CC BY
34
УДК 616.12-008.331:616-053
Г.н. АФЛЯТУМОВА1, д.и. САДЫКОВА2, P.P. НИГМАТУЛЛИНА3, З.М. ШАГВАЛЕЕВА1, М.Д. ЧИБИРЕВА3, Е.В. СЕРГЕЕВА2, Г.Р. ХУСНУТДИНОВА4, Ю.М. ЧИЛИКИНА5
1Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420138, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140 2Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36 3Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 49 4Городская клиническая больница №7, 420103, г. Казань, ул. Маршала Чуйкова, д. 54. 5Городская детская поликлиника №7, 420126, г. Казань, пр. Ямашева, д. 48
Состояние вазомедиаторных систем у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией
Афлятумова Гульфия Нагимовна - врач-кардиолог, тел. +7-987-296-75-36, e-mail: aflyatumovagulfia@mail.ru
Садыкова Динара Ильгизаровна — доктор медицинских наук, заведующая кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии,
тел. (843) 236-20-84, e-mail: sadykovadi@mail.ru
Нигматуллина Разина Рамазановна — доктор биологических наук, профессор кафедры нормальной физиологии, тел. +7-927-429-04-66, e-mail: razinar@mail.ru
Шагвалеева Зульфия Миннисовна — врач-кардиолог, тел. (843) 261-40-57, e-mail: zshagvaleeva@mail.ru
Чибирева Мария Дмитриевна — студентка, тел. +7-987-293-39-17, e-mail: chamomilla725@yandex.ru
Сергеева Елена Владимировна — лаборант кафедры госпитальной педиатрии с курсами ПП и ПДО, тел. +7-919-620-02-62,
e-mail: evs131@mail.ru
Хуснутдинова Гульнара Раисовна — заведующая иммунологической лабораторией, тел. (843) 221-36-71, e-mail:gkb7@bk.ru Чиликина Юлия Михайловна — врач функциональной диагностики, тел. +7-917-891-42-03, e-mail: juliakazan@list.ru
Представлены данные о состоянии вазоактивных медиаторов у подростков с различными клинико-функциональ-ными вариантами эссенциальной артериальной гипертензии. У детей отмечается нарастание концентрации эн-дотелина в плазме и серотонина в сыворотке, зависящее от уровня артериального давления. При этом выявлены разнонаправленные показатели оксида азота и серотонина в тромбоцитах крови у пациентов в зависимости от стадии болезни, что свидетельствует о подключении уже на ранних стадиях развития гипертонии компенсаторно-приспособительных механизмов, направленных на поддержание нормального уровня артериального давления. По мере усугубления процесса включаются вторичные механизмы компенсации за счет хронической гиперактивации вазомедиаторных систем.
Ключевые слова: эссенциальная артериальная гипертензия, подростки, эндотелин, серотонин, оксид азота.
G.N. AFLYATUMOVA1, D.I. SADYKOVA2, R.R. NIGMATULLINA3, Z.M. SHAGVALEEVA1, M.D. CHIBIREVA3, E.V. SERGEEVA3, G.R. HUSNUTDINOVA4 , Yu.M. CHILIKINA5
Children's Republican Clinical Hospital of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420138
2Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 3Kazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012 4City Clinical Hospital №7, 54 Marshal Chuykov Str., Kazan, Russian Federation, 420103 5City Children's Polyclinic №7, 48 Prospect Yamasheva, Kazan, Russian Federation, 420126
State of vasomediator systems in adolescents with essential hypertension
Aphlyatumova G.N. — cardiologist, tel. +7-987-296-75-36, e-mail: aflyatumovagulfia@mail.ru
Sadykova D.I. — D. Med. Sc., Head of the Department of Pediatrics with a course of an outpatient pediatrics, tel. (843) 237-30-37, e-mail: sadykovadi@mail.ru
Ч (99) ноябрь 2016 г.
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 21
Nigmatullina R.R. — Doctor of Biological Sciences, Professor of the Department of Physiology, tel.+7-927-429-04-66, e-mail: razinar@mail.ru Shagvaleeva Z.M. — cardiologist, tel. (843) 261-40-57, e-mail: zshagvaleeva@mail.ru Chibireva M.D. — student, tel. +7-987-293-39-17, e-mail: chamomilla725@yandex.ru
Sergeeva E.V. — laboratory assistant of the Department of Hospital Pediatrics with cources of PE and PAE, tel. +7-919-620-02-62, e-mail: evs131@mail.ru
Khusnutdinova G.R. — Head of the immunological laboratory, tel. (843) 221-36-71, e-mail:gkb7@bk.ru Chilikina Yu.M. - doctor of functional diagnostics, tel. +7-917-891-42-03, e-mail: juliakazan@list.ru
The article contains data about the state of vasoactive mediators in adolescents with different clinical andfunctional versions of essential hypertension. In children is marked increasing concentration of endothelin in plasma and serotonin in serum which is dependent on level of arterial pressure. At the same time differently directed indicators of nitric oxide and serotonin in patient's blood platelets are revealed depending on the stage of the disease, which indicates the activation of compensatory-adaptive mechanisms already in the early stages of hypertension development. In the course of the process aggravation secondary mechanisms of compensation are activated due to chronic hyperactivation of vasomediator systems. Key words: essential arterial hypertension, adolescents, endothelin, serotonin, nitric oxide.
В настоящее время артериальная гипертензия (АГ) является одной из основных причин преждевременной смертности и инвалидизации населения. Существует обоснованное представление о том, что значительная часть взрослого контингента больных гипертонической болезнью формируется из детей и подростков с повышенным артериальным давлением (АД) [1]. Установлено, что у 44% детей, имеющих АД выше нормы, в последующие годы уровень давления остается стабильно повышенным, а в 12% случаев отмечается прогрессирование аГ [2, 3]. Таким образом, педиатрический аспект АГ представляет собой реальную эпидемиологическую и клиническую проблему.
Известно, что Аг — это мультифакториальное заболевание с полигенным типом наследования. Одним из основных механизмов ее возникновения рассматривают эндотелиальную дисфункцию, которая формируется в результате действия многих звеньев патогенеза [4, 5]. При эндотелиальной дисфункции баланс ключевых вазоактивных факторов — оксида азота (N0) и эндотелина-1 (ЭТ-1) — нарушается в первую очередь. Значительный интерес представляют взаимосвязи серотонинергической системы, сосудистого эндотелия и суточного профиля АД у подростков с эссенциальной артериальной гипер-тензией [6, 7, 8].
Одним из основных вазоконстрикторов считается Моноамин серотонин (5-НТ), который реализует свой эффект через 5-НТ1В и 5-НТ2А рецепторы, локализованные на мембране гладко-мышечных клеток сосудов [9, 10, 11]. Высвобождаясь из активированных тромбоцитов, которые служат его депо, 5-НТ значительно изменяет функцию гладкомы-шечных клеток сосудов и эндотелиальных клеток. Чем выше активность мембранного переносчика, тем выше концентрация серотонина в тромбоцитах, увеличивается его выброс в плазму крови и реализуются его негативные эффекты на тромбоциты и стенку сосудов. Повышенная концентрация серо-тонина в плазме крови может приводить к возникновению тромбозов и констрикции сосудов, доказанных на моделях животных [12, 13]. Хроническая агрегация тромбоцитов и накопление серотонина в местах сосудистого повреждения ведет к избыточной пролиферации эндотелия и гладкомышечных клеток, что является неотъемлемым звеном гипертонической болезни [14, 15].
Оксид азота (NO), являясь вазодилататором, вызывает торможение экспрессии молекул адгезии и агрегации тромбоцитов и, таким образом, оказывает антипролиферативное, антиапоптическое и антитромботическое действие. Эндотелин-1 и серотонин вызывают противоположные эффекты [16, 17].
Цель исследования — определение уровня вазоактивных агентов — оксида азота, эндотели-на-1, серотонина сыворотки и серотонина тромбоцитов у лиц молодого возраста с эссенциальной АГ и установление диагностически значимых маркеров дисфункции эндотелия для клинической и прогностической оценки течения заболевания у лиц молодого возраста.
Материал и методы. Обследованы 60 подростков мужского пола в возрасте 14-17 лет (средний возраст составил 15,63±0,26) с повышенным уровнем артериального давления. Контроль составили 20 практически здоровых детей аналогичного возраста. Пациенты с симптоматической артериальной гипертензией были исключены. В исследование вошли подростки с эпизодами повышения АД (равными или превышающими 95 перцентиль для соответствующего возраста, роста и пола), выявленными методом Короткова в условиях амбулаторного приема. В исследование включены только лица мужского пола, поскольку циклические колебания уровня эстрогенов в течение менструального цикла у лиц женского пола приводят к колебаниям регулируемой эндотелием вазодилатации, дисбалансу гормонального фона и уровня биогенных аминов крови.
Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с помощью носимых мониторов «Medilog Optima» фирмы «Oxford» (Англия), в котором используется осциллометриче-ский метод измерения АД. По результатам СМАД были сформированы группы наблюдения:
— подростки с лабильной артериальной гипер-тензией (ЛАГ) — 33 человека (41,3%), у которых отмечалось повышение средних значений систолического (САД) и/или диастолического (ДАД) АД от 90 до 95 перцентиля для соответствующих ростовых показателей, а индекс времени (ИВ) гипертен-зии находился в пределах 25-50%;
— подростки со стабильной артериальной гипер-тензией (САГ) — 27 человек (33,7%) — у которых отмечалось повышение средних значений САД и/ или ДАД выше 95 перцентиля для соответствующих ростовых показателей, а ИВ гипертензии регистрировался более 50%.
Определение эндотелина-1 (ЭТ-1) в плазме, суммарной концентрации стабильных метаболитов NO, серотонина в сыворотке крови и тромбоцитах проведено иммуноферментным методом. Комплекс медицинского оборудования при проведении диагностического теста состоял из центрифуги для отделения плазмы, сыворотки и тромбоцитов крови, низкотемпературного холодильника для хранения замороженных образцов, гематологического автоматического анализатора Sysmex KX-21 N (Япония), фотоколориметра, тестового набора TotalNO/ Nitrite/NitrateAssayR&DSystems (Кат.№^Е001, R&DSystems, Inc., США) для измерения концентрации оксида азота (NO), набора «Эндотелин 1-21» (Кат. №442-0052, BCM Биохиммак, Россия) для измерения концентрации эндотелина-1 (Эт-1), набора «Серотонин ИФА» (Кат. №EIA5061, «ДРГ инструмент, Г.М.Б.Х.», Германия) для измерения концентрации серотонина (5-НТ).
Статистическая обработка данных осуществлялась на персональном компьютере с помощью электронных таблиц Excel и пакета прикладных программ «Statistica for Windows» версии 6,0. Использованы методы вариационной статистики с вычислением следующих показателей: среднее арифметическое значение (М), медиана (Ме), стандартная ошибка среднего арифметического (m), таблицы частот, двухсторонний критерий Стьюдента для сравнения разных групп. Достоверность различий качественных признаков проверялась с помощью критерия х2 Пирсона. Все различия считались статистически достоверными при р<0,05.
Результаты исследования. Проведенные исследования показали, что концентрация серо-тонина в сыворотке крови у пациентов, как при лабильной, так и при стабильной форме, была
значительно выше, чем в контрольной группе — в среднем на 157% и 172% соответственно (рис. 1). Значения контрольной группы принимались за 100%. Соотношения ЛАГ/контроль и САГ/контроль составили 1,3:1 и 1,6:1 соответственно. Более того, у больных со стабильной формой эс-сенциальной артериальной гипертензии концентрация серотонина статистически достоверно выше, чем у больных с лабильной формой ЭАГ при соотношении САГ/ЛАГ 1,2:1 (рис. 1).
Концентрация серотонина в тромбоцитах в крови у пациентов как при лабильной, так и при стабильной форме ЭАГ была ниже в среднем по сравнению с контролем и составила 46% и 58% процентов от 100% контроля соответственно. Соотношения ЛАГ/контроль и САГ/контроль составили 1:2 и 0,6:1 соответственно. Концентрация серотонина в тромбоцитах при стабильной форме ЭАГ незначительно выше, чем при лабильной форме ЭАГ при соотношении 1,3:1 (рис. 2).
Концентрация эндотелина-1 у больных со стабильной формой многократно выше, чем у больных с лабильной формой в сравнении с группой контроля на 142% и 208% соответственно. Соотношения ЛАГ/контроль и САГ/контроль составили 1,4:1 и 2,1:1 соответственно. Концентрация эндотели-на-1 при стабильной форме ЭАГ значительно выше, чем при лабильной форме ЭАГ при соотношении 1,5:1 (рис. 3).
Концентрация суммарных метаболитов оксида азота была снижена по сравнению с контролем при стабильной форме ЭАГ и составила 85% от контроля, однако при лабильной форме наблюдалось повышение концентрации оксида азота на 112%. Соотношения ЛАГ/контроль и САГ/контроль составили 1,1:1 и 0,9:1 соответственно (рис. 4).
Таким образом, проведенные клинические исследования показали наличие существенных изменений концентраций трех вазоактивных факторов: увеличение концентрации оксида азота в сыворотке крови при лАг и уменьшение при САГ, увеличение концентрации эндотелина-1 и серотонина в плазме и сыворотке крови и снижение серотонина
Рисунок 1.
Рисунок 2.
Концентрация серотонина в сыворотке крови Концентрация серотонина в кровяных пла-у пациентов с лабильной и стабильной форма- стинках у пациентов с лабильной и стабиль-
ми ЭАГ
ной формами ЭАГ
'7 (99) ноябрь 2016 г.
Рисунок 3.
Концентрация эндотелина-1 в плазме крови у пациентов с лабильной и стабильной формами ЭАГ
ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА ^ 23
Рисунок 4.
Концентрация оксида азота в сыворотке крови у пациентов с лабильной и стабильной формами ЭАГ
2,0
1.5
£ 1,0 о
0,5 0,0
контроль ЛАГ САГ
140 120 100
"3- 80 1 60
40 20 0
контроль ЛАГ САГ
Таблица 1.
Показатели уровней вазоактивных медиаторов у подростков с различными < ормами ЭАГ
Показатель Контроль (п=20) Лабильная АГ (п=33) Стабильная АГ (п=27) Р
1 2 3
ЭТ-1, (фмоль/мл) 0,8 ± 0,08 1,14 ± 0,13 1,67 ± 0,12 1-2*, 1-3***, 2-3**
N0, (мкмоль/мл) 111,71 ± 3,52 125,0 ± 3,13 95,29 ±3,04 1-2*, 1-3**, 2-3***
Серотонин сыворотки, (нг/мл) 186,15 ± 12,54 245,87 ± 14,87 291,98±13,25 1-2**, 1-3***, 2-3*
Серотонин тромбоцитов, (нг/мл*109/л) 1177,37 ± 54,88 543,37 ± 46,57 684,26 ± 47,41 1-2***, 1-3***, 2-3*
Примечание: * р<0,05; ** р<0,01; *** р<0,001.
в тромбоцитах крови у подростков с различными клинико-функциональными вариантами эссенци-альной артериальной гипертензии по сравнению с контрольной группой (табл. 1).
Комплексный сравнительный анализ показал, что характерной особенностью у обследованных пациентов с лабильной и стабильной клинико-функциональными вариантами эссенциальной артериальной гипертензии является существенное повышение концентрации эндотелина-1 в плазме крови по сравнению с контрольной группой, при этом отличия величин статистически достоверны. При изучении уровня оксида азота в сыворотке крови у детей и подростков исследуемых групп достоверно выше оказались показатели у пациентов с лабильной формой АГ по сравнению с контролем. В то же время в группе со стабильной АГ значения оказались достоверно ниже и контрольных, и в группе ЛАГ. Оксид азота обладает значительным регуляторным действием на сердечно-сосудистую систему. Динамика его уровня является показателем, отражающим возможности организма обеспечивать адекватную региональную перфузию. По-видимому, снижение уровня метаболитов N0 у пациентов с артериальной гипертензией свиде-
тельствует об истощении компенсаторных вазоди-латирующих возможностей организма и является плохим прогностическим признаком при длительно существующей ишемии. Отмечены статистически более высокие показатели серотонина в сыворотке обследованных с ЛАГ и САГ по сравнению с группой контроля. При этом следует отметить достоверное снижение концентрации серотонина в тромбоцитах крови пациентов с лабильной формой заболевания и его повышение при стабильной у детей и подростков с эссенциальной артериальной гипертензией по сравнению со значениями в норме. Таким образом, серотонин является одним из наиболее важных биологических медиаторов, регулирующих множество как физиологических, так и патологических процессов, в том числе и такой важной функции, как адаптация к изменению внешних и внутренних воздействий на организм.
Анализируя полученные данные, можно сказать, что уже на ранних стадиях развития АГ включаются компенсаторно-приспособительные механизмы, направленные на поддержание нормального АД. Однако действие их имеет определенные физиологические пределы. По мере усугубления процесса включаются вторичные механизмы компенсации за
счет хронической гиперактивации вазомедиатор-ных систем. Причем их действие начинается очень рано, еще до явных клинических проявлений. Данный факт свидетельствует о необходимости дифференцированного изучения функции эндотелия у пациентов с различным уровнем артериального давления. Кроме того, ей отводится одно из ведущих мест в развитии Аг, в связи с чем в настоящее время чрезвычайно актуальным является разработка альтернативных путей влияния на отдельные компоненты этого наиважнейшего звена регуляции артериального давления. Все это диктует необходимость комплексного подхода к диагностике артериальной гипертензии в детском возрасте уже на доклиническом этапе.
ЛИТЕРАТУРА
1. Anyaegbu E.I. Hypertension in the teenager / E.I. Anyaegbu, V.R. Dharnidharka // Pediatr. Clin. North. Am. - 2014. - Vol. 61. -№1. - Р. 131-151.
2. Александров А.А. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний в детском и подростковом возрасте. Российские рекомендации / А.А. Александров, М.Г. Бубнова, О.А. Кисляк [и др.] // Российский кардиологический журнал. — 2012. — №6. — С. 1-39.
3. Falkner B. Hypertension in children and adolescents: epidemiology and natural history / B. Falkner // Pediatr Nephrol. — 2010. — Vol. 25. — P. 1219-1224.
4. Рунихин А.Ю. Молекулярные и клеточные механизмы патогенеза первичной артериальной гипертонии / А.Ю. Рунихин, Г.В. Порядин, В.И. Савчук // Вестник РГМУ. — 2011. — №6. — С. 5-10.
5. Светлова Л.В. Артериальная гипертензия и состояние сосудистой стенки у детей / Л.В. Светлова, М.Я. Ледяев // Детская кардиология 2014: тезисы VIII Всерос. конгр. — М., 2014. — С. 196-198.
6. Волчанский Е.И. Состояние эндотелиальной функции, показателей гемодинамики и вариабельности сердечного ритма у детей подросткового возраста с артериальной гипертензией первой степени и генетическим отягощением по гипертонической болезни / Е.И. Волчанский, А.Н. Жидких // Астраханский медицинский журнал. — 2014. — Т. 9, №1. — С. 55-61.
7. Коренев Н.М. Артериальная гипертензия у подростков: факторы стабилизации и прогрессирования / Н.М. Коренев, Л.Ф. Бог-мат, Е.М. Носова [и др.] // Здоровье ребенка. — 2014. — №3. — С. 6-11.
8. Куличенко М.П. Циркулирующие маркеры дисфункции эндотелия у подростков с артериальной гипертензией, ассоциированной с избытком массы тела и ожирением / М.П. Куличенко, С.А. Ушакова, А.Д. Петрушина, С.М. Кляшев // Медицинская наука и образование Урала. — 2015. — №1. — С. 15-19.
9. Machida T. 5-hydroxytryptamine and its receptors in systemic vascular walls / T. Machida, K. Iizuka, M. Hirafuji // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 2013 — Vol. 36, №9. — Р. 1416-1419.
10. Gamoh S. 5-hydroxytryptamine receptors as targets for drug therapies of vascular-related diseases / S. Gamoh, H. Hisa, R. Yamamoto // Biological and Pharmaceutical Bulletin. — 2013. — Vol. 36. — №9. — Р. 1410-1415.
11. Bhaskaran S. Molecular interactions of serotonin (5-HT) and endothelin-1 in vascular smooth muscle cells: in vitro and ex vivo analyses / S. Bhaskaran, J. Zaluski, A. Banes-Berceli // Am J Physiol Cell Physiol. — 2014. — Vol. 306. — №2. — Р. 43-51.
12. Мустафин А.А. Серотонинергическая система в патогенезе формирования легочной артериальной гипертензии у детей с врожденными пороками сердца / А.А. Мустафин, Л.М. Миролюбов, Р.Р. Нигматуллина // Казанский медицинский журнал. — 2009. — №3. — С. 309-313.
13. Callebertt J. Evidence for a control of plasma serotonin levels by 5-hydroxytryptamine (2B) receptors in mice / J. Callebertt, J.M. Esteve, P. Herve [et al.] // J Pharmacol. Exp. Ther. — 2006. — Vol. 317. — №2. — Р. 724-731.
14. Недорезова Р.С. Изменение метаболизма серотонина в эмбриональном периоде влияет на инотропную функцию сердца в постнатальном онтогенезе / Р.С. Недорезова, Т.В. Гарипов, Г.Н. Афлятумова и др. // Международный научно-исследовательский журнал. — 2015. — №8. — С. 25-26.
15. Маянская С.Д. Ранние маркеры дисфункции эндотелия в динамике развития артериальной гипертонии у лиц молодого возраста / С.Д. Маянская и др. // Казанский медицинский журнал. — 2009. — Т. 90. — №1. — С. 32-37.
16. Akcaboy M. Effect of plasma NOx values on cardiac function in obese hypertensive and normotensive pediatric patients / M. Akcaboy, S. Kula, T. Goktas et al. // Pediatr Nephrol. — 2015. — №1. — P. 69-92.
17. Микашинович З.И. Биохимические показатели повреждения эндотелия воспалительного генеза у подростков с артериальной гипертензией / З.И. Микашинович, Г.Ю. Нагорная, Т.Д. Коваленко // Кубанский научный медицинский вестник. — 2011. — №2. — С. 123-125.
