CC BY
0
роль системы апелин/apj в регуляции водного обмена
© Х.Р. Фаргиева*, Р.М. Гусейнова, Е.А. Пигарова, Л.К. Дзеранова
Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии, Москва, РФ
Водный баланс в организме достигается путем уравновешивания почечных и непочечных потерь воды с соответствующим ее потреблением. Он находится под контролем как центральной нервной системы, которая интегрирует множество параметров водно-электролитного баланса в организме, в том числе индуцирует важные приспособительные поведенческие реакции, так и трех гормональных систем: вазопрессинергической, ренин-ангиотензин-альдостеро-новой и апелинергической. Множество исследований посвящено регуляции водно-электролитного обмена. Однако до сих пор этот процесс остается достаточно сложным для понимания, тем более что со временем открывается все больше его регуляторов. Одним из них является гормон апелин — эндогенный лиганд к рецептору APJ. Как известно, рецептор интенсивно экспрессируется во многих органах, таких как головной мозг, сердце, печень и почки, легкие и оказывает разнонаправленные эффекты.
В данном обзоре литературы подробно обсуждаются основные характеристики и особенности регуляции вышео-бозначенных систем применительно к водно-электролитному обмену, а также вопросы межсистемного взаимодействия и модулирования эффектов апелина.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: АДГ; вазопрессин; РААС; апелин; APJ; апелинергическая система; диурез.
the role of the apelin/apj system in water homeostasis regulation
© Khava R. Fargieva*, Raisat M. Guseinova, Ekaterina A. Pigarova, Larisa K. Dzeranova
Endocrinology Research Centre, Moscow, Russia
Water balance in the body is achieved by balancing renal and non-renal water losses with corresponding water intake. It is under the control of both the central nervous system, which integrates many parameters of water and electrolyte balance in the body, including inducing important adaptive behavioral responses, and three hormonal systems: vasopressinergic, re-nin-angiotensin-aldosterone and apelinergic. A lot of research is devoted to the regulation of water-electrolyte metabolism. However, this process is still quite difficult to understand, especially since more and more of its regulators are being discovered over time. One of them is the hormone apelin, an endogenous ligand for the APJ receptor. As is known, the receptor is highly expressed in many organs, such as the brain, heart, liver and kidneys, lungs, and has multidirectional effects. This literature review discusses the main characteristics and features of the regulation of these systems in relation to water-electrolyte metabolism, as well as issues of intersystem interaction and modulation of the effects of apelin.
KEYWORDS: ADH; vasopressin; RAAS; apelin; APJ; apelinergic system; diuresis.
ВВЕДЕНИЕ
Вода — начальный и конечный продукт множества биохимических реакций. Она служит растворителем, транспортным средством, теплоизолятором и охладителем. Вода присутствует в клетках в виде внутриклеточной жидкости и окружает клетки внеклеточно, через лимфатическую систему и поток крови способствует движению питательных веществ, гормонов, кислорода и антител. Водный баланс в организме достигается путем уравновешивания почечных и непочечных потерь воды с соответствующим ее потреблением. Центральная нервная система (ЦНС) интегрирует множество параметров водно-электролитного баланса в организме, в том числе индуцирует важные приспособительные поведенческие реакции. Так, при увеличении концентрации электролитов и гиповоле-мии появляется чувство жажды, а при увеличении объема циркулирующей крови (ОЦК) оно уменьшается [1]. Мно-
жество исследований посвящено регуляции водно-электролитного обмена. Однако до сих пор этот процесс остается достаточно сложным для понимания, тем более что со временем открывается все больше его регуляторов. Одним из них является гормон апелин, эндокринное действие которого, как показывают исследования, на различных уровнях противоположно хорошо известным факторам поддержания этого обмена.
РЕГУЛЯЦИЯ ВОДНОГО ОБМЕНА
Вазопрессинергическая система
Вазопрессин (син. — антидиуретический гормон, АДГ) и окситоцин — это нонапептиды, состоящие из 6-ами-нокислотного кольца с цистеин-цистеиновым мостиком и 3-аминокислотного хвоста. У всех млекопитающих имеются аргинин-вазопрессин и окситоцин, за исключением свиней и некоторых других животных, у которых лизин
*Автор, ответственный за переписку / Corresponding author.
© Endocrinology Research Centre, 2022_Received: 13.05.2021. Accepted: 05.12.2022.
замещает аргинин в положении 8 вазопрессина. Именно поэтому в литературе часто встречается уточненное название у человека — аргинин-вазопрессин [2, 3]. Гены, отвечающие за выработку этих гормонов, находятся на 20-й хромосоме, но их транскрипция происходит в противоположных направлениях. Гормоны синтезируются как часть молекулы-предшественника, состоящей из нонапептида (АДГ или окситоцина) и гормонспецифич-ного нейрофизина, а также гликопептида [4]. Основным регулятором экскреции воды в почках и поддержания водно-электролитного баланса у человека является АДГ. Окситоцин выполняет эту функцию у различных видов живых организмов, а у человека ввиду структурной схожести также способен в больших концентрациях воздействовать на рецепторы к АДГ [5]. АДГ синтезируется в нейросе-креторных клетках, крупноклеточных нейронах, расположенных в супраоптических и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса и транспортируется по аксонам к задней доле гипофиза, где накапливается и поступает в системный кровоток. Секреция АДГ находится под влиянием широкого спектра раздражителей, которые могут иметь стимулирующие и тормозящие эффекты (табл. 1).
Физиологическая регуляция синтеза и секреции АДГ включает две системы: осмотическую и давление/ОЦК. Исторически считалось, что существует два гормона — АДГ и еще один вазопрессорный гормон. Можно утверждать, что это отдельные регуляторные системы на уровне рецепторов и конечных органов, ответственных за биологический ответ, так как рецепторы к вазопрессину 1 типа (У1а) на кровеносных сосудах отличаются от У2-рецепто-ров на эпителии собирательной трубки почки [4].
У человека артериальное давление (АД) и ОЦК в значительной степени регулируются содержанием натрия в организме, которое находится под контролем ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы (РААС). Следовательно, патология нейрогипофиза в первую очередь выражается в отклонениях осмоляльности, вызванных потерей воды или избытком натрия, а в большинстве случаев их сочета-
нием с сравнительно большим вкладом недостатка воды. При небольшом снижении осмоляльности крови происходит параллельное снижение секреции АДГ, а при увеличении — соответствующая стимуляция секреции этого гормона. Регуляция же ОЦК и АД значительно сложнее. Она включает влияние на секрецию АДГ афферентных влияний от барорецепторов высокого давления дуги аорты и сонных артерий, барорецепторов низкого давления в предсердиях и легочной венозной системе, ингибирова-ние и/или модификацию от других сопутствующих симпатических афферентаций в систему [6].
Предполагается, что барорецепторы и рецепторы объема подавляют секрецию АДГ в крупноклеточных нейронах и уменьшение этого тонического ингибирова-ния приводит к высвобождению АДГ. Сосудосуживающее действие гормона, опосредованное У1а на гладкомышеч-ных клетках стенок сосудов, приводит к их сокращению. В результате повышается объемное давление и восстанавливается ослабление секреции АДГ. Сосудосуживающий эффект АДГ проявляется при высоких концентрациях гормона, поскольку сродство АДГ к У2-рецептору выше, чем к У1а, при физиологической концентрации гормона в основном проявляется его антидиуретическое действие [7].
У2-рецепторы, демонстрирующие главный физиологический (антидиуретический) эффект гормона, находятся на базолатеральной мембране клеток собирательной трубки и дистальных канальцев почек и являются наиболее важными для АДГ. В отсутствие АДГ моча не концентрируется и может выделяться в количествах, превышающих 20 л в сутки. Стимуляция АДГ У2-рецепторов мембран клеток почечных канальцев приводит к аккумуляции в клетке циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) и встраиванию в люминальную мембрану аква-порина-2 (ДОР-2), который перемещается к апикальной мембране собирательных канальцев и встраивается в нее, образуя водные каналы и обеспечивая избирательную проницаемость мембран клеток для воды [4].
Таблица 1. Стимулирующие и тормозящие влияния на секрецию АДГ (ОЦК — объем циркулирующей крови, АД — артериальное давление) [60]
Table 1. Stimulating and inhibitory effects on ADH secretion (BCC — circulating blood volume, BP — blood pressure) [60]
Стимулирующие Тормозящие
Жажда Алкоголь
Тошнота Норадреналин
Физические нагрузки Холод
Гипогликемия Глюкокортикоиды
Уменьшение ОЦК Увеличение ОЦК
Снижение АД Повышение АД
Стресс Предсердный натрийуретический гормон
Гиперосмоляльность Гипоосмоляльность
Инсулин Флуфеназин
Гистамин Галоперидол
Брадикинин Дипразин
Ангиотензин
Адреналин
Так, вазопрессин нейрогипофиза способствует реаб-сорбции из первичной мочи воды, уменьшая выделение последней из организма.
Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
РААС представляет собой комплекс тканеспецифич-ных и циркулирующих компонентов, регулирующих гемодинамические параметры и водно-электролитный обмен организма [8]. Активация РААС начинается с биосинтеза препроренина в юкстагломерулярных клетках почек при снижении АД, внеклеточной жидкости и объема крови, натрия в сыворотке крови и повышении симпатической активности [9]. Препроренин превращается в проренин путем отщепления 23 аминокислот. В эндоплазматическом ретикулуме он подвергается гликозилированию и приобретает 3-D структуру ренина, характерную для аспартатных протеаз [10]. Ренин запускает преобразование ангиотензиногена в неактивный ангиотензин I (Анг-I), далее ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) преобразовывает Анг-I в активный ангиотензин II (Анг-II), который оказывает свое воздействие через связь с двумя подтипами рецепторов: АТ1 и АТ2. Преимущественно Анг-II связывается с АТ1-рецептора-ми, что приводит к вазоконстрикторному, пролифера-тивному, провоспалительному эффектам. Именно через активацию АТ1-рецепторов Анг-II способствует секреции альдостерона надпочечниками, повышает скорость канальцевой реабсорбции натрия, усиливает чувство жажды и активность симпатических нервов. Стимуляция АТ2-рецепторов приводит к прямо противоположному эффекту. Однако экспрессия АТ2-рецепторов у взрослого человека выражена меньше, чем экспрессия АТ1-рецеп-торов [11].
Помимо классической, осуществляющей свое действие через активацию Анг-II и его рецепторов, обнаружена альтернативная РААС, включающая образование Анг-(1-7) при участии АПФ-2. Анг-(1-7), соединяясь с mas-рецепторами, оказывает сосудорасширяющее, антипролиферативное и антиатерогенное действия [12].
Кроме того, АПФ-2 гидролизует AT-I в Анг-(1-9) — мало изученный пептид, который тоже может быть преобразован в Анг-(1-7). Предполагается, что Анг-(1-9) стимулирует высвобождение брадикинина в эндотелии и обладает антигипертрофическим действием в сердце и сосудах [13].
Другие ангиотензиновые пептиды — АТ-III (Анг-(2-8)), АТ-IV (Анг-(3-8)), Анг-(1-4), Анг-(1-5), Анг-(5-8) и Анг-(1-12)] образуются под действием аминопептидаз, карбокси-пептидаз, эндопептидаз и химазы [14]. Их роль до конца не установлена.
Имеются убедительные доказательства влияния различных компонентов РААС на регуляцию баланса жидкости. Ренин, Анг-II и Анг-III — мощные дипсогены, и стимуляция чувства жажды — наиболее яркий эффект этих пептидов. Согласно нескольким исследованиям, дип-согенное действие Анг-II реализуется через АТ1 в медиальном преоптическом ядре и латеральной септальной области [15-18]. Дипсогенный эффект зависит от фактического объема крови и гемодинамических условий и может частично снижаться вследствие параллельного подавления чувства жажды путем увеличения поступления сигналов от баро- и сердечно-легочных рецепторов.
Эти механизмы частично устраняются при гипертонии и сердечной недостаточности [17, 19, 20].
AT1 широко распространены в почках, и стимуляция РААС вызывает задержку натрия и воды вследствие как прямого почечного действия Анг-II, так и стимуляции секреции альдостерона. Действуя непосредственно в почках через AT1, Анг-II сокращает гладкомышечные клетки афферентных и эфферентных артериол и увеличивает абсорбцию натрия в проксимальных канальцах. Это связано с уменьшением почечного кровотока, нарушением чувствительности тубуло-гломерулярной обратной связи и сбросом зависимости выведения натрия от давления [21, 22]. Удаление одного или нескольких генов РААС приводит к значительным нарушениям функций почек, проявляющимся полиурией и недостаточной концентрацией мочи, а также к аномалиям структуры почек [23, 24]. Напротив, гиперактивация РААС, связанная с повышенной активностью альдостерона, вазопрессина и TGF-p, является ключевым патогенным фактором хронических заболеваний почек [25, 26].
Апелинергическая система
Еще до открытия апелина в 1993 г. В. O'Dowd и соавт. обнаружили новый рецептор, который сначала был назван орфанным, т.е. «сиротским» (так называют все рецепторы без известного лиганда), впоследствии он был переименован в APJ [27]. До 1998 г. лиганд к рецептору оставался неизвестен, пока команда К. Tatemoto и соавт. в ходе своего исследования не выделили из желудка крупного рогатого скота новый пептид, названный апе-лином. Он и оказался искомым лигандом к APJ [29]. Дальнейшие исследования показали, что ген, кодирующий препроапелин, расположен у человека на X хромосоме в локусе Xq25-26.1 [30]. А также была расшифрована аминокислотная последовательность этого пептида.
APJ относится к семейству рецепторов, сопряженных с G-белком. Несмотря на существенное структурное сходство между Анг-II и APJ (30-40% идентичности в последовательности аминокислот), Анг-II не обладает сродством с APJ [27].
Апелин/APJ-система представлена практически во всех тканях организма, включая сердце, сосудистую систему (особенно эндотелий сосудов), легкие, жировую ткань, желудочно-кишечный тракт, ЦНС, молочные железы, щитовидную железу и плаценту [28].
Апелин синтезируется как 77-аминокислотный про-пептид, который под действием эндопептидаз делится на более короткие фрагменты [28]. На сегодняшний день известны апелины, состоящие из 36, 19, 17, 15, 13 и 12 аминокислотных остатков, обладающие различным биологическим действием [29] (рис. 1).
Биологическая активность апелина обратно пропорциональна его длине. Так, наиболее стабильными считаются апелин-36, -17, -13 и пироглутамат апелин-13, поскольку они более защищены от деградации под действием экзопептидаз. Апелин-13 — наиболее активный и ответственный за связывание с рецептором APJ. Он полностью проявляет биологическую активность зрелого апелина [29]. Пироглутамат апелин-13 широко используется для изучения реакций in vivo и in vitro и считается физиологическим лигандом APJ из-за высокой устойчивости к разрушению [31, 32].
А
Апелин-36 ■=>
Сигнальный Апелин-17 ■=>
<=, пептид ,=> !<=■ Апелин-13 ■=>
N'
22
42
61
65
77
АПФ2
a) I A<)-R-R4,-S-R-\-(,-R-(,-R\Y-(.)-(,-(i-R-R-:<-l -R-R ;
b) :<-! -R-R
АПФ2
c) I
d) pQ-R-R-R-I -s-l ¡-^-(¡-P-Ni-I'-l
Рисунок 1. (A) Структура предшественника апелина — 77-аминокислотный препроапелин. (B) Аминокислотные последовательности (а) апелина-36, (b) апелина-17, (с) апелина-13 и (d) [Pyr1] апелина-13. Ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) может
гидролизировать апелин-13 и апелин-36, удаляя С-концевой остаток.
Figure 1. (A) Structure of the precursor of apelin, 77-amino acid preproapelin. (B) Amino acid sequences of (a) apelin-36, (b) apelin-17, (c) apelin-13, and (d) [Pyr1]apelin-13. Angiotensin converting enzyme 2 (ACE 2) can hydrolyze apelin-13 and apelin-36, removing
the C-terminal residue.
Апелин может действовать как паракринным путем, так и эндокринным, который является наиболее важным с учетом влияния на водно-электролитный обмен [33]. Период полужизни апелина в крови у человека составляет менее 5 минут, его метаболизм тесно связан с активностью АПФ [33, 34].
APJ и апелин высоко экспрессируются в гипотала-мо-нейрогипофизарной системе, которая регулирует водный обмен и контролирует нейроэндокринную ре-
акцию на стресс, а также в переднем мозге и нижних отделах ствола мозга, участвующих в регуляции функций сердечно-сосудистой системы [35]. При этом исследования свидетельствуют о неоднородном распределении мРНК, кодирующих препроапелин (апелин) и APJ (его рецептор) в структурах головного мозга. В частности, их высокая концентрация обнаружена в крупноклеточных нейронах супраоптического и паравентрикулярного ядер гипоталамуса (рис. 2), то есть в областях секреции
Паравентрикулярное ядро гипоталамуса
Ножка гипофиза
Туберальная часть аденогипофиза
Задняя доля гипофиза
Средняя доля гипофиза
Супраоптическое ядро гипоталамуса
Перекрест
зрительных
нервов
Гипофизарная воротная система
Передняя доля гипофиза
Рудимент кармана Ратке
Рисунок 2. Анатомия гипоталамо-гипофизарной области. Figure 2. Anatomy of the hypothalamic-pituitary region.
B
АДГ и окситоцина, что указывает на их непосредственное взаимодействие [36]. Нервные волокна и нервные окончания, чувствительные к апелину, особенно плотно выявляются во внутреннем слое срединного возвышения и в задней доле гипофиза [37, 38]. Безусловно, это также указывает на то, что, подобно крупноклеточным вазопрессинергическим и окситоцинергическим нейронам, отростки апелинергических нейронов распространяются в заднюю долю гипофиза. Эта гипотеза была подтверждена с использованием двойного им-мунофлуоресцентного окрашивания, показавшего, что апелин локализовался в клетках совместно с АДГ и ок-ситоцином в крупноклеточных нейронах [39]. Тела и отростки клеток, иммуноположительных на апелин, были также идентифицированы вдоль lamina terminalis (содержащей субфорникальный орган (SFO)), в сосудистом органе lamina terminalis (OVLT) и срединном преоптиче-ском ядре. Эти отделы, как известно, активно участвуют в регуляции питьевого поведения [40]. SFO и OVLT, содержащие фенестрированные капилляры и не имеющие гематоэнцефалического барьера, тесно связаны друг с другом в реализации таких периферических событий, как тяжелое обезвоживание или гиповолемия, и адаптивных реакций мозга, таких как потребление воды или высвобождение АДГ [39].
APJ также широко распространены в ЦНС — мРНК APJ идентифицирована с использованием in situ гибридизации в энторинальной коре, гиппокампе и компактной части черной субстанции, ядре дорсального шва и голубом пятне, которые содержат тела моноаминергических нейрональных клеток. Уровень экспрессии мРНК APJ высокий в ядрах гипоталамуса, включая SON и PVN, дугообразное ядро, а также в шишковидной железе, передней и промежуточной долях гипофиза [36]. Более того, исследования c двойной меткой сочетания in situ гибридизации и иммуногистохимии показали, что крупноклеточными нейронами АДГ в SON и PVN коэкспрессируются мРНК, кодирующие APJ, а также рецепторы V1ab [41]. Это дополнительно усиливает связь между АДГ и апелином и повышает вероятность эффекта апелина в ответ на осмотические или волемические стимулы.
Имеются данные о том, что апелин регулирует действие АДГ посредством стимуляции активности нейронов АДГ и его секреции [42]. В 2002 г. S. Taheri и соавт. проводили эксперимент, по результатам которого у контрольных животных наблюдалось значительное увеличение потребления воды после внутривенной инъекции апелина [43]. Однако в других исследованиях показано снижение потребления воды после внутривенной инъекции апелина [44] или отсутствие какого-либо эффекта [37].
Была выдвинута гипотеза, что, независимо от обратной отрицательной связи АДГ c его собственным высвобождением, апелин регулирует высвобождение АДГ. Эта гипотеза была проверена на двух моделях животных. В первую модель включили лактирующих крыс, у которых наблюдалось повышение активности крупноклеточных АДГ-секретирующих нейронов с увеличением синтеза и высвобождения АДГ. Интрацеребро-вентрикулярное введение апелина в первой модели вызывало подавление фазовой электрической активности АДГ-секретирующих нейронов, снижало высвобо-
ждение AДГ в кровоток и повышало диурез без изменений экскреции натрия и калия [42]. Во вторую модель включили мышей, лишенных воды в течение 24/48 ч. Такие условия максимально увеличивали активность АДГ-секретирующих нейронов и системное высвобождение АДГ. Интрацеребровентрикулярное введение апелина вызывало значительное снижение системного высвобождения АДГ. Эти результаты предполагают, что апелин высвобождается из тел крупноклеточных клеток SON и PVN, секретирующих АДГ, и посредством прямого воздействия на ауторецепторы апелина, экспрессируе-мые АДГ/апелинсодержащими нейронами, ингибирует секрецию и высвобождение АДГ из аксонов этих нейронов. Таким образом, апелин действует как естественный ингибитор АДГ [45]. Однако у мышей, «нокаутированных» (с отсутствием рецептора) по APJ (APJ-/-), выявлено нарушение гомеостаза жидкости, проявляющееся в снижении питьевого поведения и неспособности концентрировать мочу до уровней, наблюдаемых в контроле во время водной депривации, что, по мнению авторов, указывает на роль APJ в потреблении воды и задержке жидкости, а также на возможное наличие антидиуретического эффекта апелина in vivo [46]. Наличие такого эффекта, вероятно, не связано с неспособностью этих мышей повышать уровни АДГ в плазме, поскольку аналогичное повышение уровней АДГ в плазме наблюдается у мышей дикого типа и мышей APJ-/- после водной депривации. Эти данные позволяют предположить наличие интактного центрального вазопрессинерги-ческого действия. Поскольку дефект водного обмена, наблюдаемый у мышей c APJ-/-, не связан с измененной нейросекреторной функцией АДГ, он может быть следствием дефекта концентрации мочи на уровне почек. Также результаты данного исследования контрастируют с другими работами, показывающими акваретиче-скую роль апелина у грызунов. Возможное объяснение этого несоответствия заключается в том, что в моделях нокаута полное отсутствие APJ во внутриутробном и взрослом периоде могло вызвать компенсаторные механизмы, приводящие к противоположным эффектам на диурез, наблюдаемым после интрацеребровен-трикулярного и внутривенного введения апелина [47]. Кроме того, экспрессия APJ в головном мозге также описывалась как экспрессия, зависимая от степени гидратации [48].
Помимо исследований на грызунах, эксперимент проведен и на 10 соматически здоровых добровольцах. Внутривенное введение гипертонического раствора вызывало у них повышение осмотического давления плазмы с увеличением концентрации АДГ и снижением уровней апелина в крови. Напротив, водная нагрузка снижала концентрацию АДГ и быстро повышала уровни апелина в циркуляции [49]. Таким образом, осмотическое давление плазмы — важный фактор для определения уровня апелина в крови.
Влияние апелина на водный диурез не только носит центральный характер, но и оказывает периферический и/или внутрипочечный гемодинамический эффекты за счет связывания с внутрипочечными рецепторами, поскольку экспрессия мРНК APJ обнаружена в почках крыс [34] и иммунореактивность апелина выявлена в собирательной трубке почек человека [50].
Исследования методом полимеразной цепной реакции в реальном времени показали, что мРНК, кодирующая препроапелин и APJ, экспрессируется в почках крысы и человека [51]. Исследования, проведенные A. Hus-Citharel и соавт. с использованием in situ гибридизации на почках крыс, показали, что мРНК APJ была обнаружена в гломерулах, гломерулярных артериолах и внутреннем тонком слое мозгового вещества почки, в зонах высокого кровоснабжения. Внутривенное введение апелина кормящим крысам вызывало значительный диурез, расслабление эфферентных и афферентных артериол, предварительно суженных Анг-II. Активация эндотели-альных рецепторов апелина приводила к высвобождению оксида азота (NO), который ингибировал индуцированное Анг-II повышение внутриклеточного кальция. Кроме того, продемонстрировано, что апелин оказывает прямое рецептор-опосредованное сосудосуживающее действие на гладкие мышцы сосудов. Эти результаты показывают, что апелин действует комплексно на пре-и постгломерулярное микрососудистое русло, регулирующее почечную гемодинамику [52]. Кроме того, высокая экспрессия мРНК APJ была обнаружена в клубочках и умеренная — во всех сегментах нефрона, включая собирательную трубку, где также экспрессируются рецепторы V2 [53].
АДГ, стимулируя V2 в собирательной трубке, вызывает встраивание AQP-2 в апикальную мембрану клеток через увеличение продукции цАМФ и активацию фос-фокиназы A (PM), что приводит к реабсорбции воды. Экспрессия же мРНК APJ в собирательных трубках предполагает, что апелин может действовать как акваретик посредством прямого действия на этот сегмент нефрона. В соответствии с данной гипотезой применение апелина на уровне медуллярной части собирательной трубки ингибирует продукцию цАМФ, индуцированную десмо-прессином [54]. Внутривенная инъекция апелина в возрастающих дозах кормящим крысам увеличивает диурез дозозависимым образом одновременно со значительным снижением осмоляльности мочи и уменьшением встраивания AQP-2 в апикальную мембрану собирательной трубки почки, что указывает на то, что апелин-инду-цированный диурез связан с прямым действием апелина на клетки этого отдела нефрона [47]. Аналогичным образом, в других исследованиях внутривенное введение апелина значимо увеличивало диурез у самцов крыс линии Sprague-Dawley [54].
Таким образом, акваретический эффект апелина обусловлен не только центральным действием с подавлением высвобождения АДГ, но также и прямым действием апелина на уровне почек за счет увеличения почечного кровотока и противодействия антидиуретическому эффекту АДГ, возникающему через V2-рецепторы собирательной трубки. Это показывает противоположные эффекты апелина и АДГ по контролю осмоляльности плазмы и регуляции реабсорбции воды почками.
Апелинергическая система также тесно взаимодействует с РААС. Несмотря на то что APJ и A^-рецепторы очень похожи между собой по структуре и аминокислотной последовательности, ангиотензин II не является лигандом для APJ, что доказано в опытах на культуре фи-бробластов и клеток яичника китайского хомячка [29].
По современным представлениям, системы апелин APJ и РААС являются антагонистическими. Их действие на АД, венозный тонус и гомеостаз жидкости разнонаправлено [55]. В исследованиях in vitro доказана димеризация APJ и AT1- рецепторов, которые, по-видимому, расположены недалеко друг от друга и могут тесно взаимодействовать. В этом процессе апелин играет ключевую роль, при этом действие Анг-II ослабляется [56]. Связывание апелина со своим рецептором тормозит образование Анг-II, а фармакологическая блокада АТ1-рецептора сопровождается повышенной выработкой апелина. АПФ разрушает апелин, последовательно отщепляя по одной аминокислоте от его С-конца [57].
Некоторые работы показывают, что апелин может уменьшать прессорные эффекты Анг-II, в том числе через механизмы, связанные с эндотелиальной NO-синтазой [58]. Анг-II в свою очередь оказывает прямое тормозящее действие на экспрессию генов апелина и APJ [33]. У животных, которым вводились малые прессорные дозы Анг-II, в течение суток выявлялось снижение экспрессии апелина в сердце, и этот эффект снимался блокадой АТ1-рецепторов. У «нокаутных» по APJ-рецепторам мышей вазокон-стрикторная реакция на Анг-II была более выражена, чем у мышей дикого типа [59].
Вышеупомянутые исследования продемонстрировали важную роль апелинергической системы в модификации эффектов РААС, что в основном проявляется их антагонистическими влияниями.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Водный обмен в организме достигается путем уравновешивания почечных и непочечных потерь воды с соответствующим ее потреблением. Он, в том числе, находится под контролем трех гормональных систем: вазопрессинергической, ренин-ангиотензин-альдосте-роновой и апелинергической. Между системами существуют важные взаимодействия, что расширяет возможности интеграции и предотвращает негативные эффекты гиперактивации одной из них.
Как показывают многочисленные исследования, система апелин/APJ играет непосредственную роль в водном обмене, выступая как эндогенный физиологический регулятор, что делает ее потенциальной терапевтической мишенью для возможного предотвращения водно-электролитных нарушений.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Источники финансирования. Работа выполнена по инициативе авторов без привлечения финансирования.
Конфликт интересов. Работа выполнена в соавторстве с заведующей редакцией журнала «Ожирение и метаболизм» Дзерановой Л.К., членом редакционной коллегии журнала «Ожирение и метаболизм» Пигаровой Е.А.
Участие авторов. Все авторы внесли равный вклад в работу: анализ данных и их интерпретацию, написание статьи. Все авторы одобрили финальную версию статьи перед публикацией, выразили согласие нести ответственность за все аспекты работы, подразумевающую надлежащее изучение и решение вопросов, связанных с точностью или добросовестностью любой части работы.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ | REFERENCES
1. Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Диагностика
и лечение центрального несахарного диабета // Ожирение и метаболизм. — 2014. — Т. 11. — №4. — С. 48-55. [Pigarova EA, Dzeranova LK. Diagnosis and treatment of central diabetes insipidus. Obesity and metabolism. 2014;11(4):48-55. (In Russ.)]. doi: https://doi.org/10.14341/omet2014448-55
2. Christ-Crain M, Bichet DG, Fenske WK, et al. Diabetes insipidus. Nat Rev Dis Prim. 2019;5(1):54. doi: https://doi.org/10.1038/s41572-019-0103-2
3. Wallis M. Molecular evolution of the neurohypophysial hormone precursors in mammals: Comparative genomics reveals novel mammalian oxytocin and vasopressin analogues. Gen Comp Endocrinol. 2012;179(2):313-318. doi: https://doi.org/10.1016/jygcen.2012.07.030
4. Sparapani S, Millet-Boureima C, Oliver J, et al.
The biology of vasopressin. Biomedicines. 2021;9(1):89. doi: https://doi.org/10.3390/biomedicines9010089
5. Baskett TF. The development of oxytocic drugs in the management of postpartum haemorrhage. Ulster Med J. 2004;S(S):2-6.
6. Bankir L, Bichet DG, Morgenthaler NG. Vasopressin: physiology, assessment and osmosensation. J Intern Med. 2017;282(4):284-297. doi: https://doi.org/10.1111/joim.12645
7. Lozic M, Sarenac O, Murphy D, Japundzic-Zigon N. Vasopressin, Central Autonomic Control and Blood Pressure Regulation. CurrHypertensRep. 2018;20(2):11. doi: https://doi.org/10.1007/s11906-018-0811-0
8. Navar LG. Physiology: hemodynamics, endothelial function, renin-angiotensin-aldosterone system, sympathetic nervous system. J Am Soc Hypertens. 2014;8(7):519-524. doi: https://doi.org/10.1016/jjash.2014.05.014
9. Persson PB. Renin: origin, secretion and synthesis. J Physiol. 2003;552(3):667-671.
doi: https://doi.org/10.1113/jphysiol.2003.049890
10. Szczepanska-Sadowska E, Czarzasta K, Cudnoch-Jedrzejewska A. Dysregulation of the renin-angiotensin system and the vasopressinergic system interactions
in cardiovascular disorders. Curr Hypertens Rep. 2018;20(3):19. doi: https://doi.org/10.1007/s11906-018-0823-9
11. Dinh DT, Frauman AG, Johnston CI, Fabiani ME. Angiotensin receptors: distribution, signalling and function. Clin Sci. 2001;100(5):481-492. doi: https://doi.org/10.1042/CS20000263
12. Santos RA, Ferreira AJ, Simoes e Silva AC. Recent advances in the angiotensin-converting enzyme 2-angiotensin (1-7)-Mas axis. Exp Physiol. 2008;93(5):519-527.
doi: https://doi.org/10.1113/expphysiol.2008.042002
13. Donoghue M, Hsieh F, Baronas E, et al. A novel angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase (ACE2) converts angiotensin I to angiotensin 1-9. CircRes. 2000;87(5):E1-E9. doi: https://doi.org/10.1161/01.RES.87.5.e1
14. Yugandhar VG, Clark MA. Angiotensin III: A physiological relevant peptide of the renin angiotensin system. Peptides. 2013;46:26-32. doi: https://doi.org/10.1016/j.peptides.2013.04.014
15. Abrao Saad W, Antonio De Arruda Camargo L, et al. Influence of arginine vasopressin receptors and angiotensin receptor subtypes on the water intake and arterial
blood pressure induced by vasopressin injected into
the lateral septal area of the rat. Auton Neurosci. 2004;111(1):66-70.
doi: https://doi.org/10.1016/j.autneu.2003.08.013
16. de Arruda Camargo LA, Saad WA, Cerri PS. Effects of V1 and angiotensin receptor subtypes of the paraventricular nucleus on the water intake induced by vasopressin injected into the lateral septal area. Brain Res Bull. 2003;61(5):481-487.
doi: https://doi.org/10.1016/S0361-9230(03)00184-9
17. McKinley M, Cairns M, Denton D, et al. Physiological and pathophysiological influences on thirst. Physiol Behav. 2004;81(5):795-803.
doi: https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2004.04.055
18. Szczepanska-Sadowska E. Hormonal inputs to thirst. In: Ramsay DJ, Booth D, editors. Thirst: physiological and psychological aspects. London: Springer London; 1991. P. 110-130.
19. Fitzsimons JT. Angiotensin, thirst, and sodium appetite. Physiol Rev. 1998;78(3):583-686.
doi: https://doi.org/10.1152/physrev.1998.783.583
20. Wright JW, Sullivan MJ, Quirk WS, et al. Heightened blood pressure and drinking responsiveness to intracerebroventricularly applied angiotensins in the spontaneously hypertensive rat. Brain Res. 1987;420(2):289-294. doi: https://doi.org/10.1016/0006-8993(87)91249-2.
21. Timmermans PB, Wong PC, Chiu AT, et al. Angiotensin II receptors and angiotensin II receptor antagonists. Pharmacol Rev. 1993;45(2):205-251.
22. Casare FAM, Thieme K, Costa-Pessoa JM, et al. Renovascular remodeling and renal injury after extended angiotensin II infusion. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2016;310(11):F1295-F1307. doi: https://doi.org/10.1152/ajprenal.00471.2015
23. Kihara M, Umemura S, Sumida Y, et al. Genetic deficiency of angiotensinogen produces an impaired urine concentrating ability in mice. Kidney Int. 1998;53(3):548-555. doi: https://doi.org/10.1046/j.1523-1755.1998.00801.x
24. Li XC, Shao Y, Zhuo JL. AT1a receptor knockout in mice impairs urine concentration by reducing basal vasopressin levels and its receptor signaling proteins in the inner medulla. Kidney Int. 2009;76(2):169-177. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2009.134
25. Navar LG, Kobori H, Prieto-Carrasquero M. Intrarenal angiotensin II and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2003;5(2):135-143.
doi: https://doi.org/10.1007/s11906-003-0070-5
26. Szczepanska-Sadowska E, Zera T, Sosnowski P, et al. Vasopressin and related peptides; potential value in diagnosis, prognosis and treatment of clinical disorders. Curr Drug Metab. 2017;18(4):306-345. doi: https://doi.org/10.2174/1389200218666170119145900
27. O'Dowd BF, Heiber M, Chan A, et al. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor
is located on chromosome 11. Gene. 1993;136(1-2):355-360. doi: https://doi.org/10.1016/0378-1119(93)90495-o
28. Liu W, Yan J, Pan W, Tang M. Apelin/Elabela-APJ: a novel therapeutic target in the cardiovascular system. Ann TranslMed. 2020;8(5):243. doi: https://doi.org/10.21037/atm.2020.02.07
29. Tatemoto K, Hosoya M, Habata Y, et al. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem Biophys Res Commun. 1998;251(2):471-476.
doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.1998.9489
30. Lee DK, Cheng R, Nguyen T, et al. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. JNeurochem. 2001;74(1):34-41. doi: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2000.0740034.x
31. Habata Y, Fujii R, Hosoya M, et al. Apelin, the natural ligand
of the orphan receptor APJ, is abundantly secreted in the colostrum. Biochim Biophys Acta - Mol Cell Res. 1999;1452(1):25-35. doi: https://doi.org/10.1016/S0167-4889(99)00114-7
32. Maguire JJ, Kleinz MJ, Pitkin SL, Davenport AP. [Pyr 1] Apelin-13 identified as the predominant apelin isoform in the human heart. Hypertension. 2009;54(3):598-604.
doi: https://doi.org/10.1161/HYPERTENSIONAHA.109.134619
33. Barnes G, Japp AG, Newby DE. Translational promise of the apelin-APJ system. Heart. 2010;96(13):1011-1016. doi: https://doi.org/10.1136/hrt.2009.191122
34. Hosoya M, Kawamata Y, Fukusumi S, et al. Molecular and functional characteristics of APJ. J Biol Chem. 2000;275(28):21061-21067.
doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M908417199
35. O'Carroll A-M, Lolait SJ, Harris LE, Pope GR. The apelin receptor APJ: journey from an orphan to a multifaceted regulator
of homeostasis. J Endocrinol. 2013;219(1):R13-R35. doi: https://doi.org/10.1530/J0E-13-0227
36. De Mota N, Lenkei Z, Llorens-Cortès C. Cloning, Pharmacological Characterization and Brain Distribution
of the Rat Apelin Receptor. Neuroendocrinology. 2000;72(6):400-407. doi: https://doi.org/10.1159/000054609
37. Reaux A, De Mota N, Skultetyova I, et al. Physiological role of a novel neuropeptide, apelin, and its receptor in the rat brain. J Neurochem. 2001;77(4):1085-1096. doi: https://doi.org/10.1046/j.1471-4159.2001.00320.x
38. Brailoiu GC, Dun SL, Yang J, et al. Apelin-immunoreactivity in the rat hypothalamus and pituitary. Neurosci Lett. 2002;327(3):193-197. doi: https://doi.org/10.1016/S0304-3940(02)00411-1
39. Goazigo AR-L, Morinville A, Burlet A, et al. Dehydration-induced cross-regulation of apelin and vasopressin immunoreactivity levels in magnocellular hypothalamic neurons. Endocrinology. 2004;145(9):4392-4400. doi: https://doi.org/10.1210/en.2004-0384
40. Johnson AK, Cunningham JT, Thunhorst RL. Integrative role
of the lamina terminalis in the regulation of cardiovascular and body fluid homeostasis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 1996;23(2):183-191. doi: https://doi.org/10.1111/j.1440-1681.1996.tb02594.x
41. Hurbin A, Boissin-Agasse L, Orcel H, et al. The V1a and V1b, But Not V2, Vasopressin Receptor Genes Are Expressed
in the Supraoptic Nucleus of the Rat Hypothalamus, and the Transcripts Are Essentially Colocalized in the Vasopressinergic Magnocellular Neurons. Endocrinology. 1998;139(11):4701-4707. doi: https://doi.org/10.1210/en.139.11.4701
42. De Mota N, Reaux-Le Goazigo A, El Messari S, et al. Apelin, a potent diuretic neuropeptide counteracting vasopressin actions through inhibition of vasopressin neuron activity and vasopressin release. Proc Natl Acad Sci. 2004;101(28):10464-10469. doi: https://doi.org/10.1073/pnas.0403518101
43. Taheri S, Murphy K, Cohen M, et al. The effects of centrally administered apelin-13 on food intake, water intake and pituitary hormone release in rats. Biochem Biophys Res Commun. 2002;291(5):1208-1212. doi: https://doi.org/10.1006/bbrc.2002.6575
44. Clarke KJ, Whitaker KW, Reyes TM. Diminished metabolic responses to centrally-administered apelin-13 in diet-induced obese rats fed a high-fat diet. JNeuroendocrinol. 2009;21(2):83-89. doi: https://doi.org/10.1111/j.1365-2826.2008.01815.x
45. Flahault A, Couvineau P, Alvear-Perez R, et al. Role of the vasopressin/apelin balance and potential use
of metabolically stable apelin analogs in water metabolism disorders. Front Endocrinol (Lausanne). 2017;(8):120. doi: https://doi.org/10.3389/fendo.2017.00120
46. Roberts EM, Newson MJ, Pope GR, et al. Abnormal fluid homeostasis in apelin receptor knockout mice. J Endocrinol. 2009;202(3):453-462. doi: https://doi.org/10.1677/JOE-09-0134
47. Hus-Citharel A, Bodineau L, Frugiere A, et al. Apelin counteracts vasopressin-induced water reabsorption via cross talk between apelin and vasopressin receptor signaling pathways
in the rat collecting duct. Endocrinology. 2014;155(11):4483-4493. doi: https://doi.org/10.1210/en.2014-1257
48. Tang C, Zelenak C, Volkl J, et al. Hydration-sensitive gene expression in brain. Cell Physiol Biochem. 2011;27(6):757-768. doi: https://doi.org/10.1159/000330084
49. Azizi M, Iturrioz X, Blanchard A, et al. Reciprocal regulation of plasma apelin and vasopressin by osmotic stimuli. J Am Soc Nephrol. 2008;19(5):1015-1024. doi: https://doi.org/10.1681/ASN.2007070816
50. Sekerci R, Acar N, Tepekoy F, et al. Apelin/APJ expression
in the heart and kidneys of hypertensive rats. Acta Histochem. 2018;120(3):196-204. doi: https://doi.org/10.1016/j.acthis.2018.01.007
51. O'Carroll A-M, Selby TL, Palkovits M, Lolait SJ. Distribution of mRNA encoding B78/apj, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissues. Biochim Biophys Acta - Gene Struct Expr. 2000;1492(1):72-80.
doi: https://doi.org/10.1016/S0167-4781(00)00072-5
52. Hus-Citharel A, Bouby N, Frugiere A, et al. Effect of apelin on glomerular hemodynamic function in the rat kidney. Kidney Int. 2008;74(4):486-494. doi: https://doi.org/10.1038/ki.2008.199
53. Ostrowski NL, Lolait SJ, Bradley DJ, et al. Distribution of V1a and V2 vasopressin receptor messenger ribonucleic acids in rat liver, kidney, pituitary and brain. Endocrinology. 1992;131(1):533-535. doi: https://doi.org/10.1210/endo.131.1.1535312
54. Deng C, Chen H, Yang N, et al. Apela regulates fluid homeostasis by binding to the apj receptor to activate gi signaling. J Biol Chem. 2015;290(30):18261-18268. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M115.648238
55. Ashley E, Chun HJ, Quertermous T. Opposing cardiovascular roles for the angiotensin and apelin signaling pathways. J Mol Cell Cardiol. 2006;41(5):778-781. doi: https://doi.org/10.1016/j.yjmcc.2006.08.013
56. Siddiquee K, Hampton J, McAnally D, et al. The apelin receptor inhibits the angiotensin II type 1 receptor via allosteric trans-inhibition. Br J Pharmacol. 2013;168(5):1104-1117.
doi: https://doi.org/10.1111/j.1476-5381.2012.02192.x
57. Burrell LM, Johnston CI, Tikellis C, Cooper ME. ACE2, a new regulator of the renin-angiotensin system. Trends Endocrinol Metab. 2004;15(4):166-169. doi: https://doi.org/10.1016/jtem.2004.03.001
58. Gurzu B, Cristian Petrescu B, Costuleanu M, Petrescu G. Interactions between apelin and angiotensin II on rat portal vein. J Renin-Angiotensin-Aldosterone Syst. 2006;7(4):212-216. doi: https://doi.org/10.3317/jraas.2006.040
59. Ishida J, Hashimoto T, Hashimoto Y, et al. Regulatory roles for APJ,
a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo. J Biol Chem. 2004;279(25):26274-26279. doi: https://doi.org/10.1074/jbc.M404149200
60. Пигарова Е.А. Центральный несахарный диабет: патогенетические и прогностические аспекты, дифференциальная диагностика: Дис. ... канд. мед. наук. — М.; 2009. 186 с. [Pigarova EA. Tsentral'nyi nesakharnyi diabet: patogeneticheskie i prognosticheskie aspekty, differentsial'naia diagnostika. [dissertation] Moscow; 2009. 186 p. (In Russ.)].
ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ [AUTHORS INFO]:
*Фаргиева Хава Романовна, аспирант [Khava R. Fargieva, MD, postgraduate student];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-7566-8214; eLibrary SPIN: 3476-5134; e-mail: khavafar95@gmail.com
Гусейнова Раисат Магомедкамиловна [Raisat M. Guseinova, MD]; ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8694-2474; eLibrary SPIN: 9719-3850; е-mail: rasgus-9@mail.ru
Пигарова Екатерина Александровна, д.м.н. [Ekaterina A. Pigarova, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6539-466X; Scopus Author ID 55655098500; Researcher ID: T-9424-2018;
eLibrary SPIN: 6912-6331; e-mail: kpigarova@gmail.com
Дзеранова Лариса Константиновна, д.м.н. [Larisa K. Dzeranova, MD, PhD];
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-0327-4619; eLibrary SPIN: 2958-5555; e-mail: dzeranovalk@yandex.ru ЦИТИРОВАТЬ:
Фаргиева Х.Р., Гусейнова Р.М., Пигарова Е.А., Дзеранова Л.К. Роль системы апелин/APJ в регуляции водного обмена // Ожирение и метаболизм. — 2022. — Т. 19. — №3. — C. 340-347. doi: https://doi.org/10.14341/omet12752
TO CITE THIS ARTICLE:
Fargieva KhR, Guseinova RM, Pigarova EA, Dzeranova LK. The role of the apelin/APJ system in water homeostasis regulation. Obesity and metabolism. 2022;19(3):340-347. doi: https://doi.org/10.14341/omet12752
