CC BY
50
ОБЗОРЫЛИТЕРАТУРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019 УДК 616.131-053.2-07
Ю. И. Ниязова, Ф. А. Миндубаева
РОЛЬ СЕРОТОНИНЕРГИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ В МЕХАНИЗМАХ РАЗВИТИЯ ЛЕГОЧНОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
Легочная артериальная гипертензия у детей считается сложным и многофакторным заболеванием, выживаемость при котором зависит от своевременной диагностики на ранней стадии заболевания. Патологические изменения при легочной артериальной гипертензии характеризуются гиперплазией интимы, гипертрофией медии, пролиферацией адвентиции, облитерацией мелких артерий и васкулитом, что приводит к быстрому летальному исходу. Точные механизмы, ответственные за патогенез легочной гипертензии еще не выяснены, однако выявленная эндотелиальная дисфункция, является основным инициатором развития легочной гипертензии. Причину данной дисфункции связывают с нарушениями серотонинэргической системы.
Результаты исследования доступной научной литературы показали, что стратегии, позволяющей возможность ранней диагностики данной патологии у детей на современном этапе, не существует. Изучение
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) - тяжелое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется выраженным ре-моделированием мелких легочных артерий и артериол, приводит к декомпенсации правого желудочка и преждевременной гибели больных [2]. Эпидемиологические исследования распространенности ЛАГ в детской популяции раритетны и порой противоречивы. Вместе с тем данная проблема становится все более актуальной в связи со значительным ростом врожденных пороков развития и системных заболеваний соединительной ткани у детей во всем мире, которые в большинстве случаев осложняются ЛАГ [4, 29, 42].
Подходы в диагностике и терапии ЛАГ у взрослых не применимы в детской практике по разным причинам [29]. Особенно остро стоит вопрос с ЛАГ, ассоциированной с врожденными пороками сердца (ВПС). Почти все специализированные методы по выявлению ЛАГ у детей раннего возраста чреваты развитием серьезных осложнений. Катетеризацию сердца (обязательный метод исследования в подтверждении диагноза ЛАГ) можно проводить только в покое и у доношенных детей старше 3 мес. жизни [5]. Поэтому кардиологам требуются ранние биомаркеры прогнозирования ЛАГ у детей. Об этом в своих исследованиях заявляют ученые разных стран [29, 42].
Цель работы - изучение и анализ литературных данных о роли серотонинерги-ческой системы в механизмах развития легочной артериальной гипертензии у детей раннего возраста.
Стратегия поиска. Проведен поиск и анализ научных публикаций в базах Pubmed, Medline, Web of Knowledge, Scopus, НЭБ Кибер-Ленинка. Глубина поиска составила с 1981 по
2019 гг.
Критерии включения источника в обзор отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; мета-анализы и систематические обзоры, полные версии статей. Литература на русском и английском языках.
Критерии исключения: статьи, описывающие единичные случаи, резюме докладов, личные сообщения и газетные публикации.
Изучение научной литературы по данной теме показывает, что легочная гипертензия (ЛГ) - опасное для жизни, быстро прогрессирующее и трудно диагностируемое заболевание. Клинические проявления любой ЛГ настолько неспецифичны, что до недавнего времени данная патология лечилась под маской других заболеваний. С прогрессом в диагностике стало явным, что легочная гипер-тензия сопровождает и осложняет прогноз многих заболеваний. Некоторые ученые считают, что легочная гипертензия является клиническим синдромом и не может рассматриваться как специфическое «заболевание» [1]. Этим объясняется и трудность классификации легочной гипертензии.
ЛАГ характеризуется повышением среднего давления в легочной артерии (сДЛА) до >25 мм рт. ст. в состоянии покоя и среднего давления заклинивания легочных артерии <15 мм рт. ст. [18]. Это определение стало общепризнанным с 2009 г., когда его согласовали и утвердили. Давление в легочной артерии определяется в покое по данным ма-нометрии, проведенной во время катетеризации правых отделов сердца.
ЛАГ является исключительно прека-пиллярной формой заболевания. Средняя про-
должительность жизни детей от момента постановки диагноза при естественном течении составляет 2-3 г., в 60% случаев дети умирают от сердечной декомпенсации или внезапно [2, 5].
По данным международного регистра педиатрической легочной гипертензии ЛАГ составляет 88% зарегистрированных случаев легочной гипертензии у детей. Подавляющее большинство составляют формы ЛАГ, ассоциированные с врожденными пороками сердца [3, 8, 27].
Современные методы исследования позволяют увидеть гистопатологические изменения при разных формах ЛАГ, на чем основана патоморфологическая классификация васкулопатий при ЛГ. Однако не ясна причина этих изменений, на выявление которых и направлен интерес современных исследований.
Анализ публикаций в базе SCOPUS показал единичные научные исследования по изучению ЛАГ с 1981 г. Почти 10 лет, с 1993 по 2002 г. - полное отсутствие работ в этом направлении. Новая волна исследований начинается с 2008 г., когда ученые многих стран поднимают вопрос по диагностике и лечению ЛГ.
На IV мировом симпозиуме по проблеме ЛГ, который проходил в 2008 г. в Дана Пойнте (Калифорния) был достигнут окончательный консенсус среди специалистов по содержанию классификации, которая легла в основу современного варианта. В 2013 г. в Ницце состоялось повторное обсуждение клинической классификации, согласно которой различают следующие формы ЛАГ: идиопати-ческая, наследственная, лекарственная и ассоциированная с заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, врожденными пороками сердца, шистосомозом [50].
Данная классификация подтверждает и отражает многофакторную патофизиологию ЛАГ. Повышение легочного сосудистого сопротивления связано с вазоконстрикцией, об-структивным ремоделированием стенки легочных сосудов, воспалением, тромбозом [1]. Таким образом, в патогенезе ЛАГ следует выделить четыре основных патофизиологических феномена, сочетание которых раскрывает сущность процессов ремоделирования легочных сосудов: 1) вазоконстрикция; 2) редукция легочного сосудистого русла; 3) снижение эластичности легочных сосудов; 4) облитерация легочных сосудов (тромбоз in situ, пролиферация гладкомышечных клеток).
До настоящего времени точно не установлены процессы, играющие пусковую роль в развитии патологических изменений в легочных сосудах при ЛГ. Современные теории патогенеза ЛГ фокусируются на дисфункции или повреждении эндотелия, приводящих к нарушению баланса между вазоконстрик-тивными и вазодилатирующими веществами, итогом которого является вазоконстрикция. Освобождение неидентифицированных хемо-таксических агентов из поврежденных клеток эндотелия вызывает миграцию гладкомышеч-ных клеток в интиму легочных артериол. Секреция локально активных медиаторов с выраженным вазоконстрикторным действием способствует развитию тромбоза, трансформируя состояние легочного сосудистого русла из обычного антикоагулянтного (вследствие освобождения простациклина и ингибитора тканевого активатора плазминогена) в прокоагу-лянтное. В результате образуется порочный круг: повреждение эндотелия неуклонно прогрессирует и приводит к ремоделированию легочных сосудов, нарастанию сосудистой обструкции и облитерации. При этом патологические процессы затрагивают все слои сосудистой стенки, различные типы клеток - эндо-телиальные, гладкомышечные, фибробласты. В адвентиции отмечается повышенная продукция экстрацеллюлярного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. Воспалительные клетки и тромбоциты играют существенную роль в развитии ЛГ. В плазме крови больных с ЛГ были обнаружены повышенные концентрации провоспалительных цитокинов и нарушение метаболизма серото-нина в тромбоцитах [1, 6].
Впервые гипотеза причастности серо-тонина в развитии легочной гипертензии была предложена в 1990-х гг., когда заметили, что у некоторых пациентов с первичной легочной гипертензией был повышенный серотонин в плазме [25]. В то же время были выявлены случаи развития легочной артериальной гипертензии после употребления таблеток для похудения, таких как аминорекс, фенурамин и хлорфентермин, которые обладают непрямыми серотонинергическими эффектами. В 2006 г. была установлена зависимость между использованием во время беременности антидепрессантов из группы обратного захвата серо-тонина и развитием персистирующей ЛГ новорожденных [11, 30, 48].
Выявленные факты стали причиной направленного изучения роли серотонинер-гической системы в развитии патоморфологи-
ческих изменений, сопровождающих ЛГ. Большинство исследований выполнено иностранными учеными.
Известно, что серотонин синтезируется из незаменимой аминокислоты L-триптофана благодаря активности триптофан-гидроксила-зы (ТРН), которая превращает L-триптофан в 5 -гидрокси^-триптофан (5-НТР). 5-НТР превращается в серотонин с помощью 5-гидроксит-риптофандекарбоксилазы. Серотонин метабо-лизируется до 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-HIAA) через моноаминоксидазу (МАО) и альдегиддегидрогеназу. После синтеза серотонин запасается в везикулах. Энтерохрома-финные клетки кишечника производят 80% серотонина в организме; 30-80% метаболизи-руется печенью при первом прохождении, а 90% остатка метаболизируется в легких. Оставшиеся 10% занимают тромбоциты. Поэтому концентрация свободного серотонина в крови обычно крайне низкая [6, 39, 40].
Чтобы рассмотреть, может ли серото-ниновая система служить платформой для выявления биомаркеров ранней диагностики ЛАГ, нужно рассмотреть активацию ее рецепторов, SERT и синтез через триптофан-гидрок-силазы (ТРН) [29].
Влияние серотонина на развитие ЛАГ связано с активацией различных типов рецепторов. Представляют интерес центральные и периферические эффекты серотонина на сердечно-сосудистую систему (ССС). Центральные эффекты серотонина на ССС проявляются при взаимодействии с рецепторами типа 5-НТ1а, 5-НТ2 и 5-НТ3. Активация рецепторов 5-НТ1а вызывает центральное угнетение симпатических влияний, что приводит к брадикардии, в то время как 5-НТ2 рецепторы вызывают возбуждение симпатического отдела, развитие тахикардии и повышение артериального давления [45]. Серотонин, высвобождаемый из тромбоцитов во время ишемии миокарда, через 5-НТ3 рецепторы хемочувствительных нейронов участвует в формировании ощущения боли с последующими сердечно-сосудистыми рефлексами: гипертензией и тахикардией [17, 38].
Периферические эффекты серотонина на ССС вызываются активацией рецепторов типа 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3, 5-НТ4, 5-НТ7. Так, взаимодействие с рецепторами 5-НТ2 типа оказывает прямое вазомоторное, вазоконст-рикторное и вазодилатационное действие на гладкомышечные клетки сосудов [6].
Влияние серотонина на сосудистый тонус реализуется через констрикцию и релак-
сацию гладкомышечных клеток при активации 5-НТ2а и 5-НТ2в рецепторов соответственно. Стимуляция 5-НТ2в рецеп-торов эндотелия приводит к активации Ca2+- независимой NO-синтазы и высвобождению оксида азота с последующей дилятацией артерий среднего калибра [6]. При дисфункции или повреждении эндотелия, при атеросклерозе снижается 5-НТ2в-стимулированный синтез NO, и начинают преобладать вазоспастические, «проише-мические» эффекты серотонина.
Большое биологическое значение имеет серотонин при кровотечениях. Он выделяется из разрушающихся тромбоцитов и препятствует кровотечению, вызывая сужение просвета сосуда. Серотонин является одним из пусковых факторов активации тромбоцитов при агрегации и тромбообразовании, возникающих при ишемии, контакте с инородной поверхностью. Активация тромбоцита приводит к выбросу серотонина, который через 5-НТ2а-рецепторы, находящиеся на мембране, активирует другие тромбоциты [36]. Серото-нин вызывает агрегацию тромбоцитов и полимеризацию молекул фибрина, при тромбоцитопении способен нормализовать ретракцию кровяного сгустка.
R. MacLean et al. С целью поиска новых методов лечения ЛАГ пересмотрели гипотезы участия серотонина в развитии ЛГ в 2018 г. Группа данных авторов утверждает, что легочный эндотелиальный синтез серотонина через триптофан гидрокслазу 1 (TPH1) повышается у пациентов с ЛАГ, а серотонин может действовать паракринным способом на нижележащие клетки гладких мышц легочной артерии (PASMCs). Серотонин может поступать в PASMCs через переносчик серотонина (SERT) или активировать рецептор 5-HT1B; Активация 5-HT1B и активность SERT взаимодействуют, вызывая сокращение и пролиферацию PASMC посредством активации нижестоящих проли-феративных и сократительных сигнальных механизмов [16, 40].
Выявлено, что провоцировать развитие ЛГ может повышенная биодоступность активных форм кислорода (АФК: супероксид-анион и перекись водорода), которая способствует окислительному стрессу [12, 15, 34, 51, 54, 55, 56]. Роль серотонина заключается в увеличении необратимого окисления PTP в гладко-мышечных клетках легочной артерии, что может провоцировать процессы ремоделирования стенки легочных сосудов, характеризующих ЛАГ.
Известно, что серотонин индуцирует
перекись водорода, активируя Nox или МАО. Перекись водорода может фосфорилировать Erk и/или активировать Rho-киназу, облегчая транслокацию Erk. Таким образом, Erk может фосфорилировать факторы ядерного роста, такие как GATA4 [31, 33, 36, 52]. Клеточное производство антиоксидантов часто регулируется эритроидным фактором 2, связанным с ядерным фактором (Nrf2), который является фактором транскрипции, и влияет на антиок-сидантные гены, такие как супероксиддис-мутаза, каталаза и тиоредоксин, каждый из которых защищает от окислительного повреждения. Одним из наиболее важных последствий окислительного стресса является окисление белков, особенно редокс-чувствительных PTP, которые регулируют фосфорилирование нижестоящих белков, включая митоген-активируемые протеинкиназы (MAPK), такие как p38MAPK. Серотонин также индуцирует 5-HT1B-зависимую активацию Rho-киназы в этих клетках [26].
Инактивация серотонина происходит путем обратного захвата серотонергическими терминалиями с помощью мембранного переносчика серотонина (SERT). SERT относится к семейству Na/Cl зависимых транспортеров (SLC6A4) и представлен на плазматических мембранах тромбоцитов [49], легочного эндотелия [19], плацентарного эпителия [9], где он участвует в системном гомеостазе серотонина. Активация и инактивация SERT регулируется через активность протеинкиназы G [6].
SERT отвечает за пролиферацию PASMC, стимулируемой 5-HT, посредством активного транспорта 5-HT внутриклеточно, сопровождаемого фосфорилированием тирозина GTPase-активирующего белка, образованием активных форм кислорода и активацией сигнального пути Erk MAPK [47]. SERT взаимодействует с 5-HT рецепторами (5-HTR) в производстве 5-HT-индуцированной пролиферации PASMC через G-белок Rho, Erk и PI3K/ Akt [35]. Серотонилирование RhoA после SERT-опосредованной клеточной интернализации серотонина описано в тромбоцитах группой ученых во главе с D. J. Walther [53]. Активность RhoA и Rho киназы повышается при идиопатической ЛАГ (iPAH) в связи с усилением серотонилирования RhoA, и это может провоцировать активацию тромбоцитов [22]. Серотонин-индуцированный фиброз может также играть роль в формировании ЛАГ. Серотонин может активировать легочные артериальные фибробласты и способствовать фиброзу адвентиции посредством передачи
сигналов по пути TGFb1/Smad327 [14] и, в PASMC, через оксидазу NADPH (Nox1) [26].
Механизмы вовлечения SERT в патогенез ЛГ в основном изучаются в эксперименте зарубежными исследователями с использованием мышей. Результаты исследования с использованием мышей SM22-SERT (трансгенные мыши с избыточной экспрессией SERT, происходящей избирательно в гладко-мышечных клетках), указывают на то, что избыточная экспрессия сосудистого белка SERT сама по себе достаточна для индукции гиперплазии PASMC и последующего ЛГ, несмотря на отсутствие связанных изменений в биодоступности 5-HT и других стимулов, таких как гипоксия, что повышает вероятность того, что, помимо своей роли в передаче сигналов 5-HT, SERT также может участвовать в корегуляции другими митогенами пролиферации PASMC [21].
Выявлено, что SERT наряду с другими факторами роста: фактор, полученный из тромбоцитов (PDGF), фактор роста фибр-областов (FGF) и эпидермальный фактор роста (EGF) влияет на пролиферацию PASMC крупного рогатого скота [32]. Механизмы взаимодействия SERT и рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR), в частности их влияние на рост PASMC изучали W. Ren et al., которыми было показано, что SERT играет центральную роль в патогенезе пролиферации PASMC, как в экспериментальной, так и клинической ЛАГ человека. Повышенная экспрессия и активность SERT связаны с большей митогенной реакцией на серотонин, обнаружены в клетках гладких мышц реконструированных легочных артерий у экспериментальных животных и пациентов с ЛАГ по сравнению с контрольной группой [47].
Результаты исследования показали, что четыре протестированных блокатора SERT дозозависимо ингибируют стимулированную PDGF пролиферацию PASMC человека и быка со сравнимой эффективностью с ингибиторами PDGFR, тогда как ингибиторы рецептора 5-HT1B или 5-HT2A не оказывали никакого эффекта. Таким образом, данная работа показала, что SERT отвечает за пролиферацию PASMC, стимулируемой 5-HT, посредством активного транспорта 5-HT внутриклеточно, сопровождаемого фосфорилированием тирозина GTPase-активирующего белка. Тем не менее, молекулярные механизмы, с помощью которых SERT регулирует пролиферацию PASMC, не полностью раскрыты [47].
Белок серотонинового транспортера (SERT), чьи гены находятся в 17 хромосоме,
может иметь две аллельные формы длинную (L) и короткую (S), связаны с риском идио-патической ЛАГ [10]. Установлено, что люди с генотипом LL имеют более высокий риск развития идиопатической ЛАГ, чем люди с генотипом SS[23].
В эксперименте на мышах доказано, что избыточная экспрессии SERT в гладких мышцах вызывает развитие ЛГ как у самцов, так и самок [21, 39]. У мышей, нокаутированных по гену SERT, наблюдается ослабленная гипоксия. Ингибирование SERT защищает от гипоксии, индуцированной ЛГ[41].
Исследования Anne Katrine Johansen et al. Показали, что транспортер серотонина способствует развитию патологического эстроге-нового метаболического пути при легочной гипертензии через цитохром P450 1B1 (CYP1B1). Их исследования начались с выявления факта влияния избыточной экспрессии переносчика серотонина (SERT+) у мышей на развитие эстрогензависимой ЛГ. Они определили , что метаболизм эстрогена цитохромом P450 1B1 задействован в патогенезе ЛАГ и совместно с серотонином могут повышать экспрессию CYP1B1 в клетках гладких мышц легочной артерии человека [28].
В 2016 г. появляются единичные работы по исследованию роли SERT у детей в патогенезе идиопатической ЛАГ и ЛАГ? Ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. E. C. Castro c группой исследователей изучал роль переносчика серотонина в развитии легких человека и неонатальных заболеваниях легких, а именно персистирующую легочную гипертензию новорожденных (ассоциированная ЛАГ), гистологическим и иммуно-гисто-химическим методом. Экспрессию SERT при различных легочных гипертонических расстройствах изучали с использованием срезов легких, полученных при вскрытии у 29 детей с ЛГ. После окрашивания ни в одном органе, кроме легких, не было положительного окрашивания SERT сосудов и эндотелия. В своих результатах они показали, что снижение активности SERT приводит к повышению уровня серотонина [13].
Представляют интерес исследования A. Baloira с коллегами, которые изучали полиморфизм в гене белка-переносчика серотонина у пациентов c идиопатической ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, и тромбоэмболической ЛАГ. Целью их исследования было сравнение распространенности L-аллельной формы SERT у пациентов с ЛАГ с общей популяцией и выявление
клинических различий у пациентов с ЛАГ на основе аллели SERT. ДНК была извлечена из лейкоцитов периферической крови у 50 пациентов с ЛАГ и 50 пациентов группы контроля. Однако средний возраст исследуемых на момент постановки диагноза составлял 56±16 лет (30 женщин и 19 мужчин). Результаты их исследования показали, что распределение аллелей гена SERT не отличается у пациентов с ЛАГ и у нормальной популяции. Различные типы ЛАГ имеют одинаковое распределение аллелей, нет четкой связи с тяжестью заболевания [10].
Hang Zhang et al. Провели метаанализ с целью выявления связи между полиморфизмом гена SERT и идиопатической ЛАГ, в ходе которого было выявлено, что люди с генотипом LL имеют более высокий риск развития ИЛАГ, чем люди с генотипом SS [23]. Муста-фин А. А. с группой казанских ученых впервые в мировой практике провел комплексное исследование функциональной активности 5-НТ2 и 5-НТ4 серотониновых рецепторов миокарда, с параллельным иммуногистохимичес-ким подтверждением наличия этих рецепторов в миокарде правого предсердия, определение плазменного и тромбоцитарного содержания серотонина и его метаболита 5-ГИУК у детей с ВПС в возрасте от 2 месяцев до 17 лет. Прослежена реакция серотонинэргической системы на патологию ССС, начиная с формирования адаптационных процессов и до появления признаков декомпенсации. Всего были обследованы 99 детей, из них 81 - с различными ВПС и 18 детей без ВПС. Впервые выявлена связь между гемодинамической нагрузкой на правое предсердие и инотропной реакцией миокарда правого предсердия на агонист 5-НТ4 рецепторов у детей с ВПС. Установлена зависимость между степенью легочной артериальной гипертензии и концентрацией 5-ГИУК плазмы крови у детей с ВПС [6].
ЛАГ - сложное заболевание, с многофакторным патогенезом, исход которого, без своевременно начатой терапии, летальный. Данные исследований ученых всего мира показывают, что у большинства пациентов все еще диагностируется поздняя стадия заболевания, и ожидать изменения в ближайшем будущем не следует. Точные механизмы, ответственные за патогенез ЛГ, еще не выяснены, однако выявленная эндотелиальная дисфункция, несомненно, является основным инициатором развития ЛГ. Особый интерес вызывает выявленная активизация нейротран-смиттера серотонина, который выделяется из
легочного эндотелия, а также активация транспортера обратного захвата серотонина, найденного в гладких мышцах сосудов. Продолжается работа по выявлению пусковых механизмов инициирования вазоконстрикции, а также пролиферации клеток гладких мышц в патогенезе ЛГ. Основные работы в проблеме диагностики ЛГ направлены на выявление препаратов, эффективных в ослаблении развития ЛГ, вызванной хронической гипоксией. Выявлены селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, которые снижают концентрацию 5-НТ в тромбоцитах пациентов.
Терапевтические подходы при детской легочной артериальной гипертензии основаны, прежде всего, на клиническом опыте, в отличие от доказательного подхода у взрослых с ЛГ. Существует явная потребность в неинва-зивных и объективных биомаркерах для точной диагностики и прогноза этого заболевания у детей, но многогранный спектр данной патологии, клинические проявления и ассо-циации с другими заболеваниями делает это сложной задачей.
Результаты анализа литературных данных показали, что практически все работы, подтверждающие гипотезу причастности серо-тонина в развитии ЛАГ, являются экспериментальными, выполненными зарубежными учеными. Единичные исследования роли серо-тонинергической системы в развитии ЛАГ у детей, с системными заболеваниями соединительной ткани, недоношенных, маловесных детей от матерей ВИЧ-инфицированных, имеющих наркозависимость, проводились с целью улучшения методов лечения.
Единственные исследования, направленные на изучение роли серотонинергичес-кой системы в патогенезе развития ЛАГ у детей с ВПС проводятся группой казанских ученых с 2008 г., которые методом имму-ногистохимического анализа установили наличие 5-НТ2в, 5-НТ4 рецепторов и мембранного переносчика серотонина в миокарде правого предсердия детей с ВПС. Выявлено повышение концентраций метаболитов серотонина 5-НТ и 5-ГИУК в плазме у детей с легочной гипер-тензией и высокая степень корреляции между концентрацией 5-ГИУК в плазме и моче с разной степенью ЛАГ [7].
В свете этого можно надеяться, что в недалеком будущем будут разработаны ингибиторы синтеза серотонина (ингибиторы TPH1) или рецептора 5-HT1B, которые могут оказаться терапевтически эффективными при ЛАГ у детей.
Таким образом, выявление биомаркеров ранней диагностики ЛАГ у детей является весьма актуальным на современном этапе. Дальнейшее изучение роли серотонинергичес-кой системы является обнадеживающим и перспективным в решении данного вопроса.
ЛИТЕРАТУРА
1 Авдеев С. Н. Легочная гипертензия. -М.:ГЭОТАР-Медиа, 2015. - 416 с.
2 Бокерия Л. А. Клинические рекомендации по ведению с врожденными пороками сердца. - М.: НЦССХ им А.Н. Бакулева, 2014. -342 с.
3 Бокерия Л. А., Горбачевский С. В., Школьникова М. А. Легочная гипертензия у детей. - М., 2013. - 416 с.
4 Затолокина А. О. Дискуссионные аспекты развития и подходов к терапии синдрома легочной гипертензии у детей с бронхоле-гочной дисплазией /А. О. Затолокина, Т. В. Бе-лоусова, С. А. Лоскутова //Мать и дитя в Кузбассе. - 2017. - №1(68). - С. 4-10.
5 Клинические рекомендации. Легочная гипертензия у детей. - М.: МЗ РФ, 2017. -60 с.
6 Мустафин A. A. Концентрация серото-нина в плазме крови и тромбоцитах, влияние агонистов 5-НТ2 и 5-НТ4 рецепторов на сократимость миокарда у детей с врожденными пороками сердца: Автореф. дис. ...канд. мед. наук. - Казань, 2008. - 101 с.
7 Мустафин А. А. Серотонин как основная причина развития легочной гипертензии: от гипотезы к лечебной практике /А. А. Мустафин, Р. Р. Нигматулина, Д. Ф. Билалова // Естественные и технические науки. - 2018. -№3 - С. 106-111.
8 Abman S. Pediatric Pulmonary Hypertension. Guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society /S. Abman, G. Hansmann, S. Archer //Circulation. -2015. - V. 132. - P. 2037-2099.
9 Balkovetz D. F. Evidence for an imipra-mine-sensitive serotonin transporter in human placental brush-border membranes /D. F. Balkovetz, C. Tiruppathi, F. H. Leibach //J. oil. Chem. -1989. - V. 264. - Pp. 2195-2198.
10 Baloira A. Polymorphisms in the Serotonin Transporter Protein (SERT) Gene in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension /A. Baloira, M. Nunez, J. Cifrian //Arch. Bronconeumol. -2012. - V. 48, №3. - Pp. 77-80.
11 Belohlavkova S. Fenfluramineinduced pulmonary vasoconstriction: role of serotonin receptors and potassium channels /S. Belohlavkova , J. Simak, A. Kokesova //J. Appl. Physiol . -
2001. - V. 91. - Pp. 755-761.
12 Bowers R. Oxidative stress in severe pulmonary hypertension /R. Bowers, C. Cool, R. C. Murphy //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - V. 169. - Pp. 764-769.
13 Castro E. C. C. The Role of Serotonin Transporter in Human Lung Development and in Neonatal Lung Disorders /E. C. C. Castro, P. Sen, W. T. Parks //Canadian Respiratory Journal. -2017. - 10 pages. - Article ID 9064046, https:// doi.org/10.1155/2017/9064046.
14 Chen C. Serotonin drives the activation of pulmonary artery adventitial fibroblasts and TGF-b/1/ Smad3-mediated fibrotic responses through 5-HT2A receptors /C. Chen, X. Han, F. Fan //Mol. Cell. Biochem. - 2014. - V. 397. - Pp. 267-276.
15 Cracowski J. L. Increased lipid peroxi-dation in patients with pulmonary hypertension / J. L. Cracowski, C. Cracowski, G. Bessard //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2001. - V. 164. - Pp. 1038-1042.
16 Eddahibi S. Cross talk between endothelial and smooth muscle cells in pulmonary hypertension - Critical role for serotonin-induced smooth muscle hyperplasia /S. Eddahibi, C. Guignabert, A. M. Barlier-Mur //Circulation. -2006. - V. 113. - Pp. 1857-1864.
17 Fu L. V. Activated platelets contribute to stimulation of cardiac afferents during ischemia in cats: role of 5-HT3 receptors /L. V. Fu, J. S. Longhurst //Physiol. - 2002. - V. 544. - Pp. 897-912.
18 Galie N. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT) / N. Galie, M. Hoeper, M. Humbert //European heart journal. - 2016. - V. 37. - №1. - P. 67119.
19 Gillis C. N. The fate of circulating amines within the pulmonary circulation /C. N. Gillis, B. R. Pitt //Annu. Rev. physiol. - 1982. - V. 44. - Pp. 269-281.
20 Gray E. A. Assessment of the serotonin pathway as a therapeutic target for pulmonary hypertension /E. A. Gray, H. Tsuchimochi, J. T. Pearson //J. Synchrotron Rad. - 2013. - V. 20. - Pp. 756-764.
21 Guignabert C. Transgenic mice over-expressing the 5-hydroxytryptamine transporter gene in smooth muscle develop pulmonary hypertension /C. Guignabert, M. Izikki, L.I. Tu //Circ.
Res. - 2006. - V. 98. - Pp. 1323-1330.
22 Guilluy C. RhoA and Rho kinase activation in human pulmonary hypertension: role of 5-HT signaling /C. Guilluy, S. Eddahibi, C. Agard // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2009. - V. 179. -Pp. 1151-1158.
23 Hang Z. Association between serotonin transporter (SERT) gene polymorphism and idiopathic pulmonary arterial hypertension: a me-ta-analysis and review of the literature /Zh. Hang, X. Meng, X. Jia //Metabolism clinical and experimental. - 2013. - V. 62. - Pp. 1867-1875.
24 Harvey G. Citalopram inhibits platelet function independently of SERT mediated 5-HT transport /G. R. Harvey, Y. Ruoling, N. H. Bed-wani //Scientific Reports. - 2018. - DOI:10.1038/ s41598-018-21348-3.
25 Herve P. Increased plasma serotonin in primary pulmonary-hypertension /P. Herve, J. M. Launay, M. L. Scrobohaci //Am. J. Med. -1995. - V. 99. - Pp. 249-254.
26 Hood K. Y. Nicotinamide adenine dinu-cleotide phosphate oxidase-mediated redox signaling and vascular remodeling by 16alpha-hydroxyestrone in human pulmonary artery cells: implications in pulmonary arterial hypertension / K. Y. Hood, A. C. Montezano, A. P. Harvey // Hypertension. - 2016. - V. 68. - Pp. 796-808.
27 Ivy D. D. Paediatric pulmonary hypertension /D. D. Ivy, S. H. Abman, R. J. Barst //J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - V. 62. - Pp. 117-126.
28 Johansen A. K. The serotonin transporter promotes a pathological estrogen metabolic pathway in pulmonary hypertension via cyto-chrome P450 1B1 /A. K. Johansen, A. Dean, I. Morecroft //Pulmonary Circulation. - 2016. - V. 6, №1. - Pp. 82-92.
29 Kelley L. Biomarkers for pediatric pulmonary arterial hypertension - a call to collaborate Frontiers in Pediatrics //Pediatric Pulmonolo-gy. - 2014. - V. 2. - doi: 10.3389/fped.2014. 00007
30 Kramer M. S. Aminorex, dexfenflu-ramine, and primary pulmonary hypertension /M. S. Kramer, D. A. Lane //J. Clin. Epidemiol. -1998. - V. 51. - Pp. 361-364.
31 Lawrie A. Interdependent serotonin transporter and receptor pathways regulate S100A4/Mts1, a gene associated with pulmonary vascular disease /A. Lawrie, E. Spiekerkoetter, E. C. Martinez //Circ. Res. - 2005. - V. 97. - Pp. 227-235.
32 Lee S. L. Dual effect of serotonin on growth of bovine pulmonary artery smooth muscle cells in culture /S. L. Lee, W. W. Wang, B. J. Moore //Circ. Res. - 1991. - V. 68. - Pp. 1362-
1368.
33 Lee S. L. Superoxide as an intermediate signal for serotonin-induced mitogenesis /S. L. Lee, W. W. Wang, B. L. Fanburg //Free Radic. Biol. Med. - 1998. - V. 24. - Pp. 855-858.
34 Li S. NOX4 regulates ROS levels under normoxic and hypoxic conditions, triggers proliferation, and inhibits apoptosis in pulmonary artery adventitial fibroblasts /S. Li, S. S. Tabar, V. Malec //Antioxid. Redox Signal. - 2008. - V. 10. -Pp. 1687-1697.
35 Liu Y. L. Rho kinase-induced nuclear translocation of ERK1/ERK2 in smooth muscle cell mitogenesis caused by serotonin /Y. L. Liu, Y. J. Suzuki, R. M. Day //Circ. Res. - 2004. - V. 95. -Pp. 579-586.
36 Liu Y. Serotonin-induced growth of pulmonary artery smooth muscle requires activation of phosphatidylinositol 3-kinase/serineth-reonine protein kinase B/mammalian target of rapamycin/p70 ribosomal S6 kinase 1 /Y. Liu, B. L. Fanburg //Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. -2006. - V. 34. - Pp. 182-191.
37 Long L. Serotonin increases susceptibility to pulmonary hypertension in BMPR2-deficient mice /L. Long, M. R. MacLean, T. K. Jeffery //Circ. Res. - 2006. - V. 98. - Pp. 818827.
38 Longhurst J. S. Cardiac sympathetic afferent activation provoked by myocardial ischemia and reperfusion. Mechanisms and reflexes /J. S. Longhurst, S. C. Tjen-A-Looi, L. W. Fu //Ann. NY acad. Sci. - 2001. - V. 940. - Pp. 74-95.
39 MacLean M. R. Overexpression of the 5-hydroxytryptamine transporter gene-Effect on pulmonary hemodynamics and hypoxia-induced pulmonary hypertension /M. R. MacLean, G. A. Deuchar, M. N. Hicks //Circulation. - 2004. - V. 109. - Pp. 2150-2155.
40 MacLean M. R. The serotonin hypothesis in pulmonary hypertension revisited: targets for novel therapies (2017 Grover Conference Series) //Pulmonary Circulation. - 2018. - V. 8 (2). - Pp. 1-9.
41 Marcos E. Serotonin transporter inhibitors protect against hypoxic pulmonary hypertension /E. Marcos, S. Adnot, M. H. Pham //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - V. 168. - Pp. 487-493.
42 Marius M. Definitions and Diagnosis of Pulmonary Hypertension //Journ. Of the American College of Cardiology. - 2013. - V. 62. - Pp. 25.
43 Maurer-Spurej E. The influence of selective serotonin reuptake inhibitors on human platelet serotonin /E. Maurer-Spurej, C. Pittendreigh, K. Solomons //Thromb. Haemost.
- 2004. - V. 91 (1). - Pp. 119-128.
44 Penumatsa K. C. Transglutaminase 2-mediated serotonylation in pulmonary hypertension /K. C. Penumatsa, B. L. Fanburg //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2014. - V. 306.
- Pp. 309-315.
45 Penumatsa K. Tissue transglutaminase promotes serotonin-induced AKT signaling and mitogenesis in pulmonary vascular smooth muscle cells /K. Penumatsa, S. Abualkhair, L. Wei // Cell Signal. - 2014. - V. 26. - Pp. 2818-2825.
46 Ramage A. G. Central cardiovascular regulation and 5-hydroxytryptamine receptors // Brain res. Bull. - 2001. - V. 56. - Pp. 425-439.
47 Ren W. Serotonin transporter interacts with the PDGF receptor in PDGF-BB-induced signaling and mitogenesis in pulmonary artery smooth muscle cells /W. Ren, W. W. Stephanie, L. F. Barry //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2011. - V. 300. - Pp. 486-497.
48 Rothman R. B. Aminorex, fenfluramine, and chlorphentermine are serotonin transporter substrates-Implications for primary pulmonary hypertension /R. B. Rothman, M. A. Ayestas, C. M. Dersch //Circulation. - 1999. - V. 100. - Pp. 869-875.
49 Rudnick G. Active transport of 5-hydroxytryptamine by plasma membrane vesicles isolated from human blood platelets //J. Biol. Chem. - 1977. - V. 252. - Pp. 2170-2174.
50 Simonneau G. Updateed clinical classification of pulmonary hypertension /G. Simon-neau, M. Gatzoulis, I. Adatia //J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - V. 62. - Pp. 34-41.
51 Sturrock A. Transforming growth factor-beta 1 induces Nox4 NAD(P)H oxidase and reactive oxygen species-dependent proliferation in human pulmonary artery smooth muscle cells / A. Sturrock, B. Cahill, K. Norman //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2006. - V. 290. - Pp. 661-673.
52 Suzuki Y. J. Activation of GATA-4 by Serotonin in Pulmonary Artery Smooth Muscle Cells /Y. J. Suzuki, R. M. Day, C. C. Tan //J. Biol. Chem. - 2003. - V. 278. - Pp. 17525-17531.
53 Walther D. J. Serotonylation of small GTPases is a signal transduction pathway that triggers platelet alpha-granule release /D. J. Walther, J. U. Peter, S. Winter //Cell. - 2003. - V. 115. - Pp. 851-862.
54 Wedgwood S. ET-1 stimulates pulmonary arterial smooth muscle cell proliferation via induction of reactive oxygen species /S. Wedgwood, R. W. Dettman, S. M. Black //Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2001. - V. 281. - Pp. 1058-1067.
55 Wong C. M. Reactive oxygen species and antioxidants in pulmonary hypertension /C. M. Wong, G. Bansal, L. Pavlickova //Antioxid. Redox. Signal. - 2013. - V. 18. - Pp. 1789-1796.
56 Yaghini F. A. Angiotensin Iiinduced vascular smooth muscle cell migration and growth are mediated by cytochrome P450 1B1-dependent superoxide generation /F. A. Yaghini, C. Y. Song, E. N. Lavrentyev //Hypertension. -2010. - V. 55. - Pp. 1461-1467.
REFERENCES
1 Avdeev S. N. Legochnaja gipertenzija. -M.:GJeOTAR-Media, 2015. - 416 s.
2 Bokerija L. A. Klinicheskie rekomendacii po vedeniju s vrozhdennymi porokami serdca. -M.: NCSSH im A.N. Bakuleva, 2014. - 342 s.
3 Bokerija L. A., Gorbachevskij S. V., Shkol'nikova M. A. Legochnaja gipertenzija u de-tej. - M., 2013. - 416 s.
4 Zatolokina A. O. Diskussionnye aspekty razvitija i podhodov k terapii sindroma legochnoj gipertenzii u detej s bronholegochnoj displaziej / A. O. Zatolokina, T. V. Belousova, S. A. Loskuto-va //Mat' i ditja v Kuzbasse. - 2017. - №1(68). -S. 4-10.
5 Klinicheskie rekomendacii. Legochnaja gipertenzija u detej. - M.: MZ RF, 2017. - 60 s.
6 Mustafin A. A. Koncentracija serotonina v plazme krovi i trombocitah, vlijanie agonistov 5-NT2 i 5-NT4 receptorov na sokratimost' miokarda u detej s vrozhdennymi porokami serdca: Avtoref. dis. ...kand. med. nauk. - Kazan', 2008. - 101 s.
7 Mustafin A. A. Serotonin kak osnovnaja prichina razvitija legochnoj gipertenzii: ot gi-potezy k lechebnoj praktike /A. A. Mustafin, R. R. Nigmatulina, D. F. Bilalova //Estestvennye i tehnicheskie nauki. - 2018. -№3 - S. 106-111.
8 Abman S. Pediatric Pulmonary Hypertension. Guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society /S. Ab-man, G. Hansmann, S. Archer //Circulation. -2015. - V. 132. - P. 2037-2099.
9 Balkovetz D. F. Evidence for an imipra-mine-sensitive serotonin transporter in human
placental brush-border membranes /D. F. Balkovetz, C. Tiruppathi, F. H. Leibach //J. oil. Chem. - 1989. - V. 264. - Pp. 2195-2198.
10 Baloira A. Polymorphisms in the Serotonin Transporter Protein (SERT) Gene in Patients With Pulmonary Arterial Hypertension /A. Baloira, M. Nunez, J. Cifrian //Arch. Bronconeumol. -2012. - V. 48, №3. - Pp. 77-80.
11 Belohlavkova S. Fenfluramineinduced pulmonary vasoconstriction: role of serotonin receptors and potassium channels /S. Belohlavkova , J. Simak, A. Kokesova //J. Appl. Physiol . -2001. - V. 91. - Pp. 755-761.
12 Bowers R. Oxidative stress in severe pulmonary hypertension /R. Bowers, C. Cool, R. C. Murphy //Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - V. 169. - Pp. 764-769.
13 Castro E. C. C. The Role of Serotonin Transporter in Human Lung Development and in Neonatal Lung Disorders /E. C. C. Castro, P. Sen, W. T. Parks //Canadian Respiratory Journal. -2017. - 10 pages. - Article ID 9064046, https:// doi.org/10.1155/2017/9064046.
14 Chen C. Serotonin drives the activation of pulmonary artery adventitial fibroblasts and TGF-b/1/ Smad3-mediated fibrotic responses through 5-HT2A receptors /C. Chen, X. Han, F. Fan //Mol. Cell. Biochem. - 2014. - V. 397. - Pp. 267-276.
15 Cracowski J. L. Increased lipid peroxi-dation in patients with pulmonary hypertension / J. L. Cracowski, C. Cracowski, G. Bessard //Am. J. Respir. Crit. Care. Med. - 2001. - V. 164. - Pp. 1038-1042.
16 Eddahibi S. Cross talk between endothelial and smooth muscle cells in pulmonary hypertension - Critical role for serotonin-induced smooth muscle hyperplasia /S. Eddahibi, C. Guignabert, A. M. Barlier-Mur //Circulation. -2006. - V. 113. - Pp. 1857-1864.
17 Fu L. V. Activated platelets contribute to stimulation of cardiac afferents during ischemia in cats: role of 5-HT3 receptors /L. V. Fu, J. S. Longhurst //Physiol. - 2002. - V. 544. - Pp.
Yu. I. Niyazova, F. A. Mindubayeva
ROLE OF SEROTONINERGIC SYSTEM IN DEVELOPMENT MECHANISMS OF PULMONARY ARTERIAL HYPERTENSION Department of morphology and physiology ofNCJSC «Karaganda medical university» (Karaganda, Repubicc of Kazakhstan)
Pulmonary arterial hypertension in children is considered to be a complex and multifactorial disease, the survival of which depends on timely diagnosis at an early stage of the disease. Pathological changes in pulmonary arterial hypertension are characterized by endothelial hyperplasia, media hypertrophy, adventitious proliferation, obliteration of small arteries, and vasculitis, which leads to rapid death. The exact mechanisms responsible for the pathogenesis of pulmonary hypertension have not yet been elucidated, but the identified endothelial dysfunction is the main initiator of the development of pulmonary hypertension. The cause of this dysfunction is associated with disorders of the serotonergic system. The aim of the work was to study the results of scientific research in different countries of the world
on the role of serotonin and its carrier in the pathogenesis of pulmonary arterial hypertension and the possibility of its use in predicting pulmonary arterial hypertension in young children.
The results of the study of available scientific literature have shown that a strategy allowing the possibility of early diagnosis of this pathology in children at the present stage does not exist. The study of the role of the sero-tonergic system is encouraging and promising in addressing this issue.
Key words: pulmonary arterial hypertension, early diagnosis, serotonin, membrane serotonin transporter, platelets.
Ю. И. Ниязова, Ф. А. Миндубаева
ЭКПЕЛ1КАРТЕРИЯЛЫК ГИПЕРТЕНЗИЯДАМУЫНЬЩ МЕХАНИЗМ1НДЕ СЕРОТОНИНЭРГИЯЛЫК ШЙЕНЩ РЭЛ1 КараFанды Медицина университетi морфология жэне физиология кафедрасы
Балаларда екпелк артериялык гипертензия кYPделi жэне даму себеб^е эсер ете™ факторлары кеп ауру болып саналады. Аурудан айыру оны ерте сатысында жэне дер кез^де аныктаура байланысты. Экпелк артериялык гипертензия кезшдеп патологиялык езгерiстер интима гиперплазиясымен,аралык заттын гипертрофиясымен, адвентиция пролиферациясымен, усак артериялардын облитерациясымен жэне васкулитпен сипатталады жэне тез арада елiмге экеледi. екпелiк гипертензиянын патогенезiне жауапты накты механизмдер элi кYнге де^н аныкталмаран, дегенмен аныкталран эндотелиялык езгерiстер екпелiк гипертензия дамуынын негiзгi инициаторы болып табылады. Осы езгерiстер дамуынын себебiн серотонинергиялык жYЙенiн бузылуымен байланыстырады. Жумыстын максаты элемнiн эр елдер^де серотониннiн жэне оны тасымалдаушысынын екпелк артериялык гипертензия дамуынын патогенезiндегi релi жайында рылыми зерттеулер нэтижесiн жэне оларды ерте жастары балаларда екпелк артериялык гипертензияны болжауда колдану мYмкiншiлiгi жайында окып бiлу.
|ол жетiмдi рылыми окулыктарды зерттеу нэтижесi мынаны керсеттi, казiргi кезде балаларда осы патологияны ерте аныктаура мYмкiндiк бере™ стратегия жок. Серотонинергиялык жYЙенiн рел^ зерттеу осы мэселенi шешуде Yмiт артатын жэне перспективтi болып табылады.
Клт сездер: екпелiк артериялык гипертензия,ерте аныктау, серотонин, серотониннiн мембраналык тасымалдаушысы, тромбоциттер
