CC BY
77
[¡К^ззшщЖ
ВОЛГОГРАДСКОГО ГОСУДАРСТВЕННОГО МЕДИЦИНСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
ежеквартальный научно-практическии журнал
Главный редактор -
B.И. Петров, академик РАМН Зам. главного редактора -
М.Е. Стаценко, профессор
РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
А.Р. Бабаева, профессор А.Г. Бебуришвили, профессор
A.А. Воробьев, профессор
C.В. Дмитриенко, профессор
B.В. Жура, доцент
М.Ю. Капитонова, профессор (научный редактор)
C.В. Клаучек, профессор Н.И. Латышевская, профессор В.Б. Мандриков, профессор И.А. Петрова, профессор
B.И. Сабанов, профессор Л.В. Ткаченко, профессор
C.В. Туркина (ответственный секретарь)
РЕДАКЦИОННЫЙ СОВЕТ
А.Б. Зборовский, академик РАМН (Волгоград)
Л.И. Кательницкая, профессор
(Ростов-на-Дону)
Н.Н. Седова, профессор
(Волгоград)
A.А. Спасов, чл.-корр. РАМН (Волгоград)
B.П. Туманов, профессор (Москва)
A.К. Косоуров, профессор (Санкт-Петербург)
Г.П. Котельников, академик РАМН (Самара)
П.В. Глыбочко, чл.-корр. РАМН (Саратов)
B.А. Батурин, профессор (Ставрополь)
2 (26)
АПРЕЛЬ-ИЮНЬ 2008
9771994948340
UseiropGs
УДК 615.825.1:616.12-008.16-092.9
РОЛЬ СИСТЕМЫ ПОЛИАМИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕГЕНЕРАТОРНО-ПЛАСТИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Д. П. Хлопонин
Ростовский государственный медицинский университет
Система полиаминов (путресцин, спермидин и спермин) играет важную роль в персистирующем повреждении миокарда при сердечной недостаточности. Одним из возможных компонентов кардиопротективного эффекта р-адре-ноблокаторов при лечении сердечной недостаточности является их воздействие на обмен полиаминов. Показано, что прием кардиоселективного р-блокатора небиволола приводит к частичному восстановлению уровней путресцина, спер-мидина и спермина в миокарде крыс при адриамицин-индуцированной регенераторно-пластической сердечной недостаточности.
Ключевые слова: полиамины, небиволол, бета-адреноблокатор, адриамицин, сердечная недостаточность, апоптоз.
ROLE OF POLYAMINES SYSTEM IN PATHOGENESIS AND TREATMENT OF REGENERATIVE AND PLASTIC HEART FAILURE
D. P. Khloponin
Polyamines (putrescine, spermidine, & spermine) are associated with an ongoing myocardial injury in the failing heart. The cardioprotective effect of р-blockers during heart failure treatment is partly explained by polyamines metabolism modulation. Cardioselective P1-blocker nebivolol is shown to normalize the myocardial level of putrescine, spermidine & spermine, which are essentially disturbed in adriamycin-induced regenerative & plastic heart failure in rats.
Key words: polyamines, nebivolol, beta-blocker, adriamycin, heart failure, apoptosis
Полиамины (путресцин, спермин, спермидин) — биологически активные вещества, играющие ключевую роль в процессах клеточного роста, пролиферации, дифференцировки и гибели, а также адаптации к разного рода стрессорным воздействиям [3, 5]. В последнее время появляется все больше данных об их существенном вкладе в патогенез различных заболеваний и патологических состояний у человека, в том числе онкологических заболеваний, патологии центральной нервной системы, почек, желудочно-кишечного тракта [2, 5, 7]. Однако о значении полиаминов в патологии сердечно-сосудистой системы известно сравнительно немного. Лишь в последние годы стали появляться единичные публикации, посвященные обмену системы полиаминов при острых ишемических и ишемически-реперфузионных повреждениях миокарда [4, 11]. Нарушениями обмена полиаминов при хронической кар-диоваскулярной патологии, в частности при развитии и прогрессировании хронической сердечной недостаточности (СН), по нашим данным, никто до сих пор не издал. Тем более, в литературе отсутствуют какие-либо данные относительно возможного влияния на эти процессы лекарственных средств. Есть основания предполагать, что благоприятное влияние наиболее эффективных на сегодня средств фармакотерапии СН, в частности, таких как ингибиторы ангиотензин-превращаю-щего фермента и р-адреноблокаторы (БАБ), по меньшей мере, частично, может быть обусловлено их вмешательством в метаболизм полиаминов в тканях миокарда.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ
Исследовать динамику уровня полиаминов в миокарде крыс при моделировании у них регенераторно-пластической СН и изучить влияние на нее кардиоселективного БАБ небиволола.
МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследования проводились на 54 белых беспородных крысах-самцах массой 150—190 г (на начало эксперимента).
Регенераторно-пластическую СН у животных моделировали в соответствии с общепринятым протоколом [9] путем дробного (6-кратного) в течение 2 недель введения адриамицина (АДР) («Доксорубицин-Лэнс», «Лэнс-Фарм», Россия) в кумулятивной дозе 15 мг/кг внутрибрюшинно (АДР-группа, n = 12). Раствор АДР готовили согласно инструкции фирмы-производителя, растворяя содержимое 1 флакона (10 мг) в 5 мл растворителя (0,9% изотонического раствора NaCl).
Животные, служившие в качестве контроля (К0-группа, n = 6), вместо АДР в аналогичном режиме (6-кратно в течение 2 недель) и в сравнимом объеме получали внутрибрюшинно инъекции 0,9%-го изотонического растора NaCl.
Основная (опытная) группа животных была подразделена на 3 подгруппы (H-I, H-II и H-III, по 12 крыс в каждой), параллельно с АДР в течение всего срока наблюдения ежедневно получавшие кардиоселектив-ный БАБ небиволол (Н) («Небилет», Berlin-Chemie AG,
ígcseiropGs
Германия) в суточных дозах 1; 0,1 и 10 мг/кг per os соответственно. Введение Н начинали за 2 суток до 1 инъекции АДР, производили ежедневно и прекращали за 24 ч до умерщвления животных. Забор материала (миокарда левого желудочка) производили на 8—9-й неделях эксперимента.
Определение уровней полиаминов в гомогенатах миокарда производили методом ионно-обменной высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) с обращенной фазой [6], c предварительной деривати-зацией аминов с o-фталевым диальдегидом, использованием натрия додецилсульфата как ионно-обменного и растворяющего градиента. HPLC-аппарат состоял из жидкостного хроматографа ThermoQuest, Inc. Spectra System LC (Италия), колонки Luna C18, флюоресцентного детектора 420-AC и основной рабочей станции (Waters Inc, Milford, MA, USA). Измерение уровней полиаминов производили количественно на основе их стандартов.
Статистическую обработку полученных результатов производили при помощи программного пакета «Statistica 6.0 for Windows».
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При моделировании регенераторно-пластической СН у крыс (группа АДР) обращает на себя внимание резкое и своеобразное изменение уровней и соотношения эндогенных полиаминов по сравнению с группой контроля (Ко) ^м. рис.). Так, концентрация путрес-цина в ткани миокарда резко повышается (с 3,315 ± 0,93 до 6,05 ± 1,14 нмоль/г ткани, p<0,05), в то время как уровни спермидина и спермина, наоборот, явно и достоверно анижались (с 471,11±115,6 до 206,96±68,77 и с 357,55±101,13 до 200,34±96,65 нмоль/г ткани соответственно, p<0,05).
500
£ Su 400
«Ii 300 0 2o
<u2:> 200
Ч с1 о з 100 о С
0
□ Путресцин □ Спермидин □ Спермин
Рис. Концентрация полиаминов (в нмоль/г веса) в сердечной мышечной ткани крыс разных экспериментальных групп
Совместное с АДР применение кардиоселектив-ного Р^адреноблока-тора небиволола (причем во всех трех используемых дозах) сопровождалось тенденцией к нормализации нарушенного баланса между мио-кардиальным уровнем отдельных полиаминов. Так, при использовании суточной дозы 1 мг/кг peros (примерно
соответствующей среднетерапевтической дозе Н, применяемой для лечения хронической СН у человека) наблюдались достоверные сдвиги в уровнях всех трех полиаминов. Содержание путресцина уменьшалось более, чем на четверть (с 6,05±1,14 до 4,52±1,15 нмоль/ г), в то время, как концентрации спермидина и спермина достоверно увеличивались почти в 2 и 1,5 раза — с 206,96±68,77 до 380,92±89,04 (p<0,01) и с 200,34±96,65 до 294,6±77,09 нмоль/г (p<0,05) соответственно.
Прием на порядок более низкой дозы Н (0,1 мг/кг per os в сутки) в группе животных H-II приводил к качественно аналогичному характеру изменений в содержании полиаминов, хотя количественно результаты, зафиксированные в данной группе, достоверными не были. Снижение содержания путресцина составило всего чуть более 15% (до 5,13±1,56 нмоль/г), а концентрации спермидина и спермина повысились лишь на 12,3% и 10,7%.
Показатели уровня полиаминов в сердце, зарегистрированные в H-III группе крыс, получавших максимальную дозу небиволола (10 мг/кг per os в сутки) практически не отличались от аналогичных результатов группы H-I. По сравнению с группой АДР они также были достоверны (p<0,05), но при сравнительном анализе с группой животных, получавших небиволол в 10 раз более низкой суточной дозе (группа Н-I), эффект изменялся совсем незначительно. Кардиальные концентрации полиаминов у крыс H-III группы составили 4,16±1,77; 396,72±152,52 и 298,24±130,34 нмоль/г соответственно для путресцина, спермидина и спермина.
Зарегистрированные в ходе выполнения нашего исследования показатели динамики концентрации полиаминов в миокарде крыс при АДР-индуцированной СН можно объяснить с позиций двойственного влияния этих биологически активных веществ на процессы клеточного роста и гибели (в первую очередь, апопто-за). В литературе уже имеются данные относительно того, что истощение запасов высших полиаминов (спер-мидина и спермина) может провоцировать торможение клеточного роста и индуцировать апоптоз [10]. Причем, что немаловажно, апоптоз-стимулирующие эффекты полиаминов связывают преимущественно с путресци-ном, в то время как спермидин и спермин чаще всего фигурируют в качестве активаторов клеточного роста.
Крайне специфичной чертой метаболизма полиаминов в сердечной мышечной ткани, как и в других органах и тканях человека, является наличие у них так называемого цикла интерконверсии, в ходе которого происходит взаимопревращение полиаминов друг в друга. Сначала путресцин преобразуется в спермидин, а затем спермидин — в спермин путем последовательного присоединения пропиламиновых групп в ходе реакций, катализируемых соответственно спермидин- и сперминси нтазо й.
Примечательно, что цикл интерконверсии предусматривает и обратное преобразование (ретроконверсию) спермина и спермидина в путресцин. В этом случае
Выпуск 2 (26). 2008
63 ^^^^
UseiropGs [|®сга[ПЩ1
вначале высшие полиамины под влиянием спермидин/ спермин-ацетилтрансферазы ацетилируются, а затем при участии полиаминоксидазы из ацетилспермина образуется спермидин, а из ацетилспермидина — пут-ресцин. Принципиально важно подчеркнуть, что в процессе ретроконверсии высших полиаминов происходит продукция и накопление в тканях больших количеств перекиси водорода Н202 и 3-аминопропиональдегида (3-АПА), известных как мощные индукторы клеточного повреждения и апоптоза [8].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, по всей видимости, в условиях моделируемой адриамициновой СН происходит нарушение существующего в норме баланса между уровнями путресцина в миокарде крыс, с одной стороны, и спер-мидина со спермином, с другой. Сдвиг существующего равновесия в пользу путресцина приводит не только к повышению его уровня в миокарде, но и накоплению в нем токсических метаболитов-индукторов апоптоза (Н202 и 3-АПА), что вполне согласуется с данными, в том числе продемонстрированными нами [1], о значительной роли процесса апоптоза в патогенезе адриами-циновой кардиотоксичности.
Пролонгированное использование кардиоселек-тивного БАБ небиволола при регенераторно-пластичес-кой СН у крыс приводит к частичному восстановлению нарушенного баланса между содержанием путресци-на и спермидина со спермином. Как следствие этого, вызванное небивололом повышение уровней высших
полиаминов спермидина и спермина, сдерживающих проапоптотический потенциал путресцина и стимулирующих процессы клеточной пролиферации, не только может привести к подавлению процесса миокардиаль-ного апоптоза, но и выступать в качестве одного из важнейших компонентов механизма кардиопротектор-ного действия БАБ в целом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хлопонин Д. П. // Психофарм. и биол. наркол. — 2007.
— Т. 7 (спец.вып. ч. 2.) — С. 2—19.
2. Adibhatla R. M., Hatcher J. F, Sailor K., et al., // Brain Res. — 2002. — Vol. 938. — P. 81—86.
3. GugliucciA. // Clin. Chim. Acta. — 2004. — Vol. 1—2. — P. 23—35.
4. Han L., Xua C., Jiang C., et al. // Cell Biol. Internat. — 2007. — Vol. 31, № 11. — P. 1345—1352.
5. Igarashi K. // Yakugaku Zasshi. — 2006. — Vol. 126. — P. 455—471.
6. Kwon H., Wu G., Bazer F. W., et al. // Biol. Reproduct. — 2003. — Vol. 69. — P. 1626—1634.
7. Moinard C., Cynober L., de Bandt J. P. // Clin. Nutrit. — 2005. — Vol. 24. — P. 184—197.
8. Niiranen K., PietialM., Pirttila T. J., et al. // J. Biol. Chem.
— 2002. — Vol. 277. — P. 25323—25328.
9. Siveski-Iliskovic N., Kaul N. & Singal P. K. // Circulation.
— 1994. — Vol. 89. — P. 2829—2835.
10. Wang Z., Zahedi K., Barone S., et al. // J. Am. Soc. Nephrol. — 2004. — Vol. 15. — P. 1844—1852.
11. Zhao Y. J., Xu C. Q., Zhang W. H., et al. // Eur. J. Pharmacol. — 2007. — Vol. 562, № 3. — P. 236—246.
Каменева Е. А., Захарьина О. А., Бабаева А. Р.
СЫВОРОТОЧНЫЕ ГЛИКОЗАМИНОГЛИКАНЫ И АНТИТЕЛА К НИМ КАК МАРКЕРЫ СОСУДИСТЫХ ПОРАЖЕНИЙ ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ
Рогова Н. В.
ТРАНСКРАНИАЛЬНАЯ ЭЛЕКТРОСТИМУЛЯЦИЯ ЭНДОРФИНЕРГИЧЕСКИХ СТРУКТУР МОЗГА (ТЭС-ТЕРАПИЯ) — НОВЫЙ МЕТОД ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ
Кропачев А. Ю., Смирнов А. В., Почепцов А. Я., Соснин Д. А.
УЛЬТРАСТРУКТУРА ЭПИТЕЛИОЦИТОВ ПРОКСИМАЛЬНЫХ КАНАЛЬЦЕВ ПОЧЕК ПРИ ВАРЬИРУЮЩЕЙ
(НЕПОСТОЯННОЙ) ОККЛЮЗИИ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ 56 Возный А. В.
ПЕРСПЕКТИВЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ АВТОМАТИЗИРОВАННЫХ
50
53
ИНФОРМАЦИОННЫХ СИСТЕМ В СТОМАТОЛОГИИ Хлопонин Д. П.
РОЛЬ СИСТЕМЫ ПОЛИАМИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕГЕНЕРАТОРНО-ПЛАСТИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
Яковлева О. В., Чен Ци Хсианг, Дубровин Г. М., Иванов А. В.
ВЛИЯНИЕ ВНУТРИКОСТНОГО ВВЕДЕНИЯ ПЕРФТОРАНА НА ДИНАМИКУ ОСТЕОРЕПАРАЦИИ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ВЫСОКОЭНЕРГЕТИЧЕСКИХ ПЕРЕЛОМАХ
59
62
65
С. П.Синчихин, Э. У. Лечиева
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ПЕРЕД РОДАМИ ФЕРМЕНТАТИВНОЙ АКТИВНОСТИ ЛИМФОЦИТОВ У БЕРЕМЕННЫХ ЖЕНЩИН 68
Рудзевич А. Ю., Шаповалова Е. М.
НЕПРЕРЫВНОЕ ВНУТРИСОСУДИСТОЕ СВЕРТЫВАНИЕ КРОВИ У БЕРЕМЕННЫХ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ 71
Якушева Е. Н.
ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИСТЕМЫ СТАНДАРТНЫХ ДНЕВНЫХ ДОЗ 74
Мозговая Е. О., Зборовская И. А.
КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ МЕЖДУ АКТИВНОСТЬЮ ЭНЗИМОВ ПУРИНОВОГО МЕТАБОЛИЗМА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ 77
Дронова Е. П., Начинкин В. В., Лопатин Ю. М.
КЛИНИКО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ У БОЛЬНЫХ С ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ 80
Аджиенко В. Л.
СОЦИОЛОГИЯ КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 85
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
Осадчук М. М. (Самара)
ИЗЖОГА КАК ПРОБЛЕМА ПАЦИЕНТА В ОБЩЕЙ ВРАЧЕБНОЙ ПРАКТИКЕ. КЛИНИЧЕСКИЙ АЛГОРИТМ ПО ДИАГНОСТИКЕ ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНОЙ РЕФЛЮКСНОЙ БОЛЕЗНИ 89
Kameneva E. A., Zaharina O. A., Babaeva A. R.
SERUM GLYCOSAMINOGLYCANES AND ANTIBODIES TO THEM AS DIAGNOSTIC MARKERS OF VASCULAR COMPLICATIONS IN PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS 50
Rogova N. V.
TRANSCRANIAL ELECTRICAL STIMULATION OF THE BRAIN ENDORPHYNERGIC STRUCTURES (TES-THERAPY) IS A NEW METHOD FOR TREATING PATIENTS WITH DIABETES MELLITUS 53
Kropachev A. Yu., Smimov A. V., Pocheptsov A. Ya., Sosnin D. A. ULTRASTRUCTURE OF PROXIMAL TUBULAR EPITHELIOCYTES IN UNSTABLE OCCLUSION
OF URINARY TRACT 56
Vozny A. V.
PERSPECTIVES OF APPLYING AUTOMATED
INFORMATIONAL SYSTEMS IN STOMATOLOGY 59
Khloponin D. P.
ROLE OF POLYAMINES SYSTEM IN PATHOGENESIS AND TREATMENT OF REGENERATIVE
AND PLASTIC HEART FAILURE 62
Yakovleva O. V., Chen Tsi Xiang,
Doubrovin G. M., Ivanov A. V.
INFLUENCE OF THE PERFTORAN
INTRAOSSEOUS INTRODUCTION
ON DYNAMICS OF OSTEOREPARATION
IN EXPERIMENTAL HIGH-ENERGY FRACTURES 65
Sinchikhin S. P., Lechieva E. U. PROGNOSTIC VALUE OF LYMPHOCYTE ENZYMATIC ACTIVITY DEFINITION
IN PREGNANT WOMEN 68
Rudzevich A. J., Shapovalova E. M. CONTINUOUS INTRAVASCULAR BLOOD COAGULATION IN PREGNANT WOMEN WITH ARTERIAL HYPERTENSION 71
Yakusheva E. N. POSSIBILITIES OF USING DEFINED
DAILY DOSE SYSTEM 74
Mozgovaya E. E., Zborovskaya I. A.
CLINICALAND PATHOGENETIC SIGNIFICANCE
OF INVESTIGATION OF THE CORRELATIONS
BETWEEN PURINE METABOLISM ENZYMES ACTIVITIES
IN RHEUMATOID ARTHRITIS 77
Dronova E. P., Nachinkin V. V., Lopatin Yu. M.,
CLINICAL AND ECONOMIC ASPECTS OF THE EFFICIENCY OF THE CORONARY BY-PASS IN PATIENTS
WITH AN ACUTE CORONARY SYNDROME 80
Adzhiyenko V. L.
SOCIOLOGY OF DRUG
CLINICAL TRIALS 85
GUIDE FOR GENERAL PRACTITIONERS
Osadchuk M. M.
HEARTBURN AS A PROBLEM OF THE PATIENTS IN GENERAL PRACTICE. CLINICAL ALGORITHM ON DIAGNOSTICS OF GASTROESOPHAGEAL REFLUX DISEASE 89
Выпуск 2 (26). 2008
95 ^^^^
