх ность клетки и выполнять там свои функции. Установлено, что интернализацию комплекса SDF 1 CXCR4 можно ингиби ровать гепарином, ограничивающим количество доступного
Обзоры
Рис. 2. Модуляция оси SDF-1-CXCR4 внешними факторами. По [49] с изменениями
БОР 1, и липополисахаридом бактерий, который напрямую ингибирует контакт БОР 1 с рецептором [49]. Также интер нализация ингибируется при связи 1_ селектина на поверх ности клетки с фукоиданом и сульфатидом, являющимися селектин связывающими лигандами [50]. Эндоцитоз 0X034 может быть необходим не только для регуляции сиг налинга, но и для хемотаксиса и запуска МЕК МАРК р42/44 киназного каскада [33, 34].
При взаимодействии БОР 1 с его рецептором в клетке на короткое время возрастает опосредованная работой малой ГТФазы 13Ио концентрация Саа*, необходимая для перестройки цитоскелета (увеличения количества Р актина в цитоплазме), формирования фокальных контактов и миграции.
Повышение концентрации Саа* в клетке активирует про лин богатую киназу 2 (Рук 2), киназу фокальной адгезии (РАК), и ряд других значимых молекул, запуская сигнальные пути через МАРК р42/44-Е1_К 1 и Р1 ЗК АКТ-№ кВ [52 55]. После связывания СХ034 немедленно обнаруживается резкое повышение степени фосфорилирования компонен тов фокальной адгезии, МАРК р42/44 и серин треониновой киназы АКТ [56, 57].
СХ034 сигналинг включает также активацию Рае (один из наиболее распространённых протоонкогенов) и несколь ких киназ семейства Бгс, в том числе 2АР 70 - молекулу, активирующую Т клетки. Некоторые могут активироваться, возможно, посредством трансфосфорилирования, незави симо от 6— белка, после чего в процесс передачи сигнала могут вовлекаться транскрипционные факторы семейства БТАТ, которые далее тоже фосфорилируются киназами [58]. БТАТ белки, привлекаемые в процессе сигналинга, строго тканеспецифичны [47].
Существуют весомые аргументы в пользу того, что в мо дуляцию СХСР4 индуцированного сигналинга включены
также протеин тирозиновые фосфатазы SHIP1 и SHIP2, а также гемопоэтическая мембран ассоциированная фосфа таза CD45 (рис. 3).
Нельзя забывать о том, что большинство механизмов про ведения сигнала в клетке многократно дублируется, и путь за пуска хоуминга и миграции клеток через связывание SDF 1 с CXCR4 - не исключение. Показано, что при ингибировании CXCR4 хоуминг ГСК не нарушается благодаря компенсации
а
рина с VCAM 1 (при проведении схожих экспериментов с лей козными клетками было выяснено, что их хоуминг при блокаде CXCR4 нарушается). При блокировании же обоих этих ме ханизмов хоуминг клеток значительно снижался или практически отсутствовал. По видимому, других значимых «обходных путей» SDF 1/CXCR4 клетка не имеет [59].
На взаимодействие SDF 1 с его рецептором влияет мно жество факторов, в том числе и цитокиновое микроокружение клетки. Установлено, что воздействие SCF (Stem Cell Factor) повышает экспрессию CXCR4 клетками стромы костного моз га и усиливает миграцию по крайней мере с kit* клеток.
Такие факторы, как анафилотоксин СЗа (фрагмент ток сина, расщепляющий СЗ компонент комплемента), desArgC3a (продукт расщепления СЗа карбоксипептидазой), фибронек тин, фибриноген, тромбин, VCAM 1, гиалуроновая кислота и сфингозин 1 фосфат усиливают хемотаксис CXCR4* клеток по градиенту SDF 1 [49, 60, 61 ]. Из этого, опять же, следует, что ось SDF 1 CXCR4 в значительной степени регулирует ся соединениями, высвобождающимися при повреждении тканей (desArgC3a, СЗа анафилотоксин, фибронектин, гиалу роновая кислота), коагуляции крови (фибриноген, тромбин) и активации клеток (s VCAM 1, s ICAM 1). Воспаление тес но связано с прогрессией опухолей, что можно объяснить влиянием воспалительных молекул (СЗа, фибриногена,
11111
■ III
Обзоры
Рис. 3. Пути передачи сигнала, активируемые осью ЗОР-1-СХСЯ4. По [49] с изменениями
фибронектина, гиалуроновой кислоты) на усиление мета стазирования 0X034* опухолей.
Подводя итог, заметим, что в настоящее время о сигналь ных путях в клетке можно с известной долей уверенности сказать, что «всё связано со всем»: функции белков разнооб разны, и часто один и тот же белок в зависимости от своего местонахождения в клетке может играть совершенно про тивоположные роли. Однако тонкая регуляция клеточных процессов обеспечивает дифференциальный запуск раз личных сигнальных путей, и в разных клеточных линиях за действуются разные молекулы.
Терапевтические подходы к воздействию на миграционную ось БОР 1 СХСЙ4
В связи с развитием методов клеточной терапии и необ ходимостью управления миграцией трансплантированных клеток, развиваются и представления исследователей о роли факторов хоуминга как в здоровом организме, так и при па тологии, в особенности при развитии опухолей. Помимо этого 0X034 является корецептором для Т тройного вируса им мунодефицита человека (ВИЧ), взаимодействуя с белком ви русного капсида др120 и облегчая проникновение вириона
А
■ И I II II
■тп
Обзоры
в клетку хозяина, что также не может не привлекать повы шенного внимания к этой молекуле.
Сегодня СХСЯ4 - потенциальная мишень борьбы с опу холями. Доказано, что рецептор играет важную роль на всех стадиях прогрессии опухоли: пролиферации клеток первич ной опухоли, их метастазировании. Недавно компания №г1±1\л/е81 ЕюШегареийсв (Ы\Л/ВТ) на трёх моделях различ ных злокачественных опухолей провела клинические ис пытания нового моноклонального антитела к 0X034. Эти исследования были призваны проверить, как повлияет бло када рецептора на течение заболевания. Результаты под твердили сильное влияние антител к СХ034 на все стадии развития опухоли:
• Медиана выживаемости удвоилась; 95% животных, уча ствовавших в эксперименте, прожили более чем 110 дней, при этом средняя выживаемость в контрольной группе не превышала 45 дней.
•
•
на 60%.
«Редко бывает так, что один белок играет важную роль на всех трёх функциональных стадиях развития раковых клеток, не говоря уже о его участии в течении нескольких различ ных видов рака», утверждает профессор Алтон Бойнтон
(Alton Boynton) из Northwest Biotherapeutics, «CXCR4 пред лагает исключительную терапевтическую возможность как для предотвращения роста первичной опухоли, так и её метастазирования. И, что самое важное, эффект антител к CXCR4 коррелирует с заметным увеличением продолжитель ности жизни. Зачастую препараты, замедляющие опухоле вый рост, не увеличивают медиану выживаемости больных раком. Результаты доклинических испытаний моноклональ ных антител к CXCR4 позволяют нам начать первую фазу клинических испытаний» (62).
Гиперэкспрессия CXCR4 обнаруживается более чем в 75% опухолей различного типа. Более того, экспрессия CXCR4 коррелирует с низким уровнем выживаемости.
Компанией AnorMED Inc. был также разработан препарат AMD3100 - антагонист CXCR4. Этот агент предполагается использовать для мобилизации ГКС. При использовании AMD3100 совместно с ГКСФ наблюдается синергетический эффект. В настоящее время препарат завершает вторую фазу клинических испытаний (63).
Таким образом, миграционная ось SDF 1-CXCR4 за действуется при множестве типов опухолей и агенты, вли яющие как на лиганд, так и на рецептор, могут сыграть в будущем значительную роль в терапии злокачественных заболеваний.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Chute J.P. Stem Cell hominq. Current Opinion in Hematoloqy 2006; 13: 399 406.
2. Zlotnik A, Yoshie 0. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12: 121 7.
3. Rossi D., Zlotnik A. The bioloqy of chemokines and their receptors. Annu. Rev. Immunol. 2000; 18: 217 42.
4. Aiuti A., Webb Bleul C^_et al. The chemokine SDF 1 is a chemoattractant for human CD34~ hematopoietic proqenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD34~ proqenitors to peripheral blood. J. Exp. Med. 1997; 185:111 20.
5. Strieter R.M., Belperio J A, Keane MP. CXC chemokines in anqioqenesis related to pulmonary fibrosis. Chest 2000; 122: 298S 301 S.
6. Nishikawa S.I., Oqawa М., Nishikawa S. et al. В lymphopoiesis on stromal cell clone: stromal cell clones actinq on different staqes of В cell differentiation. Europ. J. Immunol. 1988; 18: 1767 71.
7. Bleul C.C., Farzan М., Choe H. et al. The lymphocyte chemoattractant SDF 1 is a liqand for LESTR/fusin and blocks HIV 1 entry. Nature 1996; 382: 829 33
8. Zlotnik A., Yoshie 0. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity 2000; 12: 121 7.
9. Horuk R. Chemokine receptors. Cytokine Growth Factor Rev. 2001; 12: 313 35.
10. Naqasawa T., Hirota S., Tachibana K. et al. Defects of В cell lymphopoiesis and bone marrow myelopoiesis in mice lackinq the CXC chemokine PBSF/SDF 1. Nature 1996; 382: 635 8.
11. Christensen J.L., Wriqht D.E., Waqers A.J., Weissman I.L. Circulation and Chemotaxis of Fetal Hematopoietic Stem Cells. Plos. Biol. 2004; 2: 0368 77.
12. Kijowski J., Baj М., Majka M. et al. The SDF 1 CXCR4 axis stimulates VEGF secretion and activates inteqrins but does not affect proliferation and survival in lymphohematopoietic cells. Stem Cells 2001; 19: 453 66.
13. Ratajczak M.Z., Kucia М., Reca R. et al. Stem Cell plasticity revisited: CXCR4 positive cells expressinq mRNAforarly muscle, liver and neural cells «hide out» in the bone marrow. Leukemia 2004; 18: 29 40.
14. Kucia М., Zhanq Y.P., Wysoczynski M. et al. Cells enriched in markers of neural tissue committed stem cells reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood followinq stroke. Leukemia 2006; 20(1): 18 28.
15. Askari A.T., Unzek S., Popovic Z.B. et al. Effect of stromal cell derived factor 1 on stem cell hominq and tissue reqeneration in ischaemic cardiomyopathy. The Lancet 2003; 362: 697 703.
16. Oberlin E., Amara A., Bachelerie F. et al. The CXC chemokine SDF 1 is the liqand for LESTR/fusin and prevents infection by T cell line adapted HIV 1. Nature 1996; 382: 833 5.
17. Peled A., Petit I., Killet 0. et al. Dependence of human stem cell enqraftment and repopulation of NQD/SCID mice on CXCR4. Science 1999; 283: 845 8.
18. Hirayama F., Yamaquchi М., Yano M. et al. Spontaneous and rapid reexpression of functional CXCR4 by human steady state peripheral blood CD34~ cells. J. Hematol. 2003; 78: 48 55.
19. Ratajczak M.Z., Majka М., Kucia M. et al. Expression of functional CXCR4 by muscle satellite cells and secretion of SDF 1 by muscle derived fibroblasts is associated with the presence of both muscle proqenitors in bone marrow and hematopoietic stem/proqenitor cells in muscles. Stem Cells 2003; 21: 363 71.
20. Pituch Noworolska A., Majka М., Janowska Wieczorek A. et al.
Circulatinq CXCR4 positive stem/proqenitor cells compete for SDF 1 positive niches in bone marrow, muscle and neural tissues: an alternative hypothesis to stem cells plasticity. Folia Histochem. Cytobiol. 2003; 41:13 21.
21. Ага T., Nakamura Y., Eqawa T. et al. Impaired colonization of the qonads by primordial qerm cells in mice lackinq a chemokine stromal cell derived factor 1 [SDF 1). Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003; 10O: 5319 23.
22. Doitsidou М., Reichman Fried М., Stebler J. et al. Guidance of primordial qerm cell miqration by the chemokine SDF 1. Cell 2002; 111: 647 59.
23. Reiss K., Mentlein R., Sievers J., Hartmann D. Stromal cell derived factor 1 is secreted by meninqeal cells and acts as chemotactic factor on neuronal stem cells of the cerebellar external qranular layer. Neuroscience 2002; 115: 295 305.
24. Crane I.J., Wallace C.A., McKillop Smith S., Forrester J.V. CXCR4 receptor expression on human retinal piqment epithelial cells from blood retina barrier leads to chemokine secretion and miqration in response to stromal cell derived factor 1 a. J. Immunol. 2000; 165: 4372 8.
25. Hatch H., Zhenq D., Jorqensen M.L., Petersen B.E. SDF 1 a/CXCR4: a mechanism for hepatic oval cell activation and bone marrow stem cell recruitment to the injured liver of rats. Cloninq Stem Cells 2002; 4: 339 51.
26. Aiuti A., Webb I.J., Bleul C. et al. The chemokine SDF 1 is a
chemoattractant for human CD341 hematopoietic proqenitor cells and provides a new mechanism to explain the mobilization of CD341 proqenitors to peripheral blood. J. Exp. Med. 1997; 185:111 20.
27. Bonavia R., Bajetto A, Barbero S. et al. Chemokines and their receptors in the CNS: expression of CXCL12/SDF 1 and CXCR4 and their role in astrocyte proliferation. Toxicoloqy Letters 2003; 139: 181 9.
28. Wynn R.F., Hart C.A., Corradi Perini C. et al. A small proportion of
mesenchymal stem cells stronqly express functionally active CXCR4 receptor capable of promotinq miqration to bone marrow. Blood 2004; 104(9): 2643 5.
29. Muller A., Homey B., Soto H. etal. Involvement of chemokine receptors in breast cancer metastasis. Nature 2001; 410: 50 6.
30. Cooper C.R., Chay C.H., Gendernalik J.D. et al. Stromal factors involved in prostate carcinoma metastasis to bone. Cancer 2003; 97: 739 47.
31. Ellis W.J., Pfitzenmaier J., Colli J. et al. Detection and isolation of prostate cancer cells from peripheral blood and bone marrow. Uroloqy 2003; 61: 277 81.
32. Petersen B.E., Bowen W.C., Patrene K.D. et al. Bone marrow as a potential source of hepatic oval cells. Science 1999; 284: 1168 70.
33. Libura J., Drukala J., Majka M. et al. CXCR4 SDF 1 siqnalinq is active in rhabdomyosarcoma cells and requlates locomotion, chemotaxis and adhesion. Blood 2002; 100: 2597 606.
34. Geminder H., Saqi Assif 0., Goldberq L. et al. A possible role for CXCR4 and its liqand the CXC chemokine stromal cell derived factor 1 in the development of bone marrow metastasis in neuroblastoma. J. Immunol. 2001; 167:4747 57.
35. Honq X., Jianq F., Kalkanis S.N. et al. SDF 1 and CXCR4 are up requlated by VEGF and contribute to qlioma cell invasion. Cancer Letters 2005; 236(1): 1 7.
36. Zou Y., Kottmann A.H., Kuroda M. et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopiesis and in cerebellar development. Nature 1998; 393: 595 9.
37. Tachibana K., Hirota S., Lizasa H. et al. The chemokine receptor CXCR4 is essential for vascularization of the qastrointestinal tract. Nature 1998; 393: 524 5.
38. Wysoczynski М., Reca R., Ratajczak J. et al. Incorporation of CXCR4 into membrane lipid rafts primes hominq related responses of hematopoietic stem/ proqenitor cells to an SDF 1 qradient. Blood 2005; 105: 40 8.
Обзоры
39. Hecht I., Cahalon L., Hershkoviz R. et al. Heterologous desensitization of T cell functions by CCR5 and CXCR4 ligands: inhibition of cellular signaling, adhesion and chemotaxis. Int. Immunol. 2003; 15: 29 38.
40. Poznansky M.C., Olszak I.T., Foxall R. et al. Active movement of T cells away from a chemokine. Nat. Med. 2000; 6: 543 8.
41. Peled A., Petit I., Kollet 0. et al. Dependence of human stem cell engraftment and repopulation of NQD/SCID mice on CXCR4. Science 1999; 283: 845 8.
42. Voermans C., Gerritsen W.R., von dem Borne A.E. et al. Increased migration of cord blood derived CD34~ cells, as compared to bone marrow and mobilized peripheral blood CD34~ cells across uncoated or fibronectin coated filters. Exp. Hematol. 1999; 27: 1806 14.
43. Plett A., Frankovitz S.M., Wolber F. et al. Treatment of circulating CD34~ cells with SDF 1y or anti CXCR4 antibody enchances migration and NQD/SCID repopulating potential. Exp. Hematol. 2002; 30: 1061 9.
44. Sanz Rodriguez F., Hidalgo A., Teixido J. Chemokine stromal cell derived factor 16 modulates VLA 4 integrin mediated multiple myeloma cell adhesion to CS 1 /fibronectin and VCAM 1. Blood 2001; 97: 346 51.
45. Hidalgo A., Sanz Rodriguez F., Rodriguez Fernandez J.L. et al. Chemokine stromal cell derived factor 16 modulates VLA 4 integrindependent adhesion to fibronectin and VCAM 1 on bone marrow hematopoietic progenitor cells. Exp. Hematol. 2001; 29: 345 55.
46. Lataillade J.J., Clay D., Dupuy C. et al. Chemokine SDF 1 enhances circulating CD34~ cell proliferation in synergy with cytokines: possible role in progenitor survival. Blood 2000; 95: 756 68.
47. Vila Coro A.J.., Rodriguez Frade J.M., De Ana A.M. et al. The chemokine SDF 16 triggers CXCR4 receptor dimerization and activates the JAK/STAT pathway. FASEB J. 1999; 13: 1699 710.
48. Cheng Z.J., Zhao J., Sun Y. et al. Beta arrestin differentially regulates the chemokine receptor CXCR4 mediated signaling and receptor internalization, and this implicates multiple interaction sites between beta arrestin and CXCR4. J. Biol. Chem. 2000; 275: 2479 85.
49. Kucia M., Reca R., Miekus K., Wanzeck J. Trafficking of Normal Stem Cells and Metastasis of Cancer Stem Cells Involve Similar Mechanisms: Pivotal Role of the SDF 1 CXCR4 Axis. Stem Cells 2005; 23: 879 94.
50. Ding Z., Issekutz T.B., Downey G.P. et al. L selectin stimulation enhances functional expression of surface CXCR4 in lymphocytes: implications for cellular activation during adhesion and migration. Blood 2003; 101: 4245 52.
51. Kijowski J., Baj Krzyworzeka M., Majka M. et al. The SDF 1 CXCR4 axis stimulates VEGF secretion and activates integrins but does not affect proliferation and survival in lymphohematopoietic cells. Stem Cells 2001; 19: 453 66.
52. Ganju R.K., Brubaker S.A., Meyer J. et al. The 6 chemokine stromal cellderived factor 16 binds to the transmembrane G protein coupled CXCR 4 receptor and activates multiple signal transduction pathways. J. Biol. Chem. 1998; 273: 23169 75.
53. Zhang X.F., Wang J.F., Matczak E. et al. Janus kinase 2 is involved in stromal cell derived factor 1 alpha induced tyrosine phosphorylation of focal adhesion proteins and migration of hematopoietic progenitor cells. Blood 2001; 97: 3342 8.
54. Tilton B., Ho L., Oberlin E. et al. Signal transduction by CXC chemokine receptor 4. Stromal cell derived factor 1 stimulates prolonged protein kinase В and extracellular signal regulated kinase 2 activation in T lymphocytes. J. Exp. Med. 2000; 192: 313 24.
55. Wang J.F., Park I.W., Groopman J.E. Stromal cell derived factor 1 alpha stimulates tyrosine phosphorylation of multiple focal adhesion proteins and induces migration of hematopoietic progenitor cells: roles of phosphoinositide 3 kinase and protein kinase C. Blood 2000; 95: 2505 13.
56. Libura J., Drukala J., Majka M. et al. CXCR4 SDF 1 signaling is active in rhabdomyosarcoma cells and regulates locomotion, chemotaxis, and adhesion. Blood 2002; 100: 2597 606.
57. Majka М., Ratajczak J., Kowalska M.A. et al. Binding of stromal derived factor 1 alpha [SDF 1 alpha) to CXCR4 chemokine receptor in normal human megakaryoblasts but not in platelets induces phosphorylation of mitogenactivated protein kinase p42/44 (МАРК), ELK 1 transcription factor and serine/threonine kinase АКТ. Eur. J. Haematol. 2000; 64: 164 72.
58. Kremer K.N., Humphreys T.D., Kumar A. et al. Distinct Role of ZAP 70 and Src Homology 2 Domain Containing Leukocyte Protein of 76 kDa in the Prolonged Activation of Extracellular Signal Regulated Protein Kinase by the Stromal Cell Derived Factor 1alpha/CXCL1 2 Chemokine. J. Immunol. 2003; 171: 360 7.
59. Bonig H., Pristley V.P., Papayannopoulou T. Hierarhy of molecular pathway usage in bone marrow homing and it's shift by cytokines. Article in press.
60. Peled A, Kollet 0, Ponomaryov T et al. The chemokine SDF 1 activates the integrins LFA 1, VLA 4, and VLA 5 on immature human CD34~ cells: role in transendothelial/stromal migration and engrafment of NQD/SCID mice. Blood 2000; 95: 3289 96.
61. Reca R., Mastellos D., Majka M. et al. Functional receptor for C3a anaphylatoxin is expressed by normal hematopoietic stem/progenitor cells, and C3a enhances their homing related responses to SDF 1. Blood 2003; 101: 3784 93.
62. Northwest Biotherapeutics www.nwbio.com
63. AnorMED Inc. http://www.anormed.com
А
