CC BY
90
Роль системы иммунитета в воспалении после искусственного кровообращения
Выхристенко К.С., Смирнова О.В., Новиков Д.К., Зеньков А.А.
Витебский государственный медицинский университет
Vykhrystsenka K.S., Smirnova A.V., Novikov D.K., Zenkov A.A.
Vitebsk State Medical University, Belarus
The role of the immune system in inflammation after cardiopulmonary bypass
Резюме. Использование искусственного кровообращения в кардиохирургии приводит к развитию у пациентов воспалительного ответа, который является причиной послеоперационных осложнений. В обзоре обобщены современные представления патогенеза воспалительного ответа после искусственного кровообращения у кардиохирургических пациентов, а также рассмотрены возможные стратегии его уменьшения. Ключевые слова: воспалительный ответ, кардиохирургия, искусственное кровообращение.
Summary. Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass induces an acute phase reaction that has been implicated in the pathogenesis of several postoperative complications. In this review we show the modern data of the pathogenesis of the cardiopulmonary bypass induced acute phase reaction and the different strategies used to reduce its effects were examined. Keywords: inflammatory response, cardiac surgery, cardiopulmonary bypass.
Проведение хирургических манипуляций на сердце еще около полувека назад было значительно затруднено. Хирурги, знающие, как выполнять операции на сердце уже во время Второй мировой войны, не имели возможности выключить сердце из кровообращении более чем на несколько минут без повреждения головного мозга. Создание аппарата искусственного кровообращения значительно расширило спектр вмешательств на сердце и магистральных сосудах. Основоположником разработки аппаратов искусственного кровообращения (ИК) является советский ученый С.С. Брюхоненко. Он впервые в 1926-1928 гг. сконструировал аппарат ИК. Первые операции на «открытом» сердце животных выполнял в 1928-1929 гг. хирург Н.Н. Теребинский. В клинике успешная операция с использованием ИК была выполнена впервые в 1953 г. J. Gibbon, а в СССР А.А. Вишневским в 1957 г. В настоящее время ИК является фундаментальным компонентом множества кардиохирургических операций.
Показания к ИК постоянно расширяются в связи с совершенствованием аппаратуры и методики перфузии. ИК используют при всех внутрисердечных операциях, реконструктивных операциях на коронарных сосудах и многих других оперативных вмешательствах на крупных магистральных сосудах.
Однако, несмотря на значительный клинический опыт, накопленный в этой области медицины, метод ИК остается небезопасным. Одним из аспектов его использования является инициация об-
щей воспалительной реакции вплоть до развития синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) [1, 8].
Клинические критерии ССВО, как и само определение синдрома, были предложены Роджером К. Боуном в 1991 году на Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества медицины критических состояний, которая прошла в Чикаго (США). Клиническим критерием этого синдрома является наличие хотя бы двух из следующих признаков:
1) температура тела выше 38 °С или ниже 36 °С;
2) частота сердечных сокращений более 90 в 1 мин;
3) частота дыхания более 20 в 1 мин;
4) количество лейкоцитов в периферической крови более 12х109/л или менее 4х 109/л (или не менее 10% незрелых клеток).
Термин ССВО и его критерии были повсеместно признаны, однако в процессе обсуждения в медицинских кругах высказывались мнения, что критерии ССВО малоспецифичны и недостаточно полно характеризуют это клиническое состояние. Участники Международной конференции, посвященной проблеме ССВО, состоявшейся в 2001 г., критически отнеслись к существующей терминологии, но оставили ее без изменений, признав полезной для дальнейшего использования как клиницистами, так и исследователями.
Степень проявления ССВО варьирует, но вне зависимости от этого потенциально опасна для пациента [55]. Чрезмерная активация воспалительной реакции мо-
жет быть причиной многих осложнений в послеоперационном периоде, наиболее тяжелым из которых является полиорганная недостаточность [9].
В статье представлены данные об им-мунопатогенезе ССВО, развившегося после операций на сердце, и изложены современные возможности его коррекции.
Патогенез синдрома системного воспаления после кардиохирургических вмешательств Патогенез развития системного воспаления после ИК многогранен [14, 42]. В результате контакта крови с воздухом и чужеродными поверхностями аппарата искусственного кровообращения активируются гуморальные факторы и клетки системы иммунитета [2].
Система комплемента. Контакт крови с контуром аппарата ИК активирует фактор XII. Активная форма фактора XII преобразует прекалликреин в калликреин и инициирует внутренний путь свертывания крови, что приводит к образованию тромбина. Через альтернативный путь активируется система комплемента. Контур аппарата ИК лишен свойств сосудистой стенки, которые в норме сдерживают активацию С3 фактора системы комплемента. Этот факт, а также воздействие калликреина вызывают образование С3а и С5а компонентов комплемента. Оба представляют собой анафилотоксины, которые повышают проницаемость сосудистой стенки и вызывают выброс медиаторов из тучных клеток и базофилов, циркулирующих в крови [12]. Факторы системы комплемента и их продукты оказывают иммуномодулирующий эффект,
вызывая синтез провоспалительных ци-токинов.
Цитокины. Роль цитокинов в развитии воспалительного ответа после ИК изучена хорошо [60]. Пережатие восходящей аорты предполагает определенную ишемию внутренних органов во время искусственного кровообращения. Восстановление кровотока после ишемии внутренних органов связано с выбросом медиаторов воспаления [42]. Во время ИК повышается уровень провоспалительных цитокинов - фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), интерлейкина-6 (ИЛ-6), ИЛ-8. Они способны нарушать проницаемость легочного барьера, вызывать отек легких с последующим нарушением оксигенации [70], ФНО-а приводит к снижению скорости клубочковой фильтрации и дисфункции почек. Наличие в крови провоспалительных цитокинов и эндотоксинов может спровоцировать продукцию N0 эндотелиальными клетками, что повышает проницаемость сосудистой стенки и вызывает вазодилятацию, усугубляя течение воспалительного ответа [47, 56].
Противовоспалительные цитокины (ИЛ-10), а также баланс между провоспа-лительными и противовоспалительными цитокинами играет большую роль в определении уровня развития воспалительной реакции [20].
Эндотоксины. Во время ИК у пациентов развивается чревная гипоперфузия, которая служит причиной повреждения слизистого барьера кишечника и может привести к транслокации микроорганизмов и их эндотоксинов из кишечника в кровяное русло с последующей активацией воспалительного ответа [45]. Показано, что после ИК в крови часто определяются эндотоксины [53]. Эндотоксины, липополисахариды (ЛПС) в комплексе с ЛПС-связывающим белком связываются с С014 рецепторами макрофагов, что значительно повышает продукцию ими ФНО-а [24]. Кроме этого, бактериальные ЛПС, воздействуя на эндотелиальные клетки, стимулируют образование ИЛ-1 р, ИЛ-6 и других цитокинов воспаления [37].
Молекулы адгезии и реперфузионное повреждение. Лейкоциты, тромбоциты и эпителиальные клетки в покое обладают слабой адгезивностью. Факторы комплемента и провоспалительные медиаторы вызывают активацию нейтрофилов, увеличивают количество интегринов на их поверхности [35], повышают экспрессию молекул клеточной адгезии. Это стимулирует адгезию лейкоцитов к эндотелиаль-ным клеткам и их трансэндотелиальную
миграцию с последующим выбросом протеолитических ферментов, лейкотри-енов и свободных радикалов кислорода, нарушающих функции других клеток или индуцирующих их апоптоз.
Связывание интегринов тромбоцитов на их поверхности приводит к образованию тромбоцитарно-лейкоцитарных мик-роагрегантов. Повреждение эндотелия, спазм сосудов, появление микроагрега-нтов приводит к обструкции микроцир-куляторного русла, развитию «по-геАо\м» феномена при реперфузии. Феномен «по-геАо\м», или «феномен невосстановленного кровотока», состоит в отсутствии адекватного кровотока на уровне тканей после успешного восстановления кровотока на уровне сосудов. В результате реваскуляризация миокарда может оказаться полностью неуспешной или осложняться развитием систолической дисфункции и другими проблемами. Поэтому возникновение «по-геАо\м» прогностически крайне неблагоприятно [38].
Количество молекул адгезии нормализуется в течение нескольких часов после операции, но, как полагают, их кратковременное повышение способно вызывать послеоперационные осложнения [72].
Тромбоциты. Активация тромбоцитов комплексом гликопротеина 11Ь/111а с гепарином, тромбином, компонентами комплемента, плазмином, фактором активации тромбоцитов, адреналином и гипотермией приводит к выделению из них медиаторов воспаления, их агрегации, уменьшению их числа и функциональной активности и может осложниться послеоперационным кровотечением [67].
Тяжесть системного воспалительного ответа коррелирует со степенью развития послеоперационных осложнений, таких как нарушение функции почек, функции внешнего дыхания, послеоперационные кровотечения, нарушение ритма сердца и полиорганная недостаточность [47]. Реакция каждого организма на ИК строго индивидуальна, и поэтому индивидуальна степень воспалительного ответа и наличие послеоперационных осложнений.
Одно из возможных проявлений воспалительного ответа на кардиохи-рургическое вмешательство - посткар-диотомный синдром (ПКТС), который характеризуется повышением температуры, чаще всего на второй или третьей неделе после операции. Температура часто носит затяжной субфебрильный характер. Иногда отмечается ощущение тяжести в области сердца, в грудной клетке, чаще слева. Может обнаруживаться пери-
кардит, плеврит. При перикардите или плеврите при пункции обычно получают серозно-геморрагическую жидкость, как правило, стерильную. На ЭКГ могут быть зарегистрированы изменения, типичные для поражения перикарда, различные нарушения ритма, воспринимаемые пациентами как сердцебиение и перебои в области сердца.
Несмотря на длительную историю изучения данного синдрома, патогенетические механизмы его развития до сих пор не до конца ясны. Согласно одной из теорий, ПКТС развивается в рамках неспецифического системного воспалительного ответа организма на кардиохи-рургическое вмешательство. Активное развитие в последние годы получила иммунная теория формирования ПКТС, в пользу которой свидетельствует наличие латентного периода в клинических проявлениях заболевания, быстрый ответ на иммуносупрессивную терапию. В Республике Беларусь на базе РНПЦ «Кардиология» в 2006-2008 гг. изучался патогенез развития ПКТС после операции на открытом сердце и разрабатывался способ его прогнозирования и лечения у пациентов с ИБС и приобретенными пороками сердца [74]. На основании проведенного исследования предложена дифференцированная схема терапии ПКТС.
Технологические возможности снижения воспалительного ответа
Длительность ИК имеет решающее значение в развитии послеоперационных осложнений. Снижение времени ИК напрямую зависит от сложности корригируемой патологии и возможностей бригады врачей. Значимо меньший воспалительный ответ наблюдается при коронарном шунтировании на работающем сердце [1, 54, 68]. Но при коррекции клапанного аппарата сердца использование данной методики не представляется возможным.
Современные контуры аппарата ИК имеют гепариновое покрытие, что обеспечивает большую биосовместимость по сравнению с непокрытыми контурами. Это уменьшает дисфункцию сердечнососудистой системы, системы гемостаза, комплемента [16, 36, 66]. Использование контуров, покрытых гепарином, снижает активацию нейтрофилов, уменьшает повреждение миокарда, почек, снижает продолжительность искусственной вентиляции легких [15, 52].
Во время ИК для гемоконцентрации, а также в случае нарушения функции почек у пациента часто используется ультрафильтрация. В процессе ее проведения из плазмы удаляется жидкость
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
№6^ 2012
26
и низкомолекулярные вещества. Ультрафильтрация позволяет удалить провоспа-лительные медиаторы, снижает уровень ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, C3a в плазме в послеоперационном периоде [4, 34, 39], уменьшает повреждение легочной ткани и воспалительный ответ [41].
Неоспорима роль лейкоцитов в развитии воспалительной реакции в кардиохирургии. Существуют подключаемые к аппарату ИК лейкоцитарные фильтры, которые способны снизить количество циркулирующих лейкоцитов и тромбоцитов, тем самым снижая воспалительный ответ [27, 28]. Однако это может привести к недостаточности иммунитета и развитию инфекционных осложнений.
Возможно снижение негативного влияния ИК путем уменьшения поверхности контура аппарата. Использование закрытых мини-контуров с уменьшенным объемом первичного заполнения и поверхностью контакта «кровь-воздух» позволяет снизить степень воспалительного ответа, гемодилюцию [50]. Эффективность закрытых мини-контуров аппаратов ИК была доказано в коронарной хирургии, но в хирургии открытого сердца их использование технически ограничено [23].
Предпринимаются попытки приближения кровотока во время ИК к более физиологичному. Например, использование так называемого «пульсирующего» кровотока во время ИК, который создается прерывистой работой насоса. Однако значимых различий при исследовании влияния характера кровотока на развитие осложнений после ИК получено не было [6].
Доказано, что использование активной аспирации крови из операционного поля с последующим ее возвращением в кровоток стимулирует воспалительный ответ. В свою очередь, снижение возврата такой крови, возврат отмытой крови с помощью аппаратов Sell-saver снижает воспалительный ответ [30].
Фармакологические возможности
снижения воспалительного ответа
Антиферментные препараты снижают уровень хирургической кровопотери, потребность в переливании компонентов крови, снижают частоту реторакотомий, уменьшают послеоперационную смертность, сокращают время пребывания пациентов в стационаре, не увеличивают риск развития инфаркта миокарда [44]. Введение апротинина используется в кардиохирургической практике для снижения кровопотери [46]. Кроме этого, ап-ротинин, особенно в высокой дозировке,
может подавлять воспалительные реакции. Противовоспалительные эффекты апротинина включают в себя ослабление активации тромбоцитов, системы комплемента, торможение выброса калликреина [49, 65], снижение уровня ФНОа, ИЛ-6, ИЛ-8, ИК-индуцированной активации лейкоцитов [31, 32, 58]. В ходе клинических испытаний по применению высоких доз апротинина было выявлено снижение повреждения миоцитов во время ИК [25, 69] и повреждения легочной ткани [51]. Применение высоких доз апротинина достоверно снижает риск развития инсульта во время ИК [57].
Глюкокортикостероиды (ГКС) обладают мощным противовоспалительным и иммунорегулирующим действием. ГКС широко используются для угнетения воспаления и иммунных реакций, когда наблюдается патологический процесс. Эффект ГКС на систему иммунитета многогранен. Прежде всего, они угнетают воспалительную реакцию, экссудацию, пролиферацию, проницаемость капилляров, стабилизируют мембраны лизосом лейкоцитов. ГКС стимулируют выброс нейтрофилов из костного мозга; удлиняют время их циркуляции в крови, блокируют миграцию, прилипание и накопление в очагах воспаления. Они тормозят все фазы иммунного ответа: вызывают лимфолизис, снижают циркулирующий пул лимфоцитов, угнетают фагоцитоз и миграцию макрофагов, подавляют пролиферацию лимфоцитов, их взаимодействие с другими клетками, эффекторные реакции (взаимодействие с клетками-мишенями, выброс медиаторов, их периферические эффекты). Через 4-6 часов после однократного внутривенного введения ГКС число грану-лоцитов увеличивается, а лимфоцитов и моноцитов - уменьшается, возвращаясь к норме через 24-48 часов.
Доказано, что метилпреднизолон снижает концентрацию провоспалитель-ных цитокинов ФНОа, ИЛ-6 и ИЛ-8 [32] и повышает концентрацию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 после ИК [40]. ГКС также уменьшают активацию лейкоцитов, секвестрацию нейтрофилов в легочную ткань при ИК [17]. Дексаметазон и метилпреднизолон уменьшают частоту послеоперационной лихорадки [61, 71].
В рандомизированных исследованиях доказано, что периоперационное использование ГКС при неинфекционных воспалительных процессах у кардиохи-рургических пациентов сопровождается значительным клиническим эффектом. В частности, уменьшается риск развития
нарушений ритма сердца, отмечается снижение кровопотери, продолжительности лечения и смертности. Метаанализ рандомизированных слепых исследований позволил сделать вывод, что профилактическое применение ГКС уменьшает смертность после кардиохирургических вмешательств с ИК и не увеличивает риск развития послеоперационных инфекционных осложнений [10, 13].
Ингибиторы фосфодиэстеразы. Пен-токсифиллин является неспецифическим ингибитором фосфодиэстеразы и обладает различными противовоспалительными эффектами, большинство из которых опосредовано ингибированием фосфо-диэстеразы 4-го типа [19]. Применение пентоксифиллина у кардиохирургичес-ких пациентов вызывает снижение уровня ФНО-а [3], эндотоксинов и провоспали-тельных цитокинов, активации нейтро-филов в послеоперационном периоде [59]. Пентоксифиллин снижает степень поражения эндотелия сосудов, уменьшает секвестрацию лейкоцитов в легочной ткани [63, 64]. Применение ингибиторов фосфодиэстеразы снижает воспалительный ответ при искусственном кровообращении [29], улучшает перфузию внутренних органов, функцию почек [7].
Антиоксиданты. В процессе репер-фузии, восстановления кровотока после искусственного кровообращения, а также с помощью активированных лейкоцитов возможно образование активных форм кислорода, которые могут вызывать повреждение тканей [5, 62]. Вероятно, что применение средств, обладающих анти-оксидантной активностью, например про-пофола для анестезии, может уменьшить патологическое воздействие свободных радикалов кислорода [73]. Применение аскорбиновой кислоты в больших дозировках, токоферола позволяет снизить количество активных форм кислорода, уменьшить повреждение клеточных мембран и перекисное окисление липидов [11, 18].
Маннитол. Применение в предоперационном периоде в кардиоплегическом растворе маннитола также позволяет снизить повреждение, вызванное свободными радикалами кислорода [21].
Моноклональные антитела к С5 компоненту комплемента. Терапия, направленная на ингибирование активации системы комплемента, может значительно снизить степень воспалительного ответа [43]. Показано, что применение моно-клональных антител к С5 компоненту комплемента во время ИК приводит к дозозависимому снижению повреждения
миокарда, частоты послеоперационных когнитивных нарушений, объема послеоперационной кровопотери [22].
Циклооксигеназа 2-го типа принимает участие в развитии побочных эффектов после кардиохирургических вмешательств [33, 48]. Применение ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа снижает дисфункцию эндотелия, эндотоксин-индуци-рованную депрессию миокарда и легких [26].
Таким образом, несмотря на получающие широкое распространение эн-доваскулярные методы и операции на работающем сердце, искусственное кровообращение необходимо использовать при выполнении многих сердечно-сосудистых операций.
Воспалительный синдром после кардиохирургических вмешательств с ИК инициируется различными путями. Вероятно, что ингибирования одного пути не достаточно для торможения всего воспалительного каскада. Необходима разработка комплексного подхода к профилактике и коррекции воспалительного ответа у кардиохирургических пациентов, что позволит получить лучшие результаты лечения.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Ascione R, Lloyd CT, UnderwoodMJ. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 2000. -V 64. - P.1198-1204.
2. Asimakopoulos G. // Perfusion. - 1999. -V. 14. -P.269-277.
3. Badger A.M., Esser K.M. // Circ. Shock. - 1994. -V. 44. -P. 188-195.
4. Bando K, Vijay P., Turrentine M.W. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1998. -V 115. -P. 517-527.
5. Barta E, Pechan I., Cornak V et al. // Bratisl. Lek. Listy. - 1991. -V 92. - P. 174—183.
6. BayramH, ErerD, IrizE. et al. // Perfusion. - 2011. -V. 26 (6).- P. 470-478.
7. Boldt J., Brosch C, Piper S.N. et al. // Crit. Care Med. - 2001. -V 29. -P. 952-958.
8. Butler J., Rocker G.M., Westaby S. // Ann. Thorac. Surg. - 1993. -V 55. - P. 522-529.
9. Cameron D. // J. Cardiovasc. Pharmacol. - 1996. -V. 27. - P. S1-S5.
10. Cappabianca G, Rotunno C, de Luca Tupputi Schinosa L. et al. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. 2011. - V 25. - P. 156-165.
11. Cavarocchi N.C., England M.D., O'Brien J.F et al. // J. Surg Res. - 1986. -V 40. - P. 519-527.
12. Chenoweth D.E., Cooper SW/., Hugli TE. et al. // N. Engl. J. Med. - 1981. - V 304. - P. 497-503.
13. Christopher R, Roy S, Stacy V // Ann. Pharmacother. - 2011. - V 45. - P. 189-194.
14. Cremer J., Martin M, Redl H. et al. // Ann Thorac. Surg. - 1996. - V 61. - P. 1714-1720.
15. de Vroege R, Stooker W., van Oeveren W. et al. // ASAIO J. - 2005. - V. 51. - P. 103-109.
16. de Vroege R, van Oeveren W., van Klarenbosch J. et al. // Anesth. Analg. - 2004. - V. 98. - P.1586-1594.
17. Dernek S., Tunerir B., Sevin B. et al. // Cardiovasc. Surg. - 1999. - V7. - P.414-418.
18. Dingchao H., Zhiduan Q., Liye H. et al. // Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1994. - V 42. - P. 276-278.
19. Doherty G.M., Jensen J.C., Alexander H.R.et al. // Surgery. - 1991. - V. 110. - P. 192-198.
20. Donnelly R.P., Freeman S.L., Hayes M.P. // J. Immunol. - 1995. - V 155. - P. 1420-1427.
21. EnglandM.D., CavarocchiN.C., O'Brien J.Fet al. // Circulation. - 1986. - V. 4. -P. 111134-111137.
22. Fitch J.C., Rollins S., Matis L. et al. // Circulation. -
1999. - V 100. - P. 2499-2506.
23. Fromes Y, Gaillard D., Ponzio O., Chauffert M. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2002.-V. 22(4). -P. 527-533.
24. Giroir B.P. // Crit. Care Med. - 1993.- V 21.-P. 780-789.
25. Gott J.P., Cooper W.A., SchmidtFE.J. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1998. - V 66. - P. 747-753.
26. Grandel U, Fink L., Blum A. et al. // Circulation. -
2000. - V 102. - P. 2758-2754.
27. Gu YJ., de Vries A.J., Boonstra PW. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1996. - V. 112. - P. 494500.
28. Gu Y.J., de Vries A.J., Vos P. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1999. -V. 67. - P. 604-609.
29. Hamamoto M., Suga M., Takahashi Yet al. // J. Artif. Organs. - 2006. -V. 9(3). - P. 144-148.
30. Hansjorg J., Rheinberger J.,^ Czerny M. et al. // European Journal. Cardio-Thoracic Surgery. - 2010. -V 39. - P. e139-e143.
31. Harig IF, FeyrerR., MahmoudHO. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. -V 47. - P. 111-118.
32. HillG.E, Alonso A, Spurzem J.R. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. -V 110. - P. 1658-1662.
33. Hindman B.J., Moore S.A., Cutkomp J. et al. // Anesthesiology. - 2001. -V. 95. - P. 1380-1388.
34. Huang H, Yao T, Wang W., Zhu D. et al. // Chin. Med. J. (Engl.). - 2003. -V. 116. - P. 1504-1507.
35. IttonM.K., Langton P.E, TaylorM.L. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1999. -V 118. - P. 930-937.
36. Jansen P.G., Baufreton C., Le Besnerais P. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1996. -V. 61. - P. 1363-1366.
37. JirikFR., Podor T.J., Hirano T. et al. // J. Immunol. -1989. -V 142. - P. 144-147.
38. Jordan J.E., Zhao Z.Q., Vinten-Johansen J. // Cardiovasc. Res. - 1999. -V. 43. - P. 860-878.
39. Journois D., Israel-Biet D, Pouard P. et al. // Anesthesiology. -1996. -V 85. - P. 965-976.
40. Kawamura T., Inada K., Nara N. et al. // Crit. Care Med. - 1999. -V. 27. - P. 545-548.
41. Koike T., Tsuchida M., Saitoh M. et.al // Transplant. Proc. - 2009. -V 41(9). - P. 3845-3848.
42. Laffey J.G., Boylan J.F, Cheng DC. // Anesthesiology. - 2002. -V. 97. - P. 215-252.
43. Larsen M., Webb G, Kennington S. et al. // Perfusion. - 2002. -V 17(1). - P. 51-55.
44. Levi M, Cromheecke M.E., de Jonge E. et al. // Lancet. - 1999. -V 354. - P. 1940-1947.
45. Levy J.H., Tanaka K.A. // Ann Thorac. Surg. -2003. -V. 75. - P. S715-S720.
46. Liu B, Tengborn C, Carson G. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1995. -V 59. - P. 1534-1540.
47. Mendonca-Filho HT, PereiraK.C, FontesM. et al. // Crit. Care - 2006. -V 10. - P. R46.
48. Metais C., Li J., Simons M, Sellke W/. // Circulation. - 1999. -V. 100. - P. II328-II334.
49. Mojcik C.F, Levy J.H. // Ann. Thorac. Surg. -2001. -V.71. - P. 745-754.
50. Ohata T, Mitsuno M, Yamamura M. et al. // ASAIO J. - 2008. -V 54. - P. 207-209.
51. Rahman A, Ustunda B, Burma O. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 2000. -V. 18. - P. 583-588.
52. RanucciM, Mazzucco A., Pessotto R. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1999. -V 67. - P. 994-1000.
53. Riddington D.W,Venkatesh B., Boivin C.M. et al. //J. Am. Med. Assoc. - 1996. -V 275. - P.1007-1012.
54. Rimmele T., Venkataraman R., Madden N.J. et al. // Int. J. Artif. Organs. - 2010. -V 33. - P. 131-138 .
55. Rubens FD., Mesana T. // Perfusion. - 2004. -V. 19. - P. 5-12.
56. Sato H, Zhao Z.Q., Todd J.C. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1997. -V 113. - P. 399-409.
57. Smith P.K., Muhlbaier L.H. // Ann. Thorac. Surg. -1996. -V. 62. - P. 1575-1577.
58. Soeparwata R., Hartman A.R., Frerichmann U. et al. // Int. J. Cardiol. - 1996. -V 26. - P. S55-S63.
59. Sullivan G.W., CarperHI, NovickW.J. et al. // Infect. Immun. - 1988. -V. 56. - P. 1722-1729.
60. Teoh K.H., Bradley C.A, Gauldie J. et al. // Circulation. - 1995. -V. 92. - P. II-347-II-353.
61. Toft P., Christiansen K., Tonnesen E. et al. // Scand. Cardiovasc. J. - 1997. -V 31. - P. 283-288.
62. Tonz M., Mihaljevic T., von Segesser L.K. et al. // Chest. -1995. -V. 108. - P. 1551-1556.
63. Tsang G.M, Allen S, Pagano D. et al. // ASAIO J. - 1996. -V 42. - P. M429-M434.
64. Turkoz R, Yorukoglu K., Akcay A. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. - 1996. -V. 10. - P. 339-346.
65. Wachtfogel YT., Kucich U., Hack C.E. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1993. -V 106. - P. 1-9.
66. Wagner W.R., Johnson P.C., Thompson K.A., Marrone G.C. et al. // Ann. Thorac. Surg. - 1994. -V. 58. - P. 734-740.
67. Wahba A, Rothe G., Lodes H. et al. // Thromb. Res. - 2000. -V 97. - P. 378-386.
68. Wan IY., Arifi A.A., Wan S. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 2004. -V. 127. - P. 1624-1631.
69. Wendel H.P., Heller W,, Michel J. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. - 1995. -V. 109. - P. 1164-1173.
70. WorrallN.K., Chang K., Lejeunne W.S. et al. // Am. J. Physiol. - 1997. -V. 273. - P. H2565-H2574.
71. Yared J.P, Starr N.J., Hoffmann-Hogg L. et al. // Anesth. Analg. - 1998. -V. 87. - P. 95-99.
72. ZahlerS., Massoudy P., HartlH. et al. // Cardiovasc. Res. - 1999. -V 41. - P. 722-730.
73. Zhang S.H., Wang SX, Yao S.L. // Acta Pharmacol. Sin. -2004. -V. 25 (3). - P. 334-340.
74. http://www.cardio.by/page/view/theme259.
Поступила 30.03.2012г.
17 лет мы вместе с вами во имя здоровья людей !
*
Медицинские новости
До конца июня Вы еще успеете оформить подписку на II полугодие 2012 г.
Индексы журнала в каталоге РУП «Белпочта»: 74954 - для индивидуальных подписчиков; 749542 - для организаций
Вся полезная информация в разделе «Подписка» - на сайте www.mednovosti.by
