CC BY
35
УДК: 616.131.3:616.12-008.331.1]-092
СИНДРОМ АЭРЗА - АРИЛАГО: ПАТОГЕНЕЗ И ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
В.Е. КОЧЕТОВ
SYNDROMEAYERZA - АКИДСО: РЛТИОСЕЫЕБТБЛЫО РАТИОРИУБЮЬОСУ
V.E. KOCHETOV
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
Проанализированы данные литературы о сложной и интересной проблеме - первичной легочной гипертензии. Подчеркивается влияние генетической предрасположенности и факторов внешней и внутренней среды на патогенез легочной артериальной гипертензии. Подробно обсуждается роль эн-дотелиальной дисфункции, ремоделирования легочных сосудов и серотонина в патогенезе легочной артериальной гипертензии различного генеза. Рассматриваются особенности физиологиии патофизиологии легочного кровообращенияи правого желудочка сердца при легочной гипертензии. Ключевые слова: артериальная легочная гипертензия, давление в легочной артерии, легочное кровообращение, правый желудочек, эндотелиальная дисфункция, эндотелин, фактор Виллебранда, серотонин.
Literary data about complex and interesting issue - primary pulmonary hypertension have been analyzed. Impact ofgenetic susceptibility and factors of external and internal environment on pathogenesis of pulmonary arterial hypertension is underlined. The role of endothelial disfunction, remodeling of pulmonary vessels and serotonin is discussed in details. Peculiarities of physiology, pathophysiology of pulmonary circulation and the right ventricle at pulmonary hypertension are viewed.
Keywords: pulmonary arterial hypertension, pressure in pulmonary artery, pulmonary circulation, right ventricle, endothelial disfunction, endothelin, Villebrand's factor, serotonin.
Несмотря на редкую встречаемость, в настоящее время наибольшие успехи в изучении патогенеза связаны именно с первичной легочной гипертензией (ПЛГ). Патогенез вторичных гипертензий (и при системных заболеваниях соединительной ткани, и при хронических заболеваниях легких) окончательно не изучен. Общим механизмом первичной и ряда вторичных гипертензий является развитие дисфункции эндотелия с нарушением его антитромбогенных и вазорегулирующих свойств. Большую роль отводят также ряду эндо- и экзогенных факторов, преимущественно, серотонину.
Патогенез
Легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) представляет собой группу клинических синдромов с разной этиологией, в патогенезе которых принимают участие различные биохимические процессы и типы клеток. Повышение легочно-сердечного сопротивления (ЛСС) связано с несколькими механизмами, включая вазокон-стрикцию, обструктивное ремоделирование стенки легочных сосудов (ЛС), воспаление и тромбоз [1,3,6].
Предполагают, что легочная вазоконстрикция - ранний патогенетический механизм ЛАГ, в основе которого лежат нарушение функции или экспрессии калиевых каналов в гладкомышечных клетках и эндотелиальная дисфункция. Обнаружено снижение в плазме крови уровней вазоактивного интестинального пептида, который является вазодилататором и оказывает антипролифера-тивное действие [15,18,26,37,40].
Эндотелий играет ключевую роль в контроле сосудистого тонуса, обеспечивая тонкую регуляцию просвета сосуда в зависимости от таких факторов, как скорость кровотока, давление на сосудистую стенку, метаболические потребности участка ткани, снабжаемого данным сосудом [1, 8].
Нарушение релаксационных свойств эндотелия при легочной гипертензии (ЛГ) сопровождается повышением его вазоконстрикторной функции. При ПЛГ повышение уровня эндотелина-1 сочетается с увеличением активности фактора Виллебранда. Учитывая достоверно большую активность фактора Виллебранда, можно думать о существенном вкладе в формирование ПЛГ патологии адгезии и агрегации тромбоцитов. По мере стабилизации ЛГ ведущая роль патологии эндотелия, по-видимому, уступает свое место другим механизмам, таким как ремоделирование ЛС, приводящее к стойкой вазоконстрикции [1].
В процесс ремоделирования ЛС вовлекаются все слои сосудистой стенки. Он характеризуется пролифератив-ными и обструктивными изменениями, в которых принимают участие несколько типов клеток, такие как эндо-телиальные, гладкомышечные клетки и фибробласты. Кроме того, в адвентиции сосудов увеличивается образование компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген, эластин, фибронектин и тенасцин. У больных с ЛАГ повышается образование ангиопоэтина-1, который является ангиогенным фактором, необходимым для развития ЛС. Значительную роль в патогенезе ЛАГ играют также воспалительные клетки и тромбоциты, о чем свидетельствуют повышенные уровни провоспали-тельных цитокинов и серотонина. При ЛАГ наблюдаются протромботические изменения. Тромбы обнаруживаются как в легочных капиллярах, так и в артериях эластического типа. У больных с идиопатической ЛАГ повышены уровни фибринопептида А, которые отражают тромби-новую активность, а также образование тромбоксана А2 [18,26,37]. 2
В возникновении врожденной формы первичной ЛАГ (ПЛАГ) придают значение генетически обусловлен-
ному нарушению вазомоторного тонуса [19]. В механизме возникновения и развития приобретенной формы ПЛАГ основная роль отводится спазму мелких артериол, ведущему к повышению ЛСС. Длительный спазм артериол малого круга кровообращения (МКК), повышение вазомоторного тонуса артерий диаметром 100-300 мкм являются начальным фактором развития в них стойких склеротических изменений [27,40].
К причинам возникновения спазма относят гипоксию, повышение тонуса симпатической нервной системы, уровня катехоламинов, серотонина, нарушение обмена простагландинов (ПГ), брадикинина, врожденную гиперреактивность ЛС в ответ на различные стимулы, повышенную чувствительность некоторых лиц к ано-ректическим препаратам. Высказываются также предположения о воспалительной и аутоиммунной природе склеротических изменений ЛС [25,34]. Воспалительное повреждение базальных сосудистых мембран служит основой развития стойкой вазоконстрикции [38].
В особую группу выделяют тромбоэмболическую форму ПЛАГ и связывают ее развитие с эмболией и тромбозом мелких ветвей легочной артерии (ЛА), что ведет к выключению части легочного сосудистого артериального русла из циркуляции. Для развития ЛГ необходимо, чтобы не менее 70% мелких ЛА и прекапилляров было закупорено. В то же время имеются серьезные аргументы и против первичности тромбоза in situ или тромбоэмболии при ПЛГ. Тромбоз при этом рассматривают как осложняющий фактор [19].
Роль гипоксии в генезе ПЛАГ также неоднозначна. Полагают, что она ведет к спазму сосудов вследствие стимуляции адренергических структур, химических медиаторов [24], освобождающихся катехоламинов, ПГ. Гипоксия оказывает также прямое действие на стенку сосудов и облегчает деполяризацию мембран гладко-мышечных волокон в стенках ЛА, стимулируя образование АТФ и увеличивая содержание внеклеточного калия [7].
Однако гипоксия в большинстве случаев ПЛАГ вторична и едва ли может объяснить вазоконстрикцию как причину болезни. В то же время считают, что ведущее место в патогенезе первичной высокогорной ЛГ занимает альвеолярная гипоксия. Установлена роль метаболитов, освобождающихся при гипоксии периферических тканей и органов, и их высокая вазомоторная активность в МКК [38].
Молочная кислота и другие метаболиты, а также гистамин и серотонин во много раз более сильные констрикторы сосудов МКК, чем классические медиаторы [13]. Прессорное действие серотонина в 20 раз сильнее действия адреналина и норадреналина, и действует он в основном на артериолы [9]. Вдыхание бедных кислородом газовых смесей не вызывает значительного повышения давления в ЛА до тех пор, пока не развивается гипоксия во внутренних органах. Повышение давления в МКК с развитием гипоксии продолжает нарастать после стабилизации вентиляции легких и гипоксемии [13].
Факторы риска (ФР) или ассоциированные состояния
вызывают развитие ЛАГ лишь при наличии генетической предрасположенности [3].
В большинстве семейных случаев ЛАГ выявляются мутации гена, ответственного за синтез рецептора для костного морфогенетического белка (КМБ) 2-го типа и расположенного в локусе д33 2-й хромосомы. Пене-трантность мутации этого гена составляет около 20%. Это указывает на то, что требуются дополнительные механизмы (например, некоторые лекарства или заболевания) для развития ЛАГ у носителей аномального гена [18,34].
В то же время мутация гена, ответственного за синтез рецептора КМБ 2-го типа, по-видимому, не имеет отношения к развитию спорадических случаев ЛАГ, а также ЛАГ у больных системной склеродермией или ВИЧ-инфекцией [18,21,32,37]. Кроме того, среди генов-кандидатов, которые могут модифицировать проявление ЛАГ, называют гены, ответственные за синтез калиевых каналов, рецепторов для КМБ 1-го типа, ни-трооксидсинтетазы 1-го и 3- го типов, вазоактивного интестинального пептида, серотонинового транспортера, ферментов уреазного цикла, простациклиновых или в-адренергических рецепторов, факторов «коагуляцион-ного каскада» и др. (рисунок) [29,37].
Вопрос о пусковом механизме или первичном медиаторе патогенеза ЛАГ у людей с генетической предрасположенностью остается открытым [22,26,37]. Анализ данных литературы позволяет предполагать, что наиболее вероятным пусковым фактором в развитии ЛАГ является серотонин.
Серотонин (5-гидрокситриптамин) синтезируется из жизненно важной аминокислоты 1,-триптофана, который экспертами ВОЗ считается «весьма вероятным» ФР развития ЛАГ. Депо серотонина являются секреторные гранулы тромбоцитов [24,35]. Инактивация серотонина осуществляется моноаминооксидазой (МАО) [14,17,21,33].
У больных с ПЛАГ концентрации серотонина в плазме крови повышены, в то время как содержание серотонина в тромбоцитах низкое. Это дает основание предполагать, что при ЛАГ либо уменьшается захват серотонина тромбоцитами из плазмы крови воротной вены, либо увеличивается высвобождение серотонина из тромбоцитов. В том и в другом случае высокие концентрации свободного серотонина в крови МКК повреждают эндотелий ЛА и артериол, вызывают легочную вазоконстрикцию и пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки. Но свободный серотонин может обнаруживаться в крови и при нарушении инактивация его в печени [26,35].
Анорексигены (аминорекс, фенфлюрамин, дексфен-флюрамин и фентермин), которые считаются «определенными» ФР развития ЛАГ, вызывают высвобождение серотонина из тромбоцитарных депо и тормозят его обратный захват, а некоторые тормозят его инактивацию, подавляя активность МАО, либо тормозят легочной клиренс серотонина [16,20,23,27,28,30,31,36,39].
Депонированный в тромбоцитах серотонин высвобождается в кровь при контакте с коллагеном базальной мембраны сосудов в месте поврежденного эндотелия.
Вазоконстрикция
Тромбоз
О
i
Пролиферация
Воспаление
Возникновение и прогрессиро-вание легочной артериальной гипертензии
Рисунок. Возможные патогенетические и патобиологические механизмы легочной артериальной гипертензии. 5-HT-T - ген транспортера 5-гидротриптамина (серотонина), ALK-1 (active-receptor-likekinasel) - ген активин-рецептороподобной киназы 1-го типа, BMPR-2 (bonemorphogeneticreceptor 2) - ген костного морфогенетического рецептора 2-го типа, NOS (nitricoxidesynthase) -ген нитрооксидсинтетазы [29].
Сам по себе серотонин является слабым агонистом агрегации тромбоцитов, но он потенцирует проагрегантное действие коллагена, тромбина, адреналина и АДФ. Кроме того, серотонин вызывает констрикцию мелких артерий [15,39].
Физиологические эффекты серотонина опосредуются серотониновыми (Б-) или 5-гидрокситриптаминовыми (5-НТ-) рецепторами (подтипы Б1-, Б2- и Б4-).Захват серотонина пресинаптической мембраной, тромбоцитами и гладкомышечными клетками ЛС опосредуется специализированным транспортным белком, который называют «серотониновым транспортером» [30].
Повышенная экспрессия серотонинового транспортера, как полагают, лежит в основе гиперплазии гладкомышечных клеток ЛА у больных с ПЛАГ. Гомо-зиготность по 1,-аллелю гена, ответственного за синтез серотонинового транспортера, которая сочетается с повышенной транскрипцией его гена, встречается у 65-75% пациентов с ПЛАГ, но лишь у 20-30% больных контрольной группы. Поэтому блокада серотонинового транспортера является одним из основных звеньев патогенеза ПЛАГ [3].
Патофизиология
Неправомерно переносить принципы оценки состояния левого желудочка (ЛЖ) сердца на оценку состояния
правого желудочка (ПЖ) ввиду различий в их конфигурации и в механизмах функционирования [12].
Изменения ЛС, наблюдаемые при ПЛГ, приводят к выраженному увеличению сопротивления сосудов МКК. При этом сердце, и прежде всего ПЖ, работает с повышенной нагрузкой. Со временем ПЖ гипертрофируется, возникает его дилатация [25].
Для лучшего понимания патогенеза ПЖ недостаточности необходимо рассмотреть особенности легочного кровообращения, а также анатомии и физиологии ПЖ в сравнении с системным кровообращением и ЛЖ сердца.
ЛСС колеблется от 20 до 130 дин-с/см5 (в среднем 70 дин-с/см5). Иногда его выражают в условных единицах Вуда (по имени английского кардиолога Поля Вуда): 1 единица Вуда составляет 79,9 дин-с/см5 (округленно 80 дин-с/см5) [2]. Данный показатель определяется по формуле [4]:
ЛСС=(СДЛА - ДЗЛА)/СВ,
где: СДЛА - среднее давление в ЛА, ДЗЛА - давление заклинивания ЛА, СВ - сердечный выброс.
Соответственно давление в ЛА гораздо ниже, чем в аорте и ее крупных ветвях. У человека, живущего на уровне моря, в норме систолическое давление в ЛА не превышает 18 - 25 мм рт. ст., диастолическое - 6 - 10
мм рт. ст. В норме СДЛА колеблется от 12 до 16мм рт. ст. [2].
Благодаря тонким стенкам объем ПЖ может увеличиваться в значительной мере при увеличении преднагруз-ки без повышения давления в его полости. Эти свойства ПЖ защищают его от перегрузки объемом. Увеличение объема ПЖ ограничивается лишь смежным с ним ЛЖ и окружающим перикардом [7].
В то же время, в отличие от толстостенного ЛЖ, который обеспечивает довольно высокий уровень системного артериального давления (АД), ПЖ работает в условиях относительно низкого АД и плохо переносит перегрузку давлением, которая создается, например, в условиях ЛГ, поэтому ПЖ легко декомпенсируется при быстром повышении после нагрузки, т. е. давления в ЛА, если только его стенки не гипертрофированы [32].
Если давление в ЛА повышается постепенно, то развивается гипертрофия ПЖ. В результате этого гипертрофированный ПЖ приобретает способность преодолеть систолическое давление в ЛА выше 80-100 мм рт. ст. при условии, что он адекватно кровоснабжается. Если же гипертрофия ПЖ недостаточна или вообще отсутствует, а ЛГ развивается быстро (как, например, при ТЭЛА), то ПЖ недостаточность и кардиогенный шок могут возникнуть, как только давление в ЛА повысится до 70 мм рт. ст. В условиях ишемии или инфаркта миокарда ПЖ либо при одновременном поражении ПЖ и ЛЖ сердца ПЖ недостаточность также развивается при более низких значениях ЛСС, а значит, при более низкой степени ЛГ [2].
Хотя геометрия и физиология ПЖ и ЛЖ различаются, действуют они взаимосвязано благодаря межжелудочковой перегородке (МЖП) и окружающему перикарду. Этот феномен известен под названием «межжелудочковое взаимодействие»: диастолическое - при повышении диастолического давления в одном желудочке уменьшается диастолический объем другого желудочка, а следовательно, и его функция; систолическое - гипертрофия свободной стенки ЛЖ вовлекает в процесс МЖП, которая увеличивает работу ПЖ, что со временем приводит к его гипертрофии [2,35,36].
Межжелудочковым взаимодействием можно объяснить также низкий сердечный выброс ЛЖ у больных с ПЛАГ [15].
При тяжелой ЛГ межжелудочковое взаимодействие, наряду с уменьшением преднагрузки ЛЖ, служит одной из причин обмороков, которые обычно возникают при физической активности в результате неспособности ЛЖ увеличивать сердечный выброс в ответ на нагрузку [37].
В отличие от ЛЖ, который получает кровь преимущественно в диастолу, кровоснабжение ПЖ происходит как в диастолу, так и в систолу, поскольку в нормальных условиях давление в аорте всегда выше, чем в ПЖ. Более того, кровоснабжение ПЖ в систолу может быть не меньше, а даже больше, чем в диастолу, потому что резкое повышение давления в аорте в систолу может полностью преодолеть относительно умеренное повышение интрамурального давления в ПЖ [2,5,10,11]. Некоторые исследователи предполагают, что ПЖ получает кровь непосредственно из полости ПЖ через богатую сеть вен Ти -безия. Однако другие авторы сомневаются в том, что по
тибезиевым венам к миокарду ПЖ может доставляться достаточное количество кислорода [2,7,36].
На длительное повышение давления в ЛА ПЖ реагирует дилатацией полости и гипертрофией стенок. С увеличением массы миокарда ПЖ увеличивается его потребность в кислороде [2].
При выраженной ЛГ давление в правых отделах сердца повышается, а давление в аорте не изменяется или даже снижается в результате уменьшения сердечного выброса. В этом случае, несмотря на повышение потребности гипертрофированного ПЖ в кислороде, его кровоснабжение не изменяется или уменьшается, в частности при значительном повышении систолического давления в ПЖ, когда оно сравнивается с систолическим давлением в аорте, коронарный кровоток к миокарду ПЖ в систолу может прекращаться (как это в норме происходит с ЛЖ), поскольку коронарные артерии сдавливаются во время сокращения гипертрофированных стенок ПЖ [34].
У больных с ЛГ физическая нагрузка вызывает дальнейшее повышение давления в ЛА, а значит, и в ПЖ. Это может привести к развитию ишемии (или в крайнем случае инфаркта) миокарда ПЖ. Нитроглицерин при ишемии миокарда ПЖ у больных с ЛГ, как правило, не эффективен. Это объясняется тем, что вызываемая нитратами венодилатация не сопровождается существенным снижением давления в ЛА, зато вызываемые ими системная вазодилатация и снижение давления в аорте могут ухудшить кровоснабжение гипертрофированного и ишемизированного миокарда ПЖ [36].
Таким образом, многие аспекты патогенеза ЛГ, в том числе и первичной, до конца не изучены. Выделено множество факторов, влияющих на развитие ЛГ, но наиболее важную роль играет эндотелиальная дисфункция, независимо от ее происхождения, индикаторами которой являются эндотелин-1 и фактор Виллебранда. Причем уровень указанных факторов при ПЛГ выше, чем при вторичной. Ключевая роль в патогенезе разнообразных форм ЛГ принадлежит также нарушению метаболизма серотонина, повышение концентрации которого в плазме крови предшествует развитию ЛАГ. Важным механизмом повреждения ПЖ является межжелудочковое взаимодействие.
В конечном итоге все многообразие патогенетических механизмов приводит к повышению давления в МКК, что определяет функциональное состояние ПЖ сердца у больных с ЛГ, и завершается развитием право-желудочковой недостаточности.
ЛИТЕРАТУРА
1. Агапитов Л.И., Белозеров Ю.М., Мизерницкий Ю.Л.
и др. Роль эндотелиальной дисфункции в патогенезе легочной гипертензии у детей. Рос вестн пе-ринатол и педиатр 2007; 5: 37-41.
2. Батыралиев Т. А., Махмутходжаев С. А., Першуков И. В. идр. Легочная гипертензия и правожелу-дочковая недостаточность. Ч. I. Классификация, анатомия, патофизиология. Кардиология 2007; 7: 73-82.
3. Батыралиев Т.А., Махмутходжаев С.А., Экинси Э. и др. Легочная гипертензия и правожелудочковая
недостаточность. Ч. VII. Эпидемиология, факторы риска и патогенез первичной (идиопатической) легочной артериальной гипертензии. Кардиология 2007; 2: 44-56.
4. Бачинская Е.Н. Ведение больных с легочной гипер-тензией. - www.rusmedserv.com4
5. Воробьёв С.В. Атлас анатомии человека. Минск
1998.
6. Казанбиев Н.К., Магомедов А.З. Первичная артериальная легочная гипертензия. Сов мед 1986; 11: 32-36.
7. Моисеев В.С. Диагностика и патогенез легочной гипертензии. Клин мед 1983; 7: 121-135.
8. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Т. 8. Диагностика болезней сердца и сосудов. М Мед лит-ра 2007; 330-333.
9. Палеев Н.Р., Царькова Л.Н., Шанин Н.И. и др. Первичная легочная гипертензия. Сов мед 1987; 2: 6-12.
10. Привес М.Г., Лысенков Н.К., Бушкович В.И. Анатомия человека. Л Медицина 1968.
11. Синельников Р.Д. Атлас анатомии человека. Т. II. М Медицина 1978.
12. Соболь Ю.С., Рандмаа И.Л. Функция правых отделов сердца по данным двухмерной контрастной эхокардиографии при первичной легочной гипертонии и дилатационной кардиомиопатии. Тер арх 1985; LVII (4):34-40.
13. Хомазюк А.И. Патофизиология гипертонии малого круга кровообращения. Гипертония большого и малого круга кровообращения. Материалы Респ. науч. конф. Киев 1975; 103-107.
14. Bloom F.E. neurotransmission and the central nervous system. Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. Eds. J.G. Hardman, L.E. Lim-bird. 10th ed. N Y McGraw-Hill 2001; 293-320.
15. Budhiraja R., Tuber R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109: 159-165.
16. Davis R., Faulds D. Dexfenfluramine. An updated review of its therapeutic use in the management of obesity. Drugs 1996; 52 (5): 696-724.
17. Eissa N.T., Chu S.C., Moss J. Molecular biology of lung disease. Textbook of pulmonary disease. Eds. G. Baum, J. Crapo, B. Celli, J. Karpinsky. 6th ed. Philadelphia New York 1998; 163-177.
18. Farber H.W., Loscalzo J. Pulmonary arterial hypertension. New Engl J Med 2004; 351: 1655-1665.
19. Finch S. CVP, 1983; 37-40.
20. Fishman A.P. Aminorex to fen/phen: an epidemic fore-fold. Circulation 1999; 99: 156-161.
21. Fishman E.W., Mosenkis A., Huberfeld S., Okin S. Serotonin and serotonin antagonism in cardiovascular disease. Cardiovascular pharmacotherapeutics. Eds. W.H. Fishman., E.H. Sonnenblick. N Y Mc Graw-Hill 1977; 639-675.
22. Gaine S.P., Rubin L.J. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352 (9129): 719-725.
23. Grayburn H.A., Brickner E., Rutherford J.D. The clini-
cal dilemma of anorectic drug use and valvular heart disease. Amer J Cardiol 1999; 84: 324-326.
24. Hatano S., Strasse T. (eds.) World Health Organisation. Primary pulmonary hypertension. Report on a WHO meeting. WHO (Geneva) 1975; 7-45.
25. Holt P.I., Claque R.B., Hay F.C. et al. Arthrit and Rheum 1980; 690.
26. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L. et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Amer Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl S): 13S-24S.
27. McCann U.D., Hatzidimitriou G., Ricaurte G.A. Prolactin response to fenfluramine is dependent of sero-tonine release. Europ J Pharmacol 1996; 312: R1-R2.
28. McTavish D., Heel R.C.D. Dexfenfluramine. A review of its pharmacologic properties and therapeutic potential in obesity. Drugs 1992; 43: 713-733.
29. Newman J.H., Trembath R.C., Morse J.A. et al. Genetic basis of pulmonary arterial hypertension. Current understanding and future directions. J Amer Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl S): 33S-39S.
30. Pinder R.M., Brogden R.N., Sawyer P.N. et al. Fenflura-mine: a review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in obesity. Drugs 1975; 10: 241323.
31. Quattrone A., Tedeschi G., Aguglia U. et al. Prolactin secretion, a useful tool to evaluate the activity of drugs on central 5-hydroxytryptaminergic neurons: studies with fenfluramine. Brit J Pharmacol 1983; 16: 471475.
32. Rich S. (ed.) Primary pulmonary hypertension. Executive summary from World symposium. Primary pulmonary hypertension 1998. WHO (Evian, France) 1998.
33. Sanders-Bush E., Mayer S.E. 5-Hydroxytryptamine (serotonin): receptor agonists and antagonists. In: Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics. Eds. J.G. Hardman, L.E. Limbird. 10th ed. N Y McGraw-Hill 2001; 269-290.
34. Santini D., Fox D., Kloner R.A. et al. Clin Cardiol 1980; 234: 406-411.
35. Simonneau G., Galiè N., Rubin L. J. et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Amer Col lCardiol, 2004; 12: 5S-12S.
36. SoRelle R. Fen-Phen and risk of valvular disease. Amer J Cardiol 1997; 96 (6): 1705-1706.
37. The Task Force on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension of the European Society of Cardiology. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary arterial hypertension. Europ Heart J 2004; 25 (24): 2243-2278.
38. Trell E. Acta Med Scan 1972; Suppl 574.
39. Yatham L.N., Steiner M. Neuroendocrine probes of serotoninergic function: a critical review. Life Sci 1993; 53: 447-463.
40. Yuan J.K., Aldenger A.M., Juhaszova M. et al. Dysfunctioning voltage-gated K+ channels in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 1998; 98: 1400-1406.
АЭРЗА - АРИЛАГО СИНДРОМИ: ПАТОГЕНЕЗ ВА ПАТОФИЗИОЛОГИЯ
В.Е. Кочетов
Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Ушбу мацолада мураккаб х,амда цизицарли булган муаммо - упканинг бирламчи гипертензияси х,ацида маъ-лумотлар берилади. Иккинчи цисмда упканинг артериал гипертензияси патогенезига генетик мойилликнинг таъсири, таш;и ва ички мух,итнинг таъсирлари тугрисидаги маълумотлар келтирилади. Эндотелиал дисфунк-циянинг х,ар хил генезли упканинг артериал гипертензиясида роли, упка цон томирларнинг ва серотониннинг ремоделланиши тугрисида суз боради. Х,амда упка гипертензиясида юрак унг цоринчаси ва упкада цон айла-нишнинг физиологияси ва патофизиологиясининг урни урганилади.
Контакт: Кочетов В. Е. 100115, Ташкент, ул. Фархадская, 2. Тел.: +99893 183-44-83 E-mail: jhuroz@gmail.com
