CC BY
32
31. Abbing-Karahagopian V., van der Gugten A. C., van der Ent C. K., Uiterwaal C., de Jongh M., Oldenwening M., Brunekreef B., Gehring U. Effect of endotoxin and allergens on neonatal lung function and infancy respiratory symptoms and eczema. Pediatric Allergy Immunology, 2012, vol. 23, no. 5, pp. 448-455.
32. Barry R. J., Pickett W., Rennie D. C., Senthilselvan A., Cockcroft D. W., Lawson J.A. Factors contributing to risks for pediatric asthma in rural Saskatchewan. Ann Allergy Asthma Immunol, 2012, vol. 109, no. 4, pp. 255-259.
33. Becker S., Mundandhara S., Devlin R. B., Madden M. Regulation of cytokine production in human alveolar macrophages and airway epithelial cells in response to ambient air pollution particles: further mechanistic studies. ToxicolAppl Pharmacol, 2005, vol. 207, pp. 269-275.
34. Becker S., Mundandhara S., Devlin R., Soukup J.M., Silbajoris R., Devlin R. B. TLR-2 is involved in airway epithelial cell response to air pollution particles. Toxicology Appl Pharmacology, 2005, vol. 203, no. 1, pp. 45-52.
35. Deiuliis J. A., Kampfrath T., Zhong J., Oghumu S., Maiseyeu A., Chen L. C., Sun Q., Satoskar A. R., Rajagopalan S. Pulmonary T cell activation in response to chronic particulate air pollution. Am. J. Physiol. Lung. Cell Mol. Physiol., 2012, vol. 302, no. 4, pp. 399-409.
36. Granell R., Sterne J. A., Henderson J. Associations of different phenotypes of wheezing illness in early childhood with environmental variables implicated in the etiology of asthma. Allergy Cline Immunology, 2012, vol. 130, no. 2, pp. 503-509.
37. Henderson J. Granell R., Heron J., Sheniff A., Simpson A., Woodcock A., Strachan D. P, Shaheen S. O., Sterne J. A. Associations of wheezing phenotypes in the first 6 years of life with atopy, lung function and airway responsiveness in midchildhood. Thorax, 2008, vol. 63, no. 11, pp. 974-980.
38. Lawson J. A. Endotoxin as a determinant of asthma and wheeze among rural dwelling children and adolescents: a case-control study / J. A. Lawson, J. A. Dosman, D. C. Rennie, J. R. Beach, S. C. Newman, T. Crowe, A. Senthilselvan. BMС Pulmonari Medicine, 2012, vol. 12, pp. 56.
39. Stern D. A., Morgan W. J., Wright A. L., Guerra S., Martinez F. D. Poor airway function in early infancy and lung function by age 22 years: a non-selective longitudinal cohort study. Lancet, 2007, vol. 370, no. 9589, pp. 758-764.
УДК 616-092.12
© А.В. Федотова, Т.Н. Панова, Д.М. Никулина, Е.Н. Чернышева, 2014
МОЛЕКУЛЯРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ АПЕЛИНА И ЕГО ВЛИЯНИЕ НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
Федотова Алена Владимировна, аспирант кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: 8-909-376-19-48, е-mail: fedotova_alena_v@mail. ru.
Панова Тамара Николаевна, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 52-41-43, е-mail: tamara-panova@yandex.ru.
Никулина Дина Максимовна, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой биологической химии с курсом клинической лабораторной диагностики, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Мечникова, д. 20, тел.: (8512) 52-53-26, е-mail: dimax@astranet.ru.
Чернышева Елена Николаевна, кандидат медицинских наук, докторант кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики, ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, Россия, 414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, д. 121, тел.: (8512) 46-11-63, e-mail: lena.chernysheva@inbox.ru.
Освещена проблема поиска новых методов скрининга сердечно-сосудистой патологии у пациентов высокого риска. Новым маркером может стать недавно открытый пептид апелин. Биологические эффекты системы апелин-APJ распространяются на сердечно-сосудистую систему: положительный инотропный эффект, NO-опосредованная вазодилатация и контроль баланса жидкости, а также на другие органы и системы. Синтетический активатор рецепторов APJ в будущем даст начало новому классу кардиоактивных препаратов.
Ключевые слова: апелин, APJ-рецептор, гипертония, сердечно-сосудистая недостаточность, баланс жидкости, неоангиогенез, синтетический активатор APJ.
MOLECULAR AND FUNCTIONAL FEATURES OF APELIN AND ITS EFFECTS ON THE CARDIOVASCULAR SYSTEM
Fedotova Alena V., Post-graduate student, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Panova Tamara N., Dr. Sci. (Med.), Professor, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel. (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Nikulina Dina M., Dr. Sci. (Med.), Professor, Head of Department, Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia,tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
Chernysheva Elena N., Cand. Sci. (Med.), Astrakhan State Medical Academy, 121 Bakinskaya St., Astrakhan, 414000, Russia, tel: (8512) 52-41-43, e-mail: agma@astranet.ru.
The article deals with the research of novel screening methods for cardiovascular pathology in high risk patients. Recently discovered peptide apelin can become the new marker. Biological effects of apelin-APJ system extend to the cardiovascular system: a positive inotropic effect, NO-mediated vasodilation and control of fluid balance, as well as to the other organs and systems. Synthetic activator of APJ receptors will give rise to a new class of cardioactive pharmaceuticals.
Key words: apelin, APJ-receptor, hypertension, cardiovascular insufficiency, fluid balance, neoangiogenesis, synthetic activator of APJ.
В настоящее время проблема сердечно-сосудистой патологии, несмотря на массу исследований в этой области, остается актуальной и привлекает к себе пристальное внимание мировой медицинской общественности. Сердечно-сосудистые заболевания прочно удерживают за собой первое место среди причин смертности уже более 20 лет, что диктует необходимость поиска более рациональных и эффективных методов диагностики и лечения пациентов высокого риска. Поиск новых методов скрининга помогает обнаружить новые маркеры риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из них стал недавно открытый пептид апелин.
Цель настоящего обзора - выявление убедительных доказательств участия апелин-APJ системы в регуляции работы сердечно-сосудистой системы в норме и при патологии.
Семейство пептидов апелина происходит от одного гена и активирует 7 трансмембранных G-белков-рецепторов (GPCR) APJ. Большинство исследователей показывает участие апелина в регуляции работы сердечно-сосудистой системы, а также баланса жидкости. Апелин является субстратом для ангиотензин2-карбоксипептидазы (АТ2-карбокипептидазы), одного из ключевых ферментов ре-нин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [23].
В 1993 г. B.F. Dowd идентифицировал ген, имеющий значительное сходство нуклеотидной последовательности с геном рецептора ангиотензина I (AT-1) [5]. Однако, несмотря на гомологию нового рецептора, названного APJ, он не активировался ангиотензином I, а специфический лиганд на тот момент известен не был. APJ оставался неисследованным вплоть до 1998 г., когда K. Tatemoto обнаружил селективный лиганд этого рецептора. В эксперименте на яичниках китайского хомячка, временно экспрессирующих APJ, был выявлен активирующий компонент в гомогенате бычьего желудка [21], который оказался 36-аминокислотным пептидом. Последовательность ДНК, кодирующая 77 аминокислотных остатков препропептида группы апелина - эндогенных лигандов APJ, а также сами пептиды, содержащие С-концевые фрагменты различного размера, обнаружены в тканях различных животных, а также человека [8, 10]. При исследовании мРНК апелина было обнаружено целое семейство пептидов различной молекулярной массы, специфически активирующих рецепторы APJ [8, 10]. Последние данные свидетельствуют о том, что апелин-36 существует лишь в качестве предшественника с ограниченной биологической активностью, в дальнейшем он подвергается проте-олизу и посттрансляционной модификации, образуя биологически более активные пептиды из 17-, 13- и 12-аминокислотных остатков. Самым биологически активным оказался (Pyr I) апелин-13 [21].
Данные молекулярно-биологических исследований показывают, что апелин селективно связывается только с одним рецептором APJ. Кроме того, отсутствуют данные о том, что пептиды группы апелина могут активировать любой другой из известных рецепторов. Предполагается, что фармакологические эффекты апелина на периферии опосредуются исключительно активацией APJ.
Исследования распределения мРНК, кодирующей APJ и соответствующие пептиды в тканях различных животных и человека, показали выраженную неравномерность его распределения. В центральной нервной системе (ЦНС) у крыс и человека обильно экспрессируется мРНК апелина. Пред-
полагается его роль в качестве нейромедиатора. APJ и апелин также обнаружены в периферических тканях, таких, как легкие, сердце, молочная железа [12, 14, 15]. Концентрация апелина прямо коррелирует со степенью васкуляризации ткани [8]. Апелин в высокой концентрации экспрессируется клетками эндотелия сосудов. Более низкие уровни APJ также присутствуют в кардиомиоцитах и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. APJ-рецепторы не были обнаружены в соединительной и нервной ткани на периферии, в эпителии легких и почек, а также секреторных клетках надпочечников [11].
Физиологические эффекты апелина многообразны. В настоящее время считается, что апелин-APJ система участвует в юкстакринном, паракринном и аутокринном путях сигнализации. Апелин играет важную роль в реакции воспаления и ангиогенеза, физиологических и патофизиологических механизмах работы сердца.
Большинство исследований демонстрируют сердечно-сосудистые эффекты системы апелин-APJ: эндотелий-зависимое сосудорасширяющее действие в физиологических условиях [22], а также положительное инотропное действие на сердечную мышцу [20]. Наблюдаемые в последнее время различия экспрессии апелин-APJ у пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми лицами свидетельствуют о роли системы апелин-APJ в регуляции функционального состояния сердечно-сосудистой системы [3].
Впервые экспериментальные данные о сердечно-сосудистых эффектах апелина были предоставлены D.K. Lee, который сообщил о значительном преходящем падении систолического и диасто-лического артериального давления (до 10 мм рт.ст.) после внутривенной инфузии апелина-13 анестезированным самцам крыс линии Вистар [13]. Гипотензивный эффект оказался дозозависимым и реализовался через активацию системы (КО)-синтаза (NOS)-оксид азота [9, 22]. В эксперименте наблюдался более выраженный гипертензивный ответ на ангиотензин II у мышей, лишенных APJ рецепторов, что говорит о большом вкладе апелина в регуляцию сосудистого тонуса как вазодилататора. Причем характерно, что экспрессия апелина увеличивалась у спонтанно гипертензивных крыс. У овец был выявлен двухфазный ответ среднего АД и сердечного выброса на внутривенное введение апелин-13 с начальным его падением и последующим подъемом с возвратом к первоначальным цифрам в течение 15 минут [2].
Сердечно-сосудистые эффекты апелин-APJ системы противоположны эффектам РААС. В естественных условиях сосудистый тонус зависит от динамического взаимодействия между апелин-APJ системой и системой ангиотензин II (АТ И)-рецептор ангиотензина (АТР). Действие апелин-APJ системы может выступать в качестве компенсаторного механизма, первоначально нивелируя вредные эффекты активации ATP при сердечно-сосудистой патологии. Так, в аорте мышей с экспериментальным диабетом уменьшается экспрессия APJ и увеличивается сократительный ответ на АТ II. Этот аномальный сосудистый ответ уменьшается предварительной обработкой препарата апелином [25]. Также апелин улучшает почечный кровоток путем модулирования эффектов РААС у экспериментальных крыс [26].
Кроме того, АТ II-карбоксипептидаза разрушает апелин 36 и апелин 13. Предполагается, что существует динамическое взаимодействие между разрушением апелина и АТ II [23]. Ингибиторы ан-гиотензинпревращающего фермента (иАПФ) улучшают состояние системы апелин-APJ, снижая распад апелина и увеличивая тем самым его концентрацию, таким образом снижая патологическое воздействие системы АТ II-АТР на органы-мишени [24].
Исследования, проведенные лабораторией Shiseido Research Center, показали, что апелин стабилизирует сосудистую стенку и препятствует новообразованию сосудов в жировой ткани, косвенным образом способствуя уменьшению ее количества [19]. Похожие данные были получены в другом исследовании, где на модели лабораторного животного с циррозом печени обнаруживали увеличение уровня апелина в печеночной паренхиме. При фармакологической блокаде системы апелин-APJ уменьшалась степень фиброза печеночной паренхимы и активизировался неоангиогенез. У пациентов с циррозом печени также находили в несколько раз повышенные уровни сывороточного апелина [17].
Апелин оказывает положительное инотропное действие на миокард. Этот эффект наблюдается in vitro и in vivo, в физиологических условиях и при патологии (например, при ишемическом поражении миокарда). При воздействии апелина на кардиомиоциты сократимость миокарда повышалась в полтора раза. Эффект этот реализовывался посредством воздействия на специфические APJ рецепторы. Апелин, как полагают, оказывает свое инотропное действие путем повышения доступности внутриклеточного кальция, а не увеличения чувствительности к кальцию миофиламентов [4, 20].
При воздействии апелина на мезенхимальные стволовые клетки in vitro наблюдалось его на-
правляющее действие по пути дифференцировки в кардиомиоциты и сократительный миокард.
Апелин, помимо прочего, участвует в регуляции баланса жидкости в организме. Экзогенный апелин обладает мощным мочегонным действием. Рецепторы к апелину экспрессируются в супраоп-тическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Экспериментально показано снижение циркулирующего антидиуретического гормона плазмы (на 47 %) после интрацеребровентрикулярного введения апелина-13 лабораторным животным, а также снижение потребления ими воды. При периферическом введении апелина также снижались циркулирующие уровни альдостерона и глюкокорти-коидов [16].
Эффекты системы апелин-APJ не ограничиваются воздействием на сердечно-сосудистую систему. Несмотря на то, что другие физиологические эффекты апелина не являются целью данного обзора, приведем некоторые из них. Апелин паракринно секретируется в стенке желудочно-кишечного тракта (где он и был впервые обнаружен), в частности, в тонком кишечнике. Там он регулирует процесс пролиферации клеток кишечного эпителия и всасывания глюкозы [7]. В естественных условиях после перорального введения глюкозы под воздействием апелина увеличивается удельный поток глюкозы через эпителиальный барьер в петлях тощей кишки. С другой стороны, фармакологическая блокада апелина в кишечнике уменьшает степень нарастания постпрандиальной гликемии. Апелин у пациентов с панкреатитом регулирует макрофагальную воспалительную реакцию в поджелудочной железе и ингибирует ее фиброз [6].
Апелин также ингибирует проникновение вируса ВИЧ-1 в клетки CD4+, предотвращая связывание вируса с APJ, который выступает в качестве второго по значимости рецептора для ВИЧ-1 [1, 27].
В сентябре 2013 г. группой канадских исследователей под руководством G. Oudit был впервые получен синтетический аналог апелина - низкомолекулярный непептидный активатор рецепторов APJ [18]. На сегодняшний день процесс изучения этого вещества находится на стадии доклинических испытаний. Сделанное открытие позволяет прогнозировать создание в ближайшем будущем нового класса фармакологических препаратов для лечения различных заболеваний сердечно-сосудистой системы, таких, как гипертония и сердечно-сосудистая недостаточность.
Список литературы
1. Cayabyab, M. Apelin, the natural ligand of the orphan seven-transmembrane receptor APJ, inhibits human immunodeficiency virus type 1 entry / M. Cayabyab, S. Hinuma, M. Farzan, C. Hyeryun, F. Shoji, K. Chieko, N. Naoki, H. Masaki, N. Osamu, M. Tsehaynesh, P. Georgios, G. Jaap, F. Masahiko, S. Joseph // J. Virol. - 2000. - Vol. 74, № 24. - Р. 11972-11976.
2. Charles, C. J. Apelin-13 induces a biphasic haemodynamic response and hormonal activation in normal conscious sheep / C. J. Charles, M. T. Rademaker, A. M. Richards // J. Endocrinol. - 2006. - Vol. 189, № 3. -Р. 701-710.
3. Cheng, X. Venous dilator effect of apelin, an endogenous peptide ligand for the orphan APJ receptor, in conscious rats / X. Cheng, X. S. Cheng, C. C. Pang // Eur. J. Pharmacol. - 2003. - Vol. 470. № 3 - Р. 171-175.
4. Dai, T. Apelin increases contractility in failing cardiac muscle / T. Dai, G. Ramirez-Correa, W. D. Gao // Eur. J. Pharmacol. - 2006. - Vol. 553, № 1-3. - Р. 222-228.
5. Dowd, B. F. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11 / B. F. Dowd, M. Heiber, A. Chan, H. H. Heng, L. C. Tsui, J. L. Kennedy, X. Shi, A. Petronis, S. R. George, T. Nguyen // Gene. - 1993. - Vol. 136, № 1-2. - Р. 355-360.
6. Han, S. Pancreatitis activates pancreatic apelin-APJ axis in mice / S. Han, E. W. Englander, G. A. Gomez, F. J. Aronson, C. Rastellini, R. P. Garofalo, D. Kolli, T. Quertermous, R. Kundu, G. H. Jr. Greeley // American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology. - 2013. - Vol. 305, № 2. - Р. G139-G150.
7. Heinonen, M. V. Apelin, orexin-A and leptin plasma levels in morbid obesity and effect of gastric banding / M. V. Heinonen, A. K. Purhonen, P. Miettinen, M. Paakkonen, E. Pirinen, E. Alhava, K. Akerman, K. H. Herzig // Regul. Pept. - 2005. - Vol. 130, № 1-2. - Р. 7-13.
8. Hosoya, M. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin / M. Hosoya, Y. Kawamata, S. Fukusumi, R. Fujii, Y. Habata, S. Hinuma, C. Kitada, S. Honda, T. Kurokawa, H. Onda, O. Nishimura, M. Fujino // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, № 28. -Р. 21061-21067.
9. Ishida, J. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo / J. Ishida, T. Hashimoto, Y. Hashimoto, S. Nishiwaki, T. Iguchi, S. Harada, T. Sugaya, H. Matsuzaki, R. Yamamoto, N. Shiota, H. Okunishi, M. Kihara, S. Umemura, F. Sugiyama, K. Yagami, Y. Kasuya, N. Mochizuki, A. Fukamizu // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, № 25. - Р. 26274-26279.
10. Kawamata, Y. Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding / Y. Kawamata, Y. Habata, S. Fukusumi, M. Hosoya, R. Fujii, S. Hinuma, N. Nishizawa, C. Kitada, H. Onda, O. Nishimura, M. Fujino // Biochim. Biophys. Acta. - 2001. - Vol. 1538, № 2-3. - Р. 162-171.
11. Kleinz, M. J. Immunocytochemical localisation of the apelin receptor, APJ, to human cardiomyocytes, vascular smooth muscle and endothelial cells / M. J. Kleinz, J. N. Skepper, A. P. Davenport // Regul. Pept. - 2005. -Vol. 126, № 3. - Р. 233-240.
12. Lee, D. K. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor / D. K. Lee, R. Cheng, T. Nguyen, T. Fan, A. P. Kariyawasam, Y. Liu, D. H. Osmond, S. R. George, B. F. O'Dowd // J. Neurochem. - 2000. - Vol. 74, № 1. - Р. 34-41.
13. Lee, D. K. Modification of the terminal residue of apelin-13 antagonizes its hypotensive action / D. K. Lee, V. R. Saldivia, T. Nguyen, R. Cheng, S. R. George, B. F. O'Dowd // Endocrinology. - 2005. - Vol. 146, № 1. -Р. 231-236.
14. Matsumoto, M. Low stringency hybridization study of the dopamine D4 receptor revealed D4-like mRNA distribution of the orphan seven-transmembrane receptor, APJ, in human brain / M. Matsumoto, K. Hidaka, H. Akiho, S. Tada, M. Okada, T. Yamaguchi // Neurosci Lett. - 1996. - Vol. 219, № 2. - Р. 119-122.
15. O'Carroll, A. M. Distribution of mRNA encoding B78/APJ, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissues / A. M. O'Carroll, T. L. Selby, M. Palkovits, S. J. Lolait // Biochim Biophys Acta. - 2000. - Vol. 1492, № 1. - Р. 72-80.
16. Park, H. Coordinate regulation of malonyl-CoA decarboxylase, sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase, and acetyl-CoA carboxylase by AMP-activated protein kinase in rat tissues in response to exercise / H. Park, V. K. Kaushik, S. Constant, M. Prentki, E. Przybytkowski, N. B. Ruderman, A. K. Saha // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 36 -Р. 32571-32577.
17. Principe, A. The hepatic apelin system: a new therapeutic target for liver disease / A. Principe, P. Melgar-Lesmes, G. Fernández-Varo, L. R. del Arbol, J. Ros, M. Morales-Ruiz, M. Bernardi, V. Arroyo, W. Jiménez // Hepatol-ogy. - 2008. - Vol. 48, № 4. - Р. 1193-1201.
18. Researchers develop synthetic peptide that could be a new class of drugs for heart disease - Режим доступа: http://www.news-medical.net/news/20130918/Researchers-develop-synthetic-peptide-that-could-be-a-new-class-of-drugs-for-heart-disease.aspx, свободный. - Заглавие с экрана. - Яз. англ. - Дата обращения: 16.10.2013.
19. Sawane, M. Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity / M. Sawane, K. Kajiya, H. Kidoya, M. Takagi, F. Muramatsu, N. Takakura // Diabetes. - 2013. -Vol. 62, № 6. -Р. 1970-1980.
20. Szokodi, I. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility / I. Szokodi, P. Tavi, G. Foldes, S. Voutilainen-Myllyla, M. Ilves, H. Tokola, S. Pikkarainen, J. Piuhola, J. Rysa, M. Tóth, H. Ruskoaho // Circ. Res. - 2002. - Vol. 91, № 5. - Р. 434-440.
21. Tatemoto, K. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor / K. Tatemoto, M. Hosoya, Y. Habata, R. Fujii, T. Kakegawa, M. X. Zou, Y. Kawamata, S. Fukusumi, S. Hinuma, C. Kitada, T. Kurokawa, H. Onda, M. Fujino // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol. 251, № 2.
- Р. 471-476.
22. Tatemoto, K. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism / K. Tatemoto, K. Takayama, M. X. Zou, I. Kumaki, W. Zhang, K. Kumano, M. Fujimiya // Regul. Pept. - 2001. -Vol. 99, № 2-3. - Р. 87-92.
23. Vickers, C. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypep-tidase / C. Vickers, P. Hales, V. Kaushik, L. Dick, J. Gavin, J. Tang, K. Godbout, T. Parsons, E. Baronas, F. Hsieh, S. Acton, M. Patane, A. Nichols, P. Tummino // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277, № 17. - Р. 14838-14843.
24. Zhang, J. Exercise training promotes expression of apelin and APJ of cardiovascular tissues in spontaneously hypertensive rats / J. Zhang, C. X. Ren, Y. F. Qi, L. X. Lou, L. Chen, L. K. Zhang, X. Wang, C. Tang // Life Sci.
- 2006. - Vol. 79, № 12. - Р. 1153-1159.
25. Zhong, J. C. The novel peptide apelin regulates intrarenal artery tone in diabetic mice / J. C. Zhong, Y. Huang, L. M. Yung, C. W. Lau, F. P. Leung, W. T. Wong, S. G. Lin, X. Y. Yu // Regul Pept. - 2007. - Vol. 144, № 1-3. - Р. 109-114.
26. Zhong, J. C. Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice / J. C. Zhong, X. Y. Yu, Y. Huang, L. M. Yung, C. W. Lau, S. G. Lin // Cardiovasc Res. -2007. - Vol. 74, № 3. - Р. 388-395.
27. Zou, M. X. Apelin peptides block the entry of human immunodeficiency virus (HIV) / M. X. Zou, H. Y. Liu, Y. Haraguchi, Y. Soda, K. Tatemoto, H. Hoshino // FEBS Lett. - 2000. - Vol. 473, № 1. - Р. 15-18.
Referenses
1. Cayabyab M., Hinuma S., Farzan M., Hyeryun C., Shoji F., Chieko K., Naoki N., Masaki H., Osamu N., Tsehaynesh M., Georgios P., Jaap G., Masahiko F., Joseph S. Apelin, the natural ligand of the orphan seven-transmembrane receptor APJ, inhibits human immunodeficiency virus type 1 entry. J. Virol., 2000, vol. 74, no. 24, рр. 11972-11976.
2. Charles C. J., Rademaker M. T., Richards A. M. Apelin-13 induces a biphasic haemodynamic response and hormonal activation in normal conscious sheep. J. Endocrinol., 2006, vol. 189, no. 3, рр. 701-710.
3. Cheng X., Cheng X.S., Pang C.C. Venous dilator effect of apelin, an endogenous peptide ligand for the orphan APJ receptor, in conscious rats. Eur. J. Pharmacol., 2003, vol. 470, no. 3, рр. 171-175.
4. Dai T., Ramirez-Correa G., Gao W. D. Apelin increases contractility in failing cardiac muscle. Eur. J. Pharmacol., 2006, vol. 553, no. 1-3, pp. 222-228.
5. Dowd B. F., Heiber M., Chan A., Heng H. H., Tsui L. C., Kennedy J. L., Shi X., Petronis A., George S. R., Nguyen T. A human gene that shows identity with the gene encoding the angiotensin receptor is located on chromosome 11. Gene, 1993, vol. 136, no. 1-2, pp. 355-360.
6. Han S., Englander E. W., Gomez G. A., Aronson F. J., Rastellini C., Garofalo R. P., Kolli D., Quertermous T., Kundu R., Greeley G. H. Jr. Pancreatitis activates pancreatic apelin-APJ axis in mice. American Journal of Physiology - Gastrointestinal and Liver Physiology, 2013 vol. 305, no. 2, pp. G139-G150.
7. Heinonen M. V., Purhonen A. K., Miettinen P., Paakkonen M., Pirinen E., Alhava E., Akerman K., Herzig K. H. Apelin, orexin-A and leptin plasma levels in morbid obesity and effect of gastric banding. Regul. Pept., 2005, vol. 130, no. 1-2, pp. 7-13.
8. Hosoya M., Kawamata Y., Fukusumi S., Fujii R., Habata Y., Hinuma S., Kitada C., Honda S., Kurokawa T., Onda H., Nishimura O., Fujino M. Molecular and functional characteristics of APJ. Tissue distribution of mRNA and interaction with the endogenous ligand apelin. J. Biol. Chem., 2000, vol. 275, no. 28, pp. 21061-21067.
9. Ishida J., Hashimoto T., Hashimoto Y., Nishiwaki S., Iguchi T., Harada S., Sugaya T., Matsuzaki H., Yamamoto R., Shiota N., Okunishi H., Kihara M., Umemura S., Sugiyama F., Yagami K., Kasuya Y., Mochizuki N., Fukamizu A. Regulatory roles for APJ, a seven-transmembrane receptor related to angiotensin-type 1 receptor in blood pressure in vivo. J. Biol. Chem., 2004, vol. 279, no. 25, pp. 26274-26279.
10. Kawamata Y., Habata Y., Fukusumi S., Hosoya M., Fujii R., Hinuma S., Nishizawa N., Kitada C., Onda H., Nishimura O., Fujino M. Molecular properties of apelin: tissue distribution and receptor binding. Biochim. Biophys. Acta., 2001, vol. 1538, no. 2-3, pp. 162-171.
11. Kleinz M. J., Skepper J. N., Davenport A. P. Immunocytochemical localisation of the apelin receptor, APJ, to human cardiomyocytes, vascular smooth muscle and endothelial cells. Regul. Pept., 2005, vol. 126, no. 3, pp. 233-240.
12. Lee D. K., Cheng R., Nguyen T., Fan T., Kariyawasam A. P., Liu Y., Osmond D. H., George S. R., O'Dowd B. F. Characterization of apelin, the ligand for the APJ receptor. J. Neurochem, 2000, vol. 74, no. 1, pp. 34-41.
13. Lee D. K., Saldivia V. R., Nguyen T. Cheng R., George S. R., O'Dowd B. F. Modification of the terminal residue of apelin-13 antagonizes its hypotensive action. Endocrinology, 2005, vol. 146, no. 1, pp. 231-236.
14. Matsumoto M., Hidaka K., Akiho H., Tada S., Okada M., Yamaguchi T. Low stringency hybridization study of the dopamine D4 receptor revealed D4-like mRNA distribution of the orphan seven-transmembrane receptor, APJ, in human brain. Neurosci Lett, 1996, vol. 219, no. 2, pp. 119-122.
15. O'Carroll A. M., Selby T. L., Palkovits M., Lolait S. J. Distribution of mRNA encoding B78/APJ, the rat homologue of the human APJ receptor, and its endogenous ligand apelin in brain and peripheral tissues. Biochim. Biophys. Acta, 2000, vol. 1492, no. 1, pp. 72-80.
16. Park H., Kaushik V.K., Constant S., Prentki M., Przybytkowski E., Ruderman N. B., Saha A. K. Coordinate regulation of malonyl-CoA decarboxylase, sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase, and acetyl-CoA carboxylase by AMP-activated protein kinase in rat tissues in response to exercise. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, no. 36, pp. 32571-32577.
17. Principe A., Melgar-Lesmes P., Fernández-Varo G. Alessandro Principe1, Pedro Melgar-Lesmes, Fernández-Varo G., Ruiz del Arbol L., Ros J., Morales-Ruiz M., Bernardi M, Arroyo V., Jiménez W. The hepatic apelin system: a new therapeutic target for liver disease. Hepatology, 2008, vol. 48, no. 4, pp. 1193-1201.
18. Researchers develop synthetic peptide that could be a new class of drugs for heart disease. Available at: http://www.news-medical.net/news/20130918/Researchers-develop-synthetic-peptide-that-could-be-a-new-class-of-drugs-for-heart-disease.aspx (accessed 16 October 2013).
19. Sawane M., Kajiya K., Kidoya H., Takagi M., Muramatsu F., Takakura N. Apelin inhibits diet-induced obesity by enhancing lymphatic and blood vessel integrity. Diabetes., 2013 vol. 62,no. 6, pp. 1970-1980.
20. Szokodi I., Tavi P., Foldes G. Voutilainen-Myllyla S., Ilves M., Tokola H., Pikkarainen S., Piuhola J., Rysa J., Tóth M., Ruskoaho H. Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility. Circ. Res., 2002, vol. 91, no. 5, pp. 434-440.
21. Tatemoto K., Hosoya M., Habata Y., Fujii R., Kakegawa T., Zou M. X., Kawamata Y., Fukusumi S., Hinuma S., Kitada C., Kurokawa T., Onda H., Fujino M. Isolation and characterization of a novel endogenous peptide ligand for the human APJ receptor. Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998, vol. 251, no. 2, pp. 471-476.
22. Tatemoto K., Takayama K., Zou M. X., Kumaki I., Zhang W., Kumano K., Fujimiya M. The novel peptide apelin lowers blood pressure via a nitric oxide-dependent mechanism. Regul. Pept., 2001, vol. 99, no. 2-3, pp. 87-92.
23. Vickers C., Hales P., Kaushik V., Dick L., Gavin J., Tang J., Godbout K., Parsons T., Baronas E., Hsieh F., Acton S., Patane M., Nichols A., Tummino P. Hydrolysis of biological peptides by human angiotensin-converting enzyme-related carboxypeptidase. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, no. 17, pp. 14838-14843.
24. Zhang J., Ren C. X., Qi Y. F., Lou L. X., Chen L., Zhang L. K., Wang X., Tang C. Exercise training promotes expression of apelin and APJ of cardiovascular tissues in spontaneously hypertensive rats. Life Sci., 2006, vol. 79, no. 12, pp. 1153-1159.
25. Zhong J. C., Huang Y., Yung L. M., Lau C. W., Leung F. P., Wong W. T., Lin S. G., Yu X. Y. The novel peptide apelin regulates intrarenal artery tone in diabetic mice. Regul. Pept., 2007, vol. 144, no. 1-3, pp. 109-114.
26. Zhong J. C., Yu X. Y., Huang Y., Yung L. M., Lau C. W., Lin S. G. Apelin modulates aortic vascular tone via endothelial nitric oxide synthase phosphorylation pathway in diabetic mice. Cardiovasc. Res., 2007, vol. 74, no. 3, pp. 388-395.
27. Zou M. X., Liu H. Y., Haraguchi Y., Soda Y., Tatemoto K., Hoshino H. Apelin peptides block the entry of human immunodeficiency virus (HIV). FEBSLett, 2000, vol. 473, no. 1, pp. 15-18.
