CC BY
0
Для корреспонденции
Ефимцева Элеонора Африкановна - старший научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН
Адрес: 167982, Российская Федерация, г. Сыктывкар, ГСП-2,
ул. Первомайская, д. 50
Телефон: (8212) 24-16-83
E-mail: el.efimz@yandex.ru
https://orcid.org/0000-0002-0144-854X
Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И.
Роль щелочной фосфатазы кишечника в развитии ожирения. Модуляция активности фермента высокожировой диетой и пищевыми волокнами
Институт физиологии Коми научного центра Уральского отделения Российской академии наук Федерального государственного бюджетного учреждения науки Федерального исследовательского центра «Коми научный центр Уральского отделения Российской академии наук», 167982, г. Сыктывкар, Российская Федерация
Institute of Physiology of Коти Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences, Federal Research Centre "Котн Science Centre of the Ural Branch of the Russian Academy of Sciences", 167982, Syktyvkar, Russian Federation
Интерес к тканеспецифическому изоферменту кишечной щелочной фосфатазе (КЩФ) в последние годы возрос в связи с расстройствами пищевого поведения, повлекшими широкое распространение ожирения и алиментарно-зависимых заболеваний. Ожирение рассматривается как воспаление слабой интенсивности, которое сопровождается проявлением различных метаболических осложнений и нарушением гомеостаза кишечника. КЩФ является одним из участников защитного механизма против воспалительных и инфекционных процессов в организме, осуществляя ферментативную детоксикацию бактериального липополисахарида \триггера воспали^тельного процесса. Сни^жение активности КЩФ способствует возникновению воспалительных заболеваний и повышению риска развития ожирения.
Цель работы - обобщить современные представления о роли КЩФ, участвующей в молекулярном механизме развития ожирения, вызванного
Финансирование. Работа выполнена в рамках госзадания по теме НИР «Восприятие текстуры пищи, содержащей гидроколлоиды, у людей с различным типом пищевого поведения» (FUUU-2022-0066), № 1021051201895-9-3.1.8 (2022-2026 гг.). Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция исследования, написание текста - Ефимцева Э.А.; сбор, анализ и обработка материала, редактирование, утверждение окончательного варианта статьи, ответственность за целостность всех частей статьи - оба автора.
Для цитирования: Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Роль щелочной фосфатазы кишечника в развитии ожирения. Модуляция активности фермента высокожировой диетой и пищевыми волокнами // Вопросы питания. 2024. Т. 93, № 1. С. 44-60. DOI: https://doi.org/ 10.33029/0042-8833-2024-93-1-44-60
Статья поступила в редакцию 08.08.2023. Принята в печать 19.01.2024.
Funding. The work was carried out as part of the state assignment on the research topic "Perception of the texture of food containing hydrocolloids in people with different types of eating behavior" (FUUU-2022-0066), No. 1021051201895-9-3.1.8 (2022-2026). Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Сontribution. Research concept, text writing - Efimtseva E.A.; collection and analysis of the material, data processing, editing, approval of the final version of the article, responsibility for the integrity of all parts of the article - both authors.
For citation: Efimtseva E.A., Chelpanova T.I. The role of intestinal alkaline phosphatase in the development of obesity. Modulation of enzyme activity by high fat diet and dietary fiber. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2024; 93 (1): 44-60. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2024-93-1-44-60 (in Russian)
Received 08.08.2023. Accepted 19.01.2024.
The role of intestinal alkaline phosphatase in the development of obesity. Modulation of enzyme activity by high fat diet and dietary fiber
Efimtseva E.A., Chelpanova T.I.
несбалансированным питанием, и оценить влияние на активность фермента высокожировой диеты и пищевых волокон.
Материал и методы. Поиск литературы по выяснению роли КЩФ в развитии ожирения проводили по базам данных PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ResearchGate, РИНЦ.
Результаты. КЩФ предотвращает развитие воспалительного процесса, участвуя в детоксикации токсичного бактериального липополисахарида и обменных продуктов, ограничивая транслокацию бактерий из кишечника в различные ткани и органы макроорганизма. Фермент поддерживает целостность кишечного барьера, влияя на синтез и правильную локализацию белков плотных контактов между клетками кишечного эпителия, способствует изменению состава микробиоты в сторону снижения численности патогенных бактерий и повышения сообщества полезных микроорганизмов. КЩФ участвует в регуляции всасывания жирных кислот и влияет на процесс адипогенеза. Мониторинг активности КЩФ, присутствующей в фекалиях человека, позволяет прогнозировать раннее развитие метаболического синдрома и сахарного диабета 2 типа - осложнений, связанных с ожирением. Отдельные компоненты пищи модулируют активность КЩФ. В зависимости от количества, типа, состава жиров и длительности их потребления наблюдают или повышение, или снижение активности КЩФ, тогда как пищевые волокна стимулируют активность фермента.
Заключение. Активность КЩФ может быть рассмотрена в качестве раннего предиктора развития ожжирения. Сни^жение ее активности способствует развитию ожирения, вызванного высокожировым питанием. Высокая активность фермента содействует поддержанию гомеостаза кишечника и ограничивает трансэпителиальное перемещение бактерий, ослабляя воспалительный процесс, индуцируемый липополисахаридами, избыточная концентрация которых выявляется при ожирении. Стимулирование активности КЩФ посредством диетического вмешательства снижает риск развития ожирения и метаболических осложнений.
Ключевые слова: кишечная щелочная фосфатаза; воспаление; ожирение; высокожировая диета; пищевые волокна
Interest to the tissue-specific intestinal isoenzyme of alkaline phosphatase (IAP) has increased in recent years due to eating disorders that have led to widespread obesity and diet-related diseases. Obesity is considered as an inflammation of low intensity, which is accompanied by the manifestation of various metabolic complications and a disturbance of intestinal homeostasis. IAP is one of the participants in the mechanism of the macroorganism protection against inflammatory and infectious processes, carrying out enzymatic detoxification of bacterial lipopolysaccharide (the trigger of the inflammatory process). Deficiency of IAP activity contributes to the risk of obesity, inflammatory diseases.
The objective of the research was to summarize the current understanding of the role of IAP involved in the molecular mechanism of diet-induced obesity and to evaluate the impact of dietary components - fats and dietary fiber on IAP activity. Material and methods. A literature search on the role of IAP in the development of obesity was carried out using PubMed, Scopus, Web of Science, Google Scholar, ResearchGate, RSCI databases.
Results. IAP prevents the development of the inflammatory process by participating in the detoxification of toxic bacterial products, limiting the translocation of pathogenic bacteria from the intestine to various tissues and organs of the macroorganism. The enzyme maintains the integrity of the intestinal barrier, influencing the synthesis and proper localization of tight junction's proteins between intestinal epithelial cells, promotes changes in the composition of the microbiota, decreasing pathogenic bacteria and increasing the population of the community of beneficial microorganisms. IAP is involved in the regulation of fatty acid absorption and influences on the adipogenesis. Monitoring the activity of IAP present in human stool can predict the early development of such complications associated with obesity as metabolic syndrome and diabetes mellitus, Some nutrients modulate IAP activity. Depending on the amount, type, composition of fats and the duration of their consumption, either an increase or decrease in the IAP activity are observed, while dietary fibers stimulate the activity of the enzyme.
Conclusion. IAP activity can be considered as an early predictor of the risk of obesity. Deficiency of IAP activity contributes to the development of obesity caused by high-fat diet. The high activity of the enzyme contributes to the support of intestinal homeostasis and limits transepithelial movement of bacteria, weakening the inflammatory process induced by lipopolysaccharides, the excess concentration of which is detected in obesity. Stimulating enzyme activity through dietary intervention reduces the risk of obesity and metabolic complications.
Keywords: intestinal alkaline phosphatase; inflammation; obesity; high fat diet; dietary fiber
Высококалорийное, несбалансированное питание с преобладанием жиров, углеводов, соли и дефицитом пищевых волокон (ПВ) в рационе современного человека на фоне малоподвижного образа жизни приводит к различным патологическим состояниям, среди которых особое место занимает ожирение. Широкое распространение ожирения среди разновозрастного населения служит побудительным мотивом к поиску ранних предикторов, которые имели бы диагностическое значение в прогнозе развития алиментарно-зависимых заболеваний, формировании избыточной массы тела и повышенного риска возникновения ожирения.
Согласно современным представлениям ожирение связывают с хроническим воспалением слабой интенсивности, вызванным микробными компонентами и провоспалительными цитокинами [1]. Детоксикация провоспалительных бактериальных продуктов в организме достигается с помощью различных эндогенных механизмов, в том числе посредством каталитической активности многофункционального фермента щелочной фосфатазы (ЩФ, КФ 3.1.3.1) и его тканеспецифического кишечного изофермента (КЩФ) [2].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы рассматривается не только в качестве предиктора воспалительных и инфекционных заболеваний, кишечных расстройств различной этиологии, но и в качестве важной терапевтической мишени для моделирования и лечения метаболических заболеваний, связанных с ожирением [сердечно-сосудистых расстройств, сахарного диабета 2 типа (СД2), артериальной гипер-тензии и др.] и с некоторыми расстройствами пищевого поведения [3].
Имеются утверждения о том, что активность ЩФ в сыворотке крови человека положительно коррелирует с жировой массой тела и связана с более атерогенным липидным профилем [4]. Экспериментальные животные (мыши) с нокаутом гена кишечного изофермента АкрЗ--имеют признаки ожирения [5].
Известно, что для снижения избыточной массы тела, предотвращения ожирения рекомендуются диеты, в основе которых лежит рациональное питание с преобладанием в рационе продуктов со сниженной калорийностью, обеспечивающих быстрое насыщение. Продукты растительного происхождения характеризуются именно такими свойствами благодаря значительному содержанию растворимых и нерастворимых ПВ, которые посредством различных физиологических механизмов воздействуют на процессы пищеварения и усвоения пищи [6].
Представляет интерес выяснить роль КЩФ в формировании избыточной массы тела, риске развития ожирения и связанных с ним метаболических нарушений. Сведения об участии КЩФ в развитии ожирения, особенно в отношении человека, на настоящий момент малочисленны и противоречивы.
Цель данного обзора - обобщить современные представления о роли КЩФ как одного из участников
молекулярного механизма развития ожирения и оценить влияние таких компонентов пищи, как жиры и ПВ на активность КЩФ.
Физиологическая роль кишечного изофермента щелочной фосфатазы
Изозимы щелочной фосфатазы, локализация кишечного изофермента щелочной фосфатазы.
ЩФ (фосфогидролаза моноэфиров ортофосфорной кислоты, щелочная фосфомоноэстераза, ЩФ, КФ 3.1.3.1) - гомодимерный фермент, катализирующий гидролиз сложноэфирной связи различных эндогенных и экзогенных моноэфиров фосфорной кислоты. Этот металлофермент содержит в активном центре обеих субъединиц ионы Zn2+ и Мд2+. Фермент связан с помощью гликозилфосфатидилинозитольного якоря с апикальной клеточной мембраной, отделяясь от которой остается активным и способным функционировать в свободном виде в цитоплазме клеток различных органов и вне клеточного пространства - в различных биологических жидкостях.
У человека и животных ЩФ представлена в виде изо-ферментов, которые обнаруживаются преимущественно в определенных тканях: кишечнике, плаценте, эмбриональных клетках. Кроме строго тканеспецифических изоферментов в организме функционирует тканене-специфический изозим ЩФ, который обнаруживается в крови и в тканях различных органов (печени, почках, легких, костях и др.).
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы у человека кодируется геном А1Р1, у лабораторных мышей -АкрЗ [экспрессия в двенадцатиперстной кишке (ДПК)] и Акр 6 (экспрессируется по всему кишечнику), у лабораторных крыс - 1АР1 (А!рП) и 1АР11 (А!р12, тождественный АкрЗ) [7].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы локализуется на апикальной мембране щеточной каймы кишечного эпителия и секретируется через апикальную мембрану микроворсинок в виде везикул в люминальную полость, а через базальную мембрану энтероцитов в небольшом количестве в виде сурфактант-подобных частиц - в лимфу и в кровоток (1-2% от общей активности ЩФ). Наибольшая активность КЩФ определяется в слизистой оболочке и просвете ДПК, со снижением активности вдоль кишечника - от тощей и подвздошной кишки до относительно низкого уровня в толстой кишке, отсутствует в желудке [8]. Кроме того, активность КЩФ обнаруживается в фекалиях животных и человека в результате секреции фермента энтероцитами в люми-нальную полость, слущивания кишечного эпителия и слизи и составляет до 70-80% от общей фосфатазной активности стула [9].
У человека активность КЩФ прижизненно определять проблематично из-за инвазивности взятия образцов ткани кишечника, поэтому в качестве альтернативы предлагают использовать анализ фосфатазной
активности в фекалиях (фекальная КЩФ - фКЩФ). По результатам 5-летнего исследования J. Malo и соавт. [10] показано, что у здоровых людей активность фКЩФ составляет >65 Ед/г содержимого стула, тогда как активность ниже этого уровня оценивается исследователями как состояние недостаточности активности (дефицита) КЩФ. Примечательно, что активность КЩФ у людей различается в зависимости от группы крови: самая высокая активность у обладателей групп 0 (I) и B (III), а самая низкая - у лиц с группой A (II) [8]. С увеличением возраста активность КЩФ снижается одновременно с возникающими негативными последствиями, связанными с возрастной дисфункцией кишечного барьера, воспалительными расстройствами, обусловленными изменениями в микробиоте, что выявлено при обследовании пожилых пациентов, пациентов со стомой и в экспериментах на лабораторных животных [11].
Выяснение функций КЩФ проведено в основном на экспериментальных данных, полученных на лабораторных животных соответствующими биохимическими методами. Представления о биологических эффектах, опосредованных КЩФ, в последние годы расширяются за счет исследований с использованием экзогенных препаратов ЩФ, выделенных и очищенных из определенных биологических источников или созданных в виде рекомбинантных форм фермента. В настоящее время проходят клинические исследования по изучению препаратов экзогенных ЩФ, вводимых в организм перорально или инъекционным путем; предварительные данные показывают, что они безопасны, неиммуногенны и обладают широким терапевтическим потенциалом [11, 12].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и дефосфорилирование липополисахарида (ЛПС) и нуклеотидов. Важнейшей функцией фермента является обеспечение защиты организма против инфекционных агентов, в частности ЛПС, основного компонента наружной мембраны клеточной оболочки грамотрицательных бактерий. Высвобождаясь в просвет кишки после гибели бактериальных клеток, ЛПС активирует толл-подобные рецепторы (TLR), в основном TLR4, промотируя транслокацию транскрипционного ядерного фактора каппа-В (NF-kB) в ядра клеток через MyD88-зависимый или независимый путь, или же освобождает фактор некроза опухоли а (ФНОа), действующий через рецептор 1 ФНОа, инициируя сигнальный каскад, приводящий к высвобождению воспалительных медиаторов - интерлейкинов [(ИЛ) ИЛ-1Р, ИЛ-6, ИЛ-8], ФНОа и др. и к локальному воспалению. Эндотоксины транслоцируются из кишечника в кровоток, где ЛПС-связывающий белок (LBP) передает ЛПС на CD14 и запускает сигнальный каскад через MyD88 (цитозольный адаптерный белок), вызывая состояние эндотоксемии и хронического воспаления [13-15].
Обнаружено, что ЛПС является эндогенным субстратом ЩФ. В составе молекулы бактериального ЛПС,
а именно в его фосфолипидной части - липиде А, присутствуют 2 фосфатные группы, одна из которых под действием ЩФ удаляется из этого токсичного продукта, образуя монофосфорил липид А; токсичность ЛПС при этом снижается в 100 раз, а дефосфорилированный ЛПС проявляет себя как антагонист [13, 14].
Дефосфорилируя бактериальный ЛПС, КЩФ ингибирует активацию ЫР-кВ и его транслокацию в ядро, разъединяет ЛПС с рецепторным комплексом ^Р4/1М^-88 и тем самым снижает эндотоксические проявления, ослабляя воспаление [14, 15].
Кроме ЛПС, КЩФ дефосфорилирует неметилиро-ванные цитозин-гуанозин динуклеотиды (компоненты бактериальной ДНК) и флагеллин (белок, обнаруженный в бактериальных жгутиках), также индуцирующие воспалительные реакции хозяина [16], и гидролизует продукты обмена веществ - нуклеотиды (например, уридинтрифосфат, аденозинтрифосфат, АТФ), которые угнетают рост микробиоты кишечника [17, 18].
Через регуляцию транспорта бикарбоната (НС03-), нейтрализующего кислотность среды, КЩФ участвует в контроле люминального рН, что отражается на росте, разнообразии и благополучии кишечного бактериального сообщества. При более щелочном рН в ДПК активность КЩФ усиливается на апикальной поверхности эпителия, что благоприятствует повышению дефосфо-рилирующей активности изофермента [19].
При различных воспалительных заболеваниях уровень мРНК КЩФ может снижаться. Так, при кишечных расстройствах (дисбиозе, язвенном колите, муковис-цидозе, целиакии, диарее, вызванной антибиотиками, и др.) наблюдают снижение активности КЩФ, полагая, что отдельные провоспалительные цитокины (как, например, ИЛ-1р и ФНОа) способны ингибировать экспрессию гена (Л1Р1), кодирующего КЩФ у человека, и генов КЩФ у лабораторных животных [20]. Однако имеются и противоположные данные, полученные в экспериментах на лабораторных мышах с помощью дифференцированного ингибирования изоферментов ЩФ. Обнаружено, что при колите активность КЩФ возрастала по сравнению с активностью у животных контрольной группы (активность в контроле - 13% от общей активности ЩФ) [21].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и кишечный барьер. Полагают, что повышенная проницаемость кишечного барьера является не только основной этиологической причиной многих желудочно-кишечных заболеваний, но и одним из факторов, способствующих развитию ожирения. КЩФ рассматривают как один из биомаркеров целостности кишечного барьера [22].
Кишечный барьер включает слои, причем в функционирование каждого вовлечена КЩФ:
• слой клеток эпителия, содержащий КЩФ, активный как в слизистой оболочке, так и в полости кишки, детоксифицирующий провоспалительные продукты;
• физический барьер - 2-слойный муцин (плотный внутренний, прилегающий к клеткам эпителия и рыхлый
внешний - к просвету кишки с комменсальными бактериями), препятствующий проникновению патогенных бактерий в слизистую оболочку;
• слой клеток эпителия, избирательно осуществляющий эпителиальный/трансцеллюлярный транспорт нутриентов, электролитов, ионов, воды из кишечной полости в системный кровоток; плотные контакты между этими клетками обеспечиваются белками плотных соединений (TJP, tight junction proteins) -зонулинами (ZO), окклюдинами, клаудинами и др., ограничивающими парацеллюлярный транспорт бактерий, бактериальных продуктов в кровоток;
• бокаловидные клетки и клетки Панета, секретиру-ющие муцин и антибактериальные белки [22].
На эмбриональных фибробластах мышей с нокаутом гена (Akp3~/-) показано, что потеря активности КЩФ приводит к снижению способности детоксифицировать бактериальные патогены и к снижению экспрессии ключевых белков межклеточных плотных контактов в ткани кишечника. У нокаутных мышей (Akp3-/-) и у мышей с дефицитом КЩФ (делецией гена Akp3) линии C57BL/6 снижены уровни TJP - зонулинов ZO-1, ZO-2, окклюдина и клаудина по сравнению с показателями у мышей дикого типа [23]. Аномально сниженная экспрессия данных белков способствует повышению проницаемости кишечного барьера и усилению межклеточного транспорта бактерий и ЛПС из кишечника [24].
В экспериментах in vitro на культуре раковых клеток человека Caco-2 и Т84 показано, что сверхэкспрессия гена КЩФ способствовала повышению в 2 раза уровня мРНК ZO-1 и ZO-2. Полагают, что КЩФ является одним из регуляторов проницаемости кишечного барьера, функционирующего посредством механизма изменения уровней белков плотных контактов и их локализации [23]. Нарушение целостности каждого слоя кишечного барьера может привести к повышенной проницаемости («протекание кишечника», «дырявый кишечник») и, как следствие, к кишечным (болезнь Крона, язвенный колит) и системным расстройствам [11, 22, 23].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и микробиота. Показано, что КЩФ способствует росту различных комменсальных бактерий за счет поддержания оптимального рН на люминальной поверхности кишечной стенки и в люминальной полости и снижения уровня токсичных бактериальных продуктов и продуктов обмена веществ (например, АТФ) посредством их дефос-форилирования [18, 25].
Известно, что потеря части комменсальных бактерий может привести к снижению разнообразия микробиоты, к активной колонизации кишечника потенциально патогенными представителями микробного сообщества и, как следствие, к уязвимости кишечной среды [26]. При воспалении толстой кишки (где обычно присутствует наибольшее количество разнообразных бактерий, особенно грамотрицательных) активность КЩФ определяется чаще всего высокой, хотя необходимо учитывать, что в данном случае возможен вклад ЩФ нейтрофилов и макрофагов за счет инфильтрации очага воспаления [27].
Метаболическая активность различных микробных представителей обусловливает продукцию короткоце-почечных жирных кислот (КЦЖК), которые образуются в толстой кишке в результате ферментации неперевари-ваемых остатков растительной пищи гликозидгидрола-зами бактерий. КЦЖК являются активными участниками обменных и репарационных процессов, происходящих в организме, в том числе в кишечном эпителии, трофическими субстратами как для жизнедеятельности колоноцитов, так и для микробиома и сигнальными молекулами оси «кишечник-мозг» [28, 29]. В этой связи гиперкалорийные диеты с высоким содержанием насыщенных жиров, трансжиров, простых углеводов и обедненные ПВ (западные диеты), способны изменить количественный состав и разнообразие микробиоты, лишить кишечное микробное сообщество необходимых питательных веществ. Такие условия вынуждают бактерии люминальной среды «обращаться» к богатому гликопротеинами муциновому слою слизистой оболочки (в частности, муцину-2, МиС-2), что приводит к повреждению слизистого слоя, барьерной дисфункции и усилению локального воспаления [30]. Судя по положительной корреляции между активностью КЩФ в слизистой оболочке слепой кишки и содержанием муцинов в данной кишке и муцинами в стуле, можно заключить, что слизь служит отличным резервуаром для КЩФ [31].
Микробные метаболиты - КЦЖК, как участники сигнальных путей оси «кишечник-мозг», активируют G-рецепторы свободных жирных кислот (СЖК) - GPR41 (РРАЯ3), GPR43 (FFAR2), PR109A (HCAR2) и стимулируют продукцию гастроинтестинальных гормонов сытости и насыщения, регулирующих аппетит [32]. Наиболее значимыми среди КЦЖК являются бутират, пропионат и ацетат (составляют 95% от общего количества КЦЖК). Обнаружено, что бутират активирует экспрессию гена КЩФ тонкой кишки и повышает активность фермента [33], пропионат является наиболее сильным активатором рецептора FFAR2, вовлеченного в регуляцию уровня жирных кислот, инсулина и глюкозы, а ацетат способствует стимуляции продукции анорексигенных нейропептидов, регулирующих энергетический гоме-остаз [28, 32, 34]. Продукцию бутирата преимущественно связывают с деятельностью представителей бактериального филума Firmicutes, а пропионата -с Bacteroidetes. Соотношение этих филумов в толстой кишке обсуждается в связи с набором избыточной массы тела и с риском развития ожирения [35].
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы и регуляция абсорбции жирных кислот. Полагают, что КЩФ является регулятором усвоения пищевых жиров в тонкой кишке. Абсорбция СЖК в тонкой кишке при употреблении высокожировой пищи сопровождается увеличением секреции КЩФ энтероцитами и повышением активности в сыворотке крови. Поглощение СЖК может происходить пассивно - путем диффузии, а также через липидные рафты щеточной каймы апикальной мембраны энтероцитов с привлечением трансмембранных белков-переносчиков, например СD36. Локализованная
совместно с СD36 на липидных рафтах КЩФ взаимодействует с транспортером, регулируя трансмембранный транспорт длинноцепочечных жирных кислот (ДЦЖК) посредством фосфорилирования/дефосфорилирования СD36. КЩФ активирует СD36 путем дефосфорилиро-вания гликопротеина по остатку ТИг92, что приводит к поглощению ДЦЖК. В фосфорилированном состоянии СD36 неактивен. При высокожировом рационе (ВЖР) уровень СD36, как и активность КЩФ, повышается, способствуя ускоренному транспорту ДЦЖК [7, 36].
Активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы при ожирении
Развитие ожирения может быть обусловлено как генетическими, физиологическими и психологическими факторами, так и некоторыми факторами окружающей среды. Этиология ожирения, связанного с избыточным питанием, в большинстве случаев обусловлена энергетическим дисбалансом. При избыточной калорийности рациона питания с преобладанием легкоусвояемых углеводов и насыщенных жиров в сочетании с гиподинамией происходит нарушение баланса между потребляемой и расходуемой энергией, при этом потребление энергии, как правило, превышает расход [29, 32]. Известно, что ожирение проявляется повышением массы тела (ИМТ >30 кг/м2 для взрослых представителей европеоидной популяции), чрезмерным накоплением жировой массы в различных частях тела и вокруг жизненно важных органов, а также сопутствующими метаболическими расстройствами, обусловленными хроническим вялотекущим воспалением [37].
У людей с избыточной массой тела и ожирением, а также у тучных экспериментальных животных обнаруживаются морфологические и функциональные изменения кишечного барьера, обусловленные гиперфагией. Большое количество и тип потребляемых пищевых веществ у лиц с ожирением стимулируют пролиферацию и дифференцировку кишечного эпителия, вызывают гиперплазию абсорбирующих клеток, увеличение количества которых обусловливает повышенное всасывание пищевых веществ, способствуют дезинтеграции Т1Р и повышенной проницаемости кишечной стенки [38].
Жировая ткань за счет гипертрофированных адипо-цитов продуцирует большое количество различных про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1р, ИЛ-6, ФНОа и др.), участвующих в патогенезе ожирения. Повышенный уровень СЖК при ожирении не только запускает каскад про-воспалительных сигналов, но и вызывает разобщение инсулинового сигналинга, приводя к инсулинорезистент-ности (ИР) и СД2, а также к циррозу печени и другим метаболическим нарушениям [9]. На фоне ожирения, сопровождаемого активацией сигнальных путей и хроническим вялотекущим воспалением, гормональным дисбалансом и дисбиозом, формируется метаболический синдром (МС), который характеризуется не только накоплением висцерального жира, но и артериальной
гипертензией, гипергликемией, ИР, дислипидемией [39]. Однако замечено, что у лабораторных мышей, содержавшихся на ВЖР (45% жира по калорийности), добавление в рацион экзогенной КЩФ теленка (100 Ед/мл питьевой воды, 6 нед) предотвращало эндотоксемию и развитие МС. Добавление препарата экзогенной КЩФ привело к коррекции липидного профиля - увеличению концентрации липопротеинов высокой плотности и снижению склонности к атерогенезу у экспериментальных животных [40].
M.S. Malo [9] и J. Malo и соавт. [10] выявили корреляцию между активностью фКЩФ и определенными показателями липидного и углеводного обмена и предложили использовать показатель активности фКЩФ в качестве возможного биомаркера «начинающегося метаболического синдрома» и «начинающегося диабета» у формально здоровых индивидуумов. Авторы, однако, предостерегают, что при интерпретации результатов следует учитывать возможное модулирующее влияние отдельных факторов (например, некоторых компонентов пищи, лекарственных средств и др.). Так, у лиц с ожирением и высокой активностью фКЩФ (>65 Ед/г содержимого стула) не развивается СД2, тогда как низкая активность фермента (<65 Ед/г стула), выявленная у здоровых лиц, свидетельствовала о возможном начале проявления у них МС. При низкой активности фКЩФ (<65 Ед/г стула) у обследованных лиц обнаруживается повышенный уровень глюкозы в плазме натощак и повышенный риск развития СД2. Авторы на основании результатов обследования заключили, что при снижении активности фКЩФ на каждые 25 Ед/г содержимого стула риск развития СД2 увеличивается на 35%. В этой связи исследователями предложено регулярно мониторировать активность фКЩФ, чтобы вовремя диагностировать начало развития осложнений ожирения - МС и СД2 [9, 10].
В экспериментах на крысах, которые в течение 8 нед получали ВЖР, были выявлены резистентные и предрасположенные к ожирению особи. Обнаружено, что при употреблении ВЖР предрасположенные к ожирению особи имели в ®3 раза более низкую активность КЩФ в ткани ДПК по сравнению с устойчивыми к ожирению животными, у которых активность КЩФ оставалась неизменной или была несколько выше, чем у получавших низкожировую пищу [41]. Резистентные к ожирению грызуны были способны «держать воспаление под контролем» [42].
В экспериментах на трансгенных мышах со сверхэкспрессией химерной человеческой КЩФ было показано, что повышенная активность КЩФ способствует улучшению барьерной функции кишечника за счет поддержания целостности слоя муцина, снижающего всасывание пищевых липидов при потреблении животными ВЖР [43].
Мыши с нокаутом гена Akp3~f~, экспрессируемого в ДПК, и сниженной активностью КЩФ при кормлении ВЖР становятся тучными, у них развиваются гипер-липидемия и стеатоз печени в результате ускоренного
усвоения жира, а также обнаруживаются дисбактериоз и склонность к колитам, в отличие от мышей дикого типа. Кроме того, у нокаутных мышей обнаружены повышенная проницаемость кишки, высокий уровень ЛПС и признаки МС (накопление висцерального жира, повышенный уровень глюкозы в крови, гиперинсули-немия, эндотоксемия) [38, 40]. При этом одновременно происходит увеличение экспрессии гена Акр6, контролирующего синтез КЩФ в тощей и подвздошной кишке, сопровождаемое повышением экспрессии транспортера CD36, облегчающего транспорт ДЦЖК [7]. Повышение активности КЩФ за счет перорального введения экзогенного ферментного препарата КЩФ заметно облегчало состояние МС у нокаутных мышей, которые получали ВЖР [8].
Показано, что причиной снижения активности КЩФ может быть дисбиоз, при этом также возможно развитие МС, включающего метаболические и гормональные нарушения (ИР, артериальную гипертензию, гиперлипи-демию и др.), и СД2 [44].
Белково-энергетическая недостаточность влияет на активность КЩФ, вызывая ее снижение и, как следствие этого, уменьшение способности дефосфорили-ровать патогены, что является важным моментом для тяжелобольных пациентов, находящихся в критическом состоянии или на энтеральном питании [45]. Так, голодание пациентов перед оперативным вмешательством сопровождается снижением у них активности КЩФ в люминальной жидкости подвздошной кишки на 50%, что может осложнить выздоровление [24]. Возобновление питания после голодания восстанавливает активность КЩФ [8].
Влияние высокожировой диеты на активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы
На экспрессию гена и активность КЩФ влияют различные пищевые ингредиенты, включая жиры, белки, углеводы, макро- и микроэлементы, витамины, ПВ, фитосоединения. Избыточное потребление отдельных пищевых веществ при несбалансированном питании может заметно повлиять на активность КЩФ [46]. Так, сверхкалорийные западные диеты с избыточным содержанием жира в пище (>35% от калорийности рациона) и дефицитом продуктов растительного происхождения являются основной причиной распространения ожирения и связанных с ним метаболических нарушений, ведущих к развитию СД2, сердечно-сосудистых заболеваний и других патологических состояний [22, 39].
В ряде работ показано, что секреция КЩФ повышается (примерно на 20-50%) у экспериментальных животных в ответ на поступление высокожировой пищи [42, 47, 48]. Полагают, что подъем активности фермента при поступлении избыточного количества жира в кишечник может быть ответной реакцией на возрастающий уровень ЛПС [40]. При длительном употреблении ВЖР лабораторными крысами активность ЩФ претерпевает изменения
в зависимости от отдела кишечника и от состояния углеводного обмена (СД2, нарушение толерантности к глюкозе) [47].
Другие авторы, наоборот, приводят данные о снижении экспрессии гена КЩФ, считая, что снижение активности связано именно с высоким содержанием жира в рационе, провоцирующем избыточное содержание ЛПС [41]. Так, у крыс, склонных к ожирению, индуцированному ВЖР, активность КЩФ снижалась (на 46% в ДПК) [47] и, по-видимому, могла «истощаться» из-за сверхвысокой концентрации ЛПС [41]. При стандартном содержании жира в диете лабораторных мышей (10% в контрольном рационе) наблюдали умеренную стимуляцию активности КЩФ, тогда как при избыточном содержании жира (свыше 60%) было обнаружено депрессивное действие на ферментативную активность [49]. По мнению J.P. Lalles [46], при избыточном содержании жира резервов адаптивного механизма противоэндотоксиновой защиты посредством дефосфорилирования ЛПС может оказаться недостаточно, чтобы сдерживать повышение концентрации эндотоксина и его транслокацию; в результате возникают условия для развития метаболических нарушений, связанных с состоянием ожирения.
У людей c избыточной массой тела или ожирением происходят изменения в составе микробиоты, связанные с уменьшением количества микроорганизмов филума Bacteroidetes и увеличением Firmicutes. При этом, как полагают, последние более эффективно извлекают энергию из неперевариваемых питательных веществ (в том числе из клетчатки), способствуя формированию избыточной массы тела. У лиц со сниженной массой тела, наоборот, обнаруживается высокая численность микроорганизмов Bacteroidetes [50].
Высокожировой рацион модулирует микробиоту кишечника и способствует преобладанию грамотрица-тельных бактерий, что сопровождается возрастанием концентрации ЛПС в кишечнике и в плазме крови, увеличением массы тела, накоплением триглицеридов в печени, развитием ИР и СД2. Повышенный уровень ЛПС вызывает изменения эпителиального слоя стенки кишечника, нарушая контакты между энтероцитами и создавая повышенную проницаемость кишечного барьера как для СЖК, так и для ЛПС. КЩФ способна предотвращать вызванное ВЖР локальное воспаление и МС у лабораторных мышей посредством снижения концентрации эндотоксина ЛПС, абсорбция которого происходит из кишечника в кровь интрацеллюлярно в составе хиломикронов или парацеллюлярно [40].
Высокое содержание жиров в пище подавляет экспрессию генов TJP (ZO-1, окклюдина и клаудина), нарушает их правильную клеточную локализацию, что приводит к ухудшению структуры кишечного барьера и его дисфункции, способствуя повышенному парацел-люлярному транспорту эндотоксинов [22].
Полагают, что количество жира в пище и соотношение различных полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), например в маслах, могут по-разному влиять на экспрессию КЩФ [8]. Западные диеты характеризуются
Влияние различных диет, обогащенных пищевыми волокнами, на активность щелочной фосфатазы кишечника у лабораторных животных Effects of dietary fiber-enriched diets on intestinal alkaline phosphatase activity in laboratory animals
Пищевые волокна Dietary fiber Объект исследования Object of study Диета, продолжительность Diet, duration Влияние пищевых волокон на фосфатазную активность Effect of dietary fiber on phosphatase activity Наблюдаемые эффекты пищевых волокон Observed effects of dietary fiber Источник литературы Reference
Цитрусовый пектин (ЦП) Крысы Wistar, ?, масса тела 175-220 г (/7=18) Группы: 1-я: контроль-стандартная диета без клетчатки; 2-я: стандартная гранулированная диета (ПВ 100-200 г/кг рациона); 3-я: ЦП (180 г/кг рациона) (12-15 нед) l удельная активность ЩФ слизистой в верхней части тощей кишки в группе 3. «-» ЩФ в слизистой средней части тощей и подвздошной кишки в группе 3 t длина и сырой вес тонкой кишки, t глубина крипт и толщина мышечного слоя в средней части тощей и подвздошной кишки в группе 3. «-»абсорбция глюкозы в тощей и подвздошной кишке в группах 2, 3 [58]
Гуаровая камедь (ГК), целлюлоза (ЦЕЛ) Крысы Wistar, масса тела «200 г (/7=20) Группы: 1-я: сахароза; 2-я: смесь сахарозы и крахмала; 3-я: смесь сахарозы и крахмала + ГК (40 г/кг диеты); 4-я: смесь сахарозы и крахмала + ЦЕЛ (100 г/кг диеты) (30 дней) ■1 активность КЩФ слизистой тонкой кишки в группе 3. t активность КЩФ слизистой тонкой кишки в группе 4 t длина тонкой кишки, t уровень ДНК. t митотическая активность, t масса слизистой оболочки, улучшение толерантности к глюкозе за счет снижения скорости пищеварения и всасывания Сахаров в группе 3 [59]
ЦЕЛ, люцерны волокно, пектин высокометок-силированный (П), ГК, метамуцил (псиллиум) Крысы Wistar, масса тела 200 г Диета без ПВ - контроль. Диета с добавлением в рацион ПВ, группы: 1-я: ЦЕЛ (10%); 2-я: волокно из люцерны (10%); 3-я: П (5%); 4-я: ГК (5%); 5-я: метамуцил (10%) (4 нед) t удельная активность КЩФ в проксимальном отделе тонкой кишки в группах 1, 4, 5. «-» общая активность ЩФ во всех группах 1 уровень белка слизистой в проксимальной трети тонкой кишки в группах 1-5. t активность тимидинкиназы в дистальном отделе тонкой кишки в группах 2, 4, 5. t активность инвертазы в проксимальном отделе тонкой кишки в группах 1, 4, 5. «-» экзокринные ферменты поджелудочной железы [60]
ЦЕЛ,карбоксиметил-целлюлоза (КМЦ), ГК Крысы Wistar, масса тела 240 г (/7=36) Группы (100 г ПВ/кг диеты): 1-я: ЦЕЛ - контроль; 2-я: КМЦ; 3-я: ГК (3 нед) 1 активность ЩФ слизистых оболочек проксимальных и дистальных участков тонкой кишки в группах 2 и 3 1 скорость роста крыс и потребление пищи, t пролиферация клеток слизистой тонкой и толстой кишки в группах 2 и 3 [61]
ЦП Крысы Wistar, масса тела 49-53 г, 4 нед Группа контроля: основная жидкая диета без ПВ. Группа ЦП: основная жидкая диета, 2,5% ЦП (2 нед) t специфическая (удельная) активность ЩФ слизистой подвздошной кишки в группе ЦП t длина тонкой кишки, высота ворсинок и глубина крипт, скорость образования крипт в тощей и подвздошной кишке в группе ЦП [62]
Свежая капуста (,Brassica oleracea), плоды гуавы (Psidium guajava) как источники ПВ (целлюлозы, геми-целлюлозы, пектина) и лигнина, шелуха семян подорожника (Plantago ovata) - источник ПВ (слизистый ПС) Белые крысы-отъемыши Wistar, масса тела 27-35 г (/7=42) Группы: 1-я: контроль без ПВ. Рационы, содержащие ПВ: 2-я: ПВ капусты (5 г/100 г рациона); 3-я: ПВ капусты (10 г/100 г); 4-я: ПВ гуавы (5 г/100 г); 5-я: ПВ гуавы (Юг/100 г); 6-я: ПВ шелухи семян подорожника (1 г/100 г); 7-я: ПВ шелухи семян подорожника (2 г/100 г) (36 дней) t общая активность ЩФ слизистой тонкой кишки в группе 4. 1 общая активность ЩФ слизистой тонкой кишки в группах 3 и 7. t удельная активность ЩФ слизистой тонкой кишки в группах 2, 4 и 5 t общий белок в группах 2 и 4. 1 общий белок слизистой тонкой кишки в группах 3 и 5. 1 общая активность сахаразы в группах 3 и 5, мальтазы в группах 2, 3, 5, лактазы в группах 2, 3. 1 удельная активность сахаразы в группах 6 и 7, мальтазы в группах 2, 4, 5, 7, лактазы в группах 3, 6 и 7 в слизистой тонкой кишки [63]
03
о >
-С
CD
on со
-a ц-
Пищевые волокна Dietary fiber Объект исследования Object of study Диета, продолжительность Diet, duration Влияние пищевых волокон на фосфатазную активность Effect of dietary fiber on phosphatase activity Наблюдаемые эффекты пищевых волокон Observed effects of dietary fiber Источник литературы Reference
Пшеничные отруби (ПО), овсяные отруби, кукурузная мука, метилцеллюлоза (МЦ), ГК, картофельный крахмал (КК), сырой и термически обработанный Крысы Sprague Dawley, J, масса тела 150-200 г, 28 нед (/7=112) 14 рационов в серии 5 экспериментов. Рационы стандартизированы по весу белки : углеводы : жиры-20:70:10. Добавки составляли 10% от общей массы рациона. МЦ - 10 и 15% (4 нед) ft активность ЩФ слизистой оболочки дистального отдела толстой кишки в группе сырого КК (богатого резистентным крахмалом) по сравнению с термически обработанным КК и другими ПВ. t активность ЩФ слизистой оболочки толстой кишки в группе ГК, МЦ по сравнению с ПО и другими ПВ. «-» ЩФ слизистой толстой кишки в группе ПО. «-» ЩФ в группах ПО с сочетанием сырого и термически обработанного КК «-» прибавка в массе тела во всех группах, высота крипт слизистой кишки, t метафазный индекс в группе сырого КК и в группе МЦ 15%. t активность дипептидилпептидазы IV щеточной каймы эпителиальных клеток толстой кишки в группе сырого КК [64]
Арабиноксилан(АК) из побочного продукта переработки пшеничной муки, ГК, ПО Крысы Sprague Dawley, масса тела 180-210 г (/7=48) Группы: контроль - диета без ПВ АК и ПО (100 г /кг общей пищевой клетчатки); ГК (добавление 100 г ГК к 900 г контрольного рациона) (4 нед) t активность ЩФ слизистой дистального отдела толстой кишки в группах АК и ГК В слепой кишке: t ацетат в группе АК, t пропи-онат в группе ГК, t бутират в группе ПО, 1 рН в группах АК и ГК. t суточный выход фекалий, t индексы эпителиальной пролиферации в группах АК > ГК > ПО > контроль [65]
Кукурузный крахмал с высоким содержанием амилозы (ВАК), содержит 30% резистентного крахмала, тип 2 Крысы Wistar, масса тела 155-168 г (/7=24) Группы: 1-я: контроль - основной рацион; 2-я: рацион с 15% ВАК; 3-я: рацион с 30% ВАК (10 сут) t активность ЩФ слизистой оболочки толстой кишки в группе 3 по сравнению с группой 1 и 2 t масса и длина толстой кишки в группе 3. t масса слизистой оболочки толстой кишки в группах 2 и 3. t содержание муцина в фекалиях и слепой кишке, t КЦЖК в слепой кишке в группах 2 и 3. t содержание белка, ДНК и РНК в слизистой толстой кишки в группе 3 [66]
Нерастворимая, богатая клетчаткой фракция (WIFF) из кожуры Citrus sinensis L. - сладкого апельсина сорта Лючен Золотистые сирийские хомячки, масса тела 86,7±6,09 г 6 нед (/7=24) Группы: 1-я: диета без клетчатки; 2-я: диета 1 + целлюлоза (50 г/кг рациона); 3-я: диета 1 + WIFF (53,8 г/кг рациона) (30 сут) t активность ЩФ в сыворотке крови в группе 3 по сравнению с показателем групп 1 и 2 fiyiHHa толстой кишки, 1 рН. 1 аммиак в слепой кишке, t активность мальтазы. t активность сахаразы в слизистой кишечника. 1 активность фекальной p-D-глюкозидазы в группе 3. 1 активность фекальной p-D-глюкуронидазы и уреазы в группах 2 и 3 [67]
Цитрусовый пектин с СМ 66% (ЦП66) Крысы Sprague Dawley, 30 сут (/7=24) Группы (высокожировая диета - 30% жира): 1-я: контроль; 2-я: ЦП66 15% (wlw); 3-я: парное вскармливание с группой 2 (10 сут) t активность ЩФ тонкой кишки в группе 2. «-» активность ЩФ тонкой кишки в группе 3 1 потребление пищи. 1 эффективность питания. 1 жир эпидидимальных и забрюшинных жировых отложений. 1 прибавка массы тела в группе 2 [68]
КК, содержащий этери-фицированный фосфор Крысы Sprague Dawley, масса тела 155-165 г, 6 нед (/7=36) Контрольная диета, 60% сахарозы, 1 нед. Группы: 1-я: 60% кукурузный крахмал (3800 мг Р/кг рациона); 2-я: КК сорта Бенимару (4050 мг Р/кг рациона); 3-я: КК сорта Конафубуки (4230 мг Р/кг рациона) (5 нед) t активность КЩФ в тощей и подвздошной кишке. «-» активность КЩФ в ДПК. Положительная линейная корреляция между количеством этерифицирован-ного фосфора КК и активностью ЩФ слизистой тощей и подвздошной кишки «-» активность а-глюкозидазы (мальтаза) и р-галактидазы (лактаза) в тонкой кишке [69]
ш о
"О
о о
CD СО
Ю О Ю
ш о
"О
о о
О"
со GO
ю о ю
сл со
Пищевые волокна Dietary fiber Объект исследования Object of study Диета, продолжительность Diet, duration Влияние пищевых волокон на фосфатазную активность Effect of dietary fiber on phosphatase activity Наблюдаемые эффекты пищевых волокон Observed effects of dietary fiber Источник литературы Reference
АК из эндосперма пшеницы, ПО, ЦЕЛ Поросята-отъемыши, 26-28 сут, масса тела 6,8±0,2 кг (/7=30) Контроль - диета без ПВ. Группы: ПО (10%); АК (4,96%); ЦЕЛ (0,96%). Комбинированная диета (КД): АК 4,96% + ЦЕЛ 0,96%. Содержание ПВ в опытных группах эквивалентно содержанию ПВ (10%) в группе ПО (30 сут) 1активность КЩФ слизистой тонкой кишки в группе АК. t активность КЩФ слизистой средней части толстой кишки в группах АК и КД l проницаемость кишечника, t SlgA в слизистой тонкой кишки и средней части толстой кишки в группах ПО, АК и КД. В слепой кишке: t пропионат в группах АК и КД, t бутират в группах ПО и КД. В средней части толстой кишки: t бутират, 1 доля КЦЖК с разветвленной цепью. В слепой кишке: 1 Bacteroidetes, 1 Enterobacteriaceae в группе ПО, t Lactobacillus в группах АК и КД [70]
Яблочный пектин (ЯП) Крысы Sprague Dawley, масса тела 90±10 г, 4 нед (/7=40) Группы: 1-я: контроль-стандартная диета (10% жира); 2-я: диета с высоким содержанием жира (60% жира) - индукция ожирения в течение 8 нед: 2а: высокожировая диета - продолжение диеты 2; 26: высокожировая диета 2 с добавлением ЯП (5%) (6 нед) 1 экспрессия КЩФ в ткани подвздошной кишки в группе 2, по сравнению с группой 1. t экспрессия КЩФ и 1активность КЩФ в ткани подвздошной кишки в группе 26 по сравнению с группой 2а 1 прирост массы тела. 1 холестерин сыворотки крови. 1 развитие жировой ткани, t экспрессия клаудина. 1 экспрессия TLR4 в ткани подвздошной кишки. 1 ФНОа , 1 ИЛ-6,1ЛПС сыворотки крови в группе 26 по сравнению с группой 2а. t Bacteroidetes, I Firmicutes в дистальном отделе подвздошной кишки в группе 26 по сравнению с группой 2а до уровня в группе 1 [71]
Хитоолигосахариды (ХОС) -олигомеры хитозана с молекулярной массой 800-2500 Да Поросята-отъемыши, ?, 25 сут, масса тела 7,82±0,21 кг (/7=24) Группы: контроль-основной рацион; ХОС - рацион с добавлением ХОС (30 мг/кг массы тела) (14 сут) t активность ЩФ слизистой подвздошной кишки. «-» активность ЩФ в слизистых ДПК и тощей кишки В сыворотке крови: t IgG, t азот мочевины, t Са; аминокислоты: t His, t Cys, t Pro, I Asn в слизистой подвздошной кишки. t бутират, t изовалерат в слепой и толстой кишке [72]
Цитрусовый пектин, СМ 60% (ЦП) Крысы-отъемыши Sprague Dawley, 30 сут (/7=48) Эксперимент 1. Группы: 1-я: контроль - стандартная диета (9,5% жира); 2-я: 9,5% жира + 15% ЦП; 3-я: парное кормление с ограничением питания. Эксперимент II - рацион с высоким содержанием жира. Группы: 4-я: 30% жира; 5-я: 30% жира+ 15% ЦП; 6-я: парное кормление с ограничением питания (10 сут) 1 активность ЩФ энтероцитов ДПК на гистохимически окрашенных крио-статных срезах в группах 2 и 5 по сравнению с группами 1, 3 и 4, 6 соответственно. «-» активность ЩФ энтероцитов ДПК в группах 3, 4, 6 1 масса тела и прирост массы тела, 1 потребление энергии. 1 масса жировых отложений в группах 2, 3 и 5, 6. t длина тонкой кишки в группах 2 и 5 [73]
Глюкоманнан (ГМ) высокой и низкой вязкости Крысы Sprague Dawley, J, 4 нед (/7=18) Контроль - рацион, содержащий 30% сала. Группы ГМ высокой и низкой вязкости - 30% сала + 4% ГМ (2 нед) t активность ЩФ слизистой толстой кишки, t активность фКЩФ, t экспрессия гена IAP-1 в толстой кишке. «-» активность ЩФ тонкой кишки, печени и сыворотки. «-» экспрессия генов АкрЗ и Alpl в тонкой кишке t фекальные lgА. t фекальные муцины. 1 рН слепой кишки. t н-бутират, пропионат и лактат в слепой кишке. 1 соотношение Clostridium coccoides/C. leptum в фекалиях [74]
ш
U >
-С
CD
ь э ш
=Е
о со ш
on со
"О О"
Пищевые волокна Dietary fiber Объект исследования Object of study Диета, продолжительность Diet, duration Влияние пищевых волокон на фосфатазную активность Effect of dietary fiber on phosphatase activity Наблюдаемые эффекты пищевых волокон Observed effects of dietary fiber Источник литературы Reference
ФОС, галактоолигосаха-риды (ГОС), изомальто-олигосахариды (ИМОС), рафиноза (РАФ), лакту-лоза (ЛАК) Крысы Sprague Dawley, J, масса тела 90-100 г, 4 нед (/7=42) Группа контроля - рацион, содержащий 30% сала. Группы с рационом, содержащим 30% сала и 4% олигосахаридов: ФОС, ГОС, ИМОС, РАФ, ЛАК (2 нед) t активность ЩФ толстой кишки, t активность фКЩФ в группах ФОС, ГОС, РАФ, ЛАК. t экспрессия гена КЩФ (IAP-I) в толстой кишке в группах ФОС, ГОС и РАФ. «-» активность ЩФ толстой кишки, фКЩФ и экспрессия IAP-I в группе ИМОС. t активность ЩФ подвздошной кишки в группах ФОС, ГОС, РАФ. t экспрессия гена АкрЗ в толстой кишке в группе ФОС и РАФ t фекальные муцины, t фекальные IgA в группах ФОС, ГОС. t лактат, н-бутират в слепой кишке в группах ФОС, ГОС, РАФ и ЛАК. 1 рН слепой кишки. t численность Bifidobacterium spp. в фекалиях в группах ФОС, ГОС, РАФ, ЛАК. 1 С. coccoides и С. ieptum, t Bifidobacterium spp. в фекалиях в группах РАФ и ЛАК [75]
Модифицированный пектин из сине-зеленой водоросли Spirulina maxima (ilsm), наноча-стицы пектина (HHilsm), полученные путем обработки пектина ультразвуком Мыши C57BL/6, масса тела 20,41 ±0,55 г (/7=36) Стандартная диета. Группы: 1-я: контроль; 2-я: ilsm (7,5 мг/мл питьевой воды, 1,62±0,01 г/кг массы тела в сутки); 3-я: HHilsm (7,5 мг/мл) (4 нед) По результатам иммуноблотинга: ■1 экспрессия КЩФ в ДПК в группе 2. t экспрессия КЩФ в ДПК в группе 3. t уровень мРНК Alpi и АкрЗ в группе 3 t количество Bacteroidetes. 1 количество Firmicutes в кишечнике, t мРНК муцина в ДПК. t плотность бокаловидных клеток ворсинок, t высота ворсинок кишечника в группе 3 [76]
ФОС Крысы Sprague Dawley, масса тела 90-100 г, 4 нед (/7=48) Контрольные группы - рационы, содержащие 30% различных видов масел. Опытные группы - рационы 30% масло + 4% ФОС: 1-я: соевое масло; 2-я: соевое масло + ФОС; 3-я: свиное сало; 4-я: сало + ФОС; 5-я: кукурузное масло; 6-я: кукурузное масло + ФОС; 7-я: оливковое масло; 8-я: оливковое масло + ФОС (2 нед) t активность ЩФ толстой кишки в группах 4 и 8. «-» активность ЩФ в группах 2 и 6. t активность фКЩФ в группах 2, 4, 6, 8. t экспрессия гена IAP-1 в толстой кишке в группе 4. «-» экспрессия генов АкрЗ и Alpi во всех группах высокожировых диет t фекальные муцины. В фекалиях: t Bifidobacterium spp. в группах 2, 4, 6, 8; t Lactobacillus spp. в группах 4 и 8; 1 Clostridium ieptum, Clostridium coccoides в группах 2, 4, 6, 8. t лактат, пропионат, н-бутират в слепой кишке в группах 2, 4, 6, 8 [77]
Альгинатные наново-локна (АлНВ) Крысы Wistar, (/7=24) Группы: С - контроль; С+ - диабет (стрептозотоцин); T1 - диабет + голодание; T2-диабет + АлНВ; T3 - диабет + метформин + АлНВ; T4 - диабет + метформин (21 день) t активность ЩФ сыворотки крови в группе С+ по сравнению с группой С. 1 активность ЩФ сыворотки крови в группах T1, T2, T3, T4 по сравнению с группой С+. 1 активность ЩФ в группе T1 по сравнению с группой T2 и T3. 1 активность ЩФ в группе T3 по сравнению с группой T4 t глюкоза в крови в группе С+. 1 инсулин в группе С+ по сравнению с группой С. 1 глюкоза в группе T3. t инсулин в группах T4 и T3. ^TNF-a, IL-ip, ФНОа, креатинин, активность АЛТ, ГГТ в группах T3 и T4 по сравнению с группой С+ [78]
ш о
"О
о о
CD GO
Ю О Ю
а
= -а £ ® « 12
И * £ 1
I * в ^
£ я
1°
СШ ® §
о= ¡Э'Ъ
— я 5= <и й 2 5 и
I" 2 3 = ¡2
и.
Ко иис = ■& о са от
\о о
3 1=5
^
-О-О
-Й.Э
е- ■©■ <2 .¡3
—> т со
СО ^
= 3
А
е!
■Э-1
о.
3
: -Э-
■ О ^
аз
3 *
3 I
О ООО ^о
СО^СОО
Р 3
са <— <— са
■чг ^г
■чг о О О ■чг о о
о о о о о
о е е + в + о в в + е +
—: + 5:: -о +
ю
а: о о * о о
ю ю со со ■чг
§ о о о о § о о о о
^ ^ ^ ^ ^
й- _0 СО СО СО СО - _0 СО СО со СО
С С С о о о о С С с о о О о
Й ск ск ск Й ск ск ск ск
0? со ■чг сч С§ ю со г-^ оо сч
со
^СОО со ^т
о о
в
преобладанием ПНЖК ю-6 и дефицитом ю-3, что негативно влияет на микробиоту. В экспериментах на модели трансгенных мышей Fat-1 (экспрессирующих ген 1аМ Оавпо^аЬ^Иэ в1вдапз, обеспечивающий эндогенное превращение ю-6 в ю-3 без необходимости поступления с пищей ю-3) было показано, что трансгенная конверсия ю-6 в ю-3 сдвигает соотношение ю-6/ю-3 в кишечнике в сторону превалирования ю-3, что способствует положительным изменениям микробиоты, снижает метаболическую эндотоксемию и вялотекущее воспаление у экспериментальных животных. ПНЖК ю-3 повышает экспрессию и активность КЩФ, снижает уровень ЛПС, подавляет выработку воспалительных цитокинов (ФНОа, ИЛ-1р, ИЛ-6), улучшает состояние кишечного барьера у трансгенных мышей, тогда как ю-6 не оказывает подобного действия, а напротив, ее избыток способствует воспалению, эндотоксемии [51]. Однако следует учитывать, что реакция на соотношение ПНЖК ю-6/ю-3 зависит в определенной степени от индивидуальных различий профилей кишечной микробиоты [51].
На уровень экспрессии гена и активность КЩФ оказывает влияние длина, степень насыщения жирных кислот и их комбинации. Трансжиры снижают активность КЩФ, тогда как некоторые насыщенные и ненасыщенные жирные кислоты модулируют активность: повышают или понижают [38]. Так, при низком содержании линоленовой кислоты в диете трансжиры снижают фосфатазную активность мембран щеточной каймы кишечника, тогда как при высоком содержании данной кислоты такой эффект не наблюдается. В экспериментах на клеточной культуре Caco-2, обработанной ЛПС, олеиновая кислота (но не линолевая или пальмитиновая) стимулировала активность КЩФ [52].
Полностью обезжиренная диета или парентеральное питание вызывают снижение активности КЩФ. Показано, что 2-дневное голодание приводит к снижению активности КЩФ у лабораторных мышей по сравнению с активностью изофермента сытых животных и способствует повышенной восприимчивости голодных животных к инфекционным патогенам [45].
Таким образом, употребление пищи с высоким содержанием жира на фоне сниженной активности КЩФ приводит к повышению численности популяций грамотрицательных бактерий в кишечнике и уровня ЛПС, провоцирующего повышенную восприимчивость к инфекциям и к нарушению кишечного барьера, повышая проницаемость бактериальных эндотоксинов в системный кровоток. КЩФ как регулятор проницаемости кишечного барьера способен предотвратить его дисфункцию и миграцию патогенов.
Влияние пищевых волокон на активность кишечного изофермента щелочной фосфатазы
Источниками ПВ являются продукты растительного происхождения и продукты их переработки. ПВ не подвергаются расщеплению пищеварительными ферментами
в верхних отделах ЖКТ человека и животных, тогда как микроорганизмы, обитающие в толстой кишке, способны ферментировать неперевариваемые остатки растительной пищи благодаря специфическим глико-зидгидролазам [53].
Пищевые волокна используют в качестве добавок для обогащения рациона питания, а также для создания функциональных продуктов, обладающих пониженной калорийностью и формирующих длительное чувство сытости [54, 55]. Такие продукты привлекательны для снижения и контроля массы тела, их целесообразно использовать для профилактики развития ожирения [9]. При этом следует учитывать, что пребиотики обладают различной способностью снижать риск развития ожирения, индуцированного ВЖР [53].
Пищевые волокна вовлечены во многие процессы, связанные с усвоением пищи, в том числе содержащей избыточное количество жиров. ПВ оказывают гиполипидемический эффект: снижают скорость липолиза, ослабляют влияние глюкозы и инсулина на ферменты липогенеза, снижают гиперплазию адипоцитов, кишечную реабсорбцию и увеличивают экскрецию желчных кислот, снижают биодоступность липофильных нутриентов, уровень холестерина, липо-протеинов низкой плотности, триглицеридов [6, 54, 56]. ПВ влияют на углеводный обмен: замедляют всасывание углеводов в кишечнике, нормализуют уровень глюкозы и инсулина в крови, что также уменьшает риск развития ожирения [7, 9, 54, 57]. В данных процессах прямо или косвенно участвует и КЩФ.
Сведения о модулирующем влиянии ПВ на активность КЩФ на фоне наблюдаемых биологических эффектов приведены в таблице.
Как видно из представленных в таблице данных, ПВ стимулируют активность КЩФ. Основные механизмы антиобезогенного действия ПВ включают механическую стимуляцию пролиферации кишечного эпителия с сопутствующими морфологическими изменениями слизистой оболочки кишки (увеличение высоты микроворсинок, углубление крипт). ПВ способствуют гипертрофии слизистой оболочки, сопровождающейся увеличением массы и длины кишечника, повышением продукции муцина, что обусловливает рост активности КЩФ. При потреблении ПВ происходят изменения микробиоты в толстой кишке в сторону роста численности полезных бактерий и увеличения продукции КЦЖК, которые также повышают активность КЩФ.
Заключение
Интерес к КЩФ в последние годы возрос в связи с широким распространением ожирения среди населения разных возрастов. Ожирение рассматривается как хроническое воспаление слабой интенсивности, которое сопровождается изменением состава микро-биоты в сторону повышения количества патогенных бактерий и токсичных продуктов бактериального происхождения, в том числе ЛПС - триггера воспалительного процесса, а также дисфункцией кишечного барьера и проявлением различных метаболических нарушений.
Кишечный изофермент щелочной фосфатазы содействует поддержанию кишечного гомеостаза. Фермент оказывает локальное и системное противовоспалительное действие: посредством дефосфорилирования нейтрализует токсичные бактериальные эндотоксины и препятствует транслокации бактерий за счет укрепления целостности кишечного барьера. КЩФ влияет на процесс адипогенеза, участвует в регуляции абсорбции жиров.
Существует тесное взаимодействие между КЩФ, диетой, микробиотой и кишечным эпителием. При сниженной активности КЩФ изменяется состав микро-биома, нарушается целостность кишечного барьера, что способствует возникновению воспалительных заболеваний, риску развития ожирения и усугублению связанных с ним метаболических осложнений.
Отдельные компоненты пищи влияют на экспрессию гена и активность КЩФ. Количество жира в рационе определяет объем секреции КЩФ энтероцитами, при этом тип, состав жиров и длительность их потребления модулируют активность КЩФ. Избыточное содержание жира в пище как одна из причин развития ожирения способствует повышению уровня циркулирующего ЛПС и может оказать негативное влияние на активность КЩФ. Пищевые волокна инициируют как морфологические, так и физиологические изменения кишечного эпителия и стимулируют активность КЩФ.
Знания о том, какие пищевые компоненты могут повышать экспрессию гена и активность КЩФ, позволят использовать диетические стратегии для профилактики ожирения и ослабления связанных с ним негативных последствий. КЩФ как ранний биомаркер воспалительного процесса может представлять интерес для прогнозирования риска развития ожирения.
Сведения об авторах
Ефимцева Элеонора Африкановна (Eleonora A. Efimtseva) - старший научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН (Сыктывкар, Российская Федерация) E-mail: el.efimz@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-0144-854X
Челпанова Тамара Ивановна (Tamara I. Chelpanova) - научный сотрудник отдела молекулярной иммунологии и биотехнологии ИФ ФИЦ Коми НЦ УрО РАН (Сыктывкар, Российская Федерация) E-mail: chelpanova@physiol.komisc.ru https://orcid.org/0000-0002-3477-0973
Литература
1. Lee Y.S., Olefsky J. Chronic tissue inflammation and metabolic disease // Genes Dev. 2021. Vol. 35, N 5-6. P. 307-328. DOI: https:// doi.org/10.1101/gad.346312.120 21.
2. Gao C., Koko M.Y.F., Ding M., Hong W., Li J. et al. Intestinal alkaline phosphatase (IAP, IAP Enhancer) attenuates intestinal inflammation and alleviates insulin resistance // Front. Immunol. 2022. Vol. 13. Article ID 927272. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.927272
3. Ghosh S.S., Wang J., Yannie P.J., Ghosh S. Intestinal Barrier Dysfunc- 22. tion, LPS translocation and disease development // J. Endocr. Soc. 2020.
Vol. 4, N 2. P. bvz039. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvz039
4. Khan A.R., Awan F.R., Najam S.S., Islam M., Siddique T., Zain M. 23. Elevated serum level of human alkaline phosphatase in obesity //
J. Pak. Med. Assoc. 2015. Vol. 65, N 11. P. 1182-1185. PMID: 26564289.
5. Narisawa S., Huang L., Iwasaki A., Hasegawa H., Alpers D.H., Mil- 24. lan J.L. Accelerated fat absorption in intestinal alkaline phosphatase knockout mice // Mol. Cell. Biol. 2003. Vol. 23, N 21. P. 7525-7530. DOI: https://doi.org/10.1128/mcb.23.21.7525-7530.2003
6. Barber T.M., Kabisch S., Pfeiffer A.F.H., Weickert M.O. The health benefits of dietary fibre // Nutrients. 2020. Vol. 12, N 10. P. 3209. 25. DOI: https://doi.org/10.3390/nu12103209
7. Buchet R., Millan J.L., Magne D. Multisystemic functions of alkaline phosphatases // Methods Mol. Biol. 2013. Vol. 1053. P. 27-51. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-62703-562-0_3 26.
8. Estaki M., DeCoffe D., Gibson D.L. Interplay between intestinal alkaline phosphatase, diet, gut microbes and immunity // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20, N 42. P. 15 650-15 656. DOI: https://doi. org/10.3748/wjg.v20.i42.15650 27.
9. Malo M.S. A high level of intestinal alkaline phosphatase is protective against type 2 diabetes mellitus irrespective of obesity // EBioMedi-cine. 2015. Vol. 2, N 12. P. 2016-2023. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.ebiom.2015.11.027 28.
10. Malo J., Alam M.J., Islam S., Mottalib M.A, Rocki M.M.H., Bar-mon G. et al. Intestinal alkaline phosphatase deficiency increases the risk of diabetes // BMJ Open Diabetes Res. Care. 2022. Vol. 10,
N 1. Article ID e002643. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2021- 29. 002643
11. Kühn F., Adiliaghdam F., Cavallaro P.M., Hamarneh S.R., Tsurumi A., Hoda R.S. et al. Intestinal alkaline phosphatase targets the gut barrier
to prevent aging // JCI Insight. 2020. Vol. 5, N 6. Article ID e134049. 30. DOI: https://doi.org/10.1172/jci.insight.134049
12. Lukas M., Drastich P., Konecny M., Gionchetti P., Urban O., Canto-ni F. et al. Exogenous alkaline phosphatase for the treatment of patients with moderate to severe ulcerative colitis // Inflamm. Bowel Dis. 2010.
Vol. 16, N 7. P. 1180-1186. DOI: https://doi.org/10.1002/ibd.21161 31.
13. Bentala H., Verweij W.R., Huizinga-Van der Vlag A., van Loenen-Weemaes A.M., Meijer D.K., Poelstra K. Removal ofphosphate from lipid A as strategy to detoxify lipopolysaccharide // Shock. 2002. Vol. 18, N 6.
P. 561-566. DOI: https://doi.org/10.1097/00024382-200212000-00013 32.
14. Riggle K.M., Rentea R.M., Welak S.R., Pritchard K.A. Jr, Oldham K.T., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase prevents the systematic inflammatory response associated with necrotizing enterocolitis // 33. J. Surg. Res. 2013. Vol. 180, N 1. P. 21-26. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jss.2012.10.042
15. Fawley J., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase: a summary of its role in clinical disease // J. Surg. Res. 2016. Vol. 202, N 1. P. 225-234. DOI: https://doi.org/10.1016/jjss.2015.12.008 34.
16. Chen K.T., Malo M.S., Moss A.K., Zeller S., Johnson P., Ebrahi-mi F. et al. Identification of specific targets for the gut mucosal defense factor intestinal alkaline phosphatase // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 299, N 2. P. G467-G475. DOI: https://doi. 35. org/10.1152/ajpgi.00364.2009
17. Moss A.K., Hamarneh S.R., Mohamed M.M.R., Ramasamy S., Yammine H., Patel P. et al. Intestinal alkaline phosphatase inhibits
the proinflammatory nucleotide uridine diphosphate // Am. J. Physiol. 36. Gastrointest. Liver Physiol. 2013. Vol. 304, N 6. P. G597-G604. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00455.2012
18. Malo M.S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S.N., Economopoulos K.P. et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes 37. gut bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucle-otide triphosphates // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 306, N 10. P. G826-G838. DOI: https://doi.org/10.1152/ 38. ajpgi.00357.2013
19. Akiba Y., Mizumori M., Guth P.H., Engel E., Kaunitz J.D. Duodenal brush border intestinal alkaline phosphatase activity affects bicarbonate 39. secretion in rats // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2007.
Vol. 293, N 6. P. G1223-G1233. DOI: https://doi.org/10.1152/ ajpgi.00313.2007
20. Malo M.S., Alam S.N., Mostafa G., Zeller S.J., Johnson P.V., 40. Mohammad N. et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the
normal homeostasis of gut microbiota // Gut. 2010. Vol. 59, N 11. P. 1476-1484. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2010.211706 Capitán-Cañadas F., Ocón B., Aranda C.J., Anzola A., Suárez M.D., Zarzuelo A. et al. Fructooligosaccharides exert intestinal antiinflammatory activity in the CD4+ CD62L+ T cell transfer model of colitis in C57BL/6J mice // Eur. J. Nutr. 2016. Vol. 55, N 4. P. 1445-1454. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-015-0962-6
Ghosh S.S., Ghosh S. Intestinal barrier function — a novel target to modulate diet-induced metabolic diseases // Arch. Gastroenterol. Res. 2020. Vol. 1, N 3. P. 61—65. DOI: https://doi.org/10.33696/Gastroenterology1.012 Liu W., Hu D., Huo H., Zhang W., Adiliaghdam F., Morrison S. et al. Intestinal alkaline phosphatase regulates tight junction protein levels // J. Am. Coll. Surg. 2016. Vol. 222, N 6. P. 1009—1017. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jamcollsurg.2015.12.006
Hamarneh S.R., Mohamed M.M., Economopoulos K.P., Morrison S.A., Phupitakphol T., Tantillo T.J. et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using an oral enzyme supplement // Ann. Surg. 2014. Vol. 260, N 4. P. 706—715. DOI: https://doi.org/10.1097/
sla.0000000000000916
Lalles J.-P. Luminal ATP: the missing link between intestinal alkaline phosphatase, the gut microbiota, and inflammation? // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2014. Vol. 306, N 10. P. G824—G825. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00435.2013
Moreira A.P.B., Texeira T.F.S., Ferreira A.B., Peluzio M. do C., Alfenas R.de C. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxemia // Br. J. Nutr. 2012. Vol. 108, N 5. P. 801—809. DOI: https://doi.org/10.1017/s0007114512001213 Li H., Zhao Y., Li W., Yang J., Wu H. Critical role of neutrophil alkaline phosphatase in the antimicrobial function of neutrophils // Life Sci. 2016. Vol. 157 P. 152—157. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.lfs.2016.06.005
Bauer P.V., Hamr S.C., Duca F.A. Regulation of energy balance by a gut—brain axis and involvement of the gut microbiota // Cell. Mol. Life Sci. 2016. Vol. 73, N 4. P. 737—755. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00018-015-2083-z
Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Backhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites // Cell. 2016. Vol. 165, N 6. P. 1332—1345. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2016.05.041
Desai M.S., Seekatz A.M, Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M. et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility // Cell. 2016. Vol. 167, N 5. P. 1339—1353.e21. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cell.2016.10.043
Okazaki Y., Katayama T. High-fat diet promotes the effect of fructo-oligosaccharides on the colonic luminal environment, including alkaline phosphatase activity in rats // Nutr. Res. 2023. Vol. 110. P. 44—56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2022.12.009 Bliss E.S., Whiteside E. The gut-brain axis, the human gut microbiota and their integration in the development of obesity // Front. Physiol. 2018. Vol. 9. P. 900. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00900 Melo A.D.B., Silveira H., Bortoluzzi C., Lara L.J., Garbossa C.A., Preis G. et al. Intestinal alkaline phosphatase and sodium butyrate may be beneficial in attenuating LPS-induced intestinal inflammation // Genet. Mol. Res. 2016. Vol. 15, N 4. Article ID gmr15048875. DOI: https://doi.org/10.4238/gmr15048875
Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M., Lizarbe B., Cerdan S., Brody L. et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism // Nat. Commun. 2014. Vol. 5. P. 3611. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms4611
Stojanov S., Berlec A., Strukelj B. The influence of probiotics on the firmicutes/bacteroidetes ratio in the treatment of obesity and inflammatory bowel disease // Microorganisms. 2020. Vol. 8, N 11. P. 1715. DOI: 10.3390/microorganisms8111715
Lynes M.D., Widmaier E.P. Involment of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet // Life Sci. 2011. Vol. 88, N 9—10. P. 384—391. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2010.12.015
WHO — World Health Organization World Health Organization Obesity and overweight Fact Sheet. 2016. URL: http://www.who.int/media-centre/factsheets/fs311/en/ (date of access January 30, 2018). Dailey M.J. Nutrient-induced intestinal adaption and its effect in obesity // Physiol. Behav. 2014. Vol. 136. P. 74—78. DOI: https://doi. org/10.1016/j.physbeh.2014.03.026
Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D. et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance // Diabetes. 2007. Vol. 56, N 7. P. 1761—1772. DOI: https://doi. org/10.2337/db06-1491
Kaliannan K, Hamarneh S.R., Economopoulos K.P., Nasrin Alam S., Moaven O., Patel P. et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents
metabolic syndrome in mice // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2013. Vol. 110, N 17. P. 7003-7008. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1220180110
41. de La Serre C.B., Ellis C.L., Lee J., Hartman A.L., Rutledge J.C., Raybould H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflammation // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2010. Vol. 299, N 2. P. G440-G448. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00098.2010
42. Sefsiková Z., Bujñáková D. Effect of pre- and post-weaning high-fat dietary manipulation on intestinal microflora and alkaline phosphatase activity in male rats // Physiol. Rev. 2017. Vol. 66, N 4. P. 677-685. DOI: https://doi.org/10.33549/physiolres.933500
43. Ghosh S.S., He H., Wang J., Korzun W., Yannie P.J., Ghosh S. Intestine-specific expression of human himeric intestinal alkaline phospha-tase attenuates Western diet-induced barrier dysfunction and glucose intolerance // Physiol. Rep. 2018. Vol. 6, N 14. Article ID e13790. DOI: https://doi.org/10.14814/phy2.13790
44. Parekh P.J., Balart L.A., Johnson D.A. The influence of the gut micro-biome on obesity, metabolic syndrome and gastrointestinal disease // Clin. Transl. Gastroenterol. 2015. Vol. 6, N 6. P. e91. DOI: https://doi. org/10.1038/ctg.2015.16
45. Goldberg R.F., Austen W.G Jr., Zhang X., Munene G., Mostafa G., Biswas S. et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2008. Vol. 105, N 9. P. 3551-3556. DOI: https://doi.org/10.1073/ pnas.0712140105
46. Lalles J.P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition // Nutr. Rev. 2019. Vol. 77, N 10. P. 710-724. DOI: https://doi.org/10.1093/nutrit/nuz015
47. Gromova L.V., Polozov A.S., Savochkina E.V., Alekseeva A.S., Dmit-rieva Y.V., Kornyushin O.V. et al. Effect of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance on digestive enzymes and glucose absorption in the small intestine of young rats // Nutrients. 2022. Vol. 14, N 2. Р. 385. DOI: https://doi.org/10.3390/nu14020385
48. Mozes S., Sefcíková Z., Racek L. Effect of repeated fasting/refeeding on obesity development and health complications in rats arising from reduced nest // Dig. Dis. Sci. 2015. Vol. 60, N 2. P. 354-361. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-014-3340-y
49. Zhou W., Davis E.A., Dailey M.J. Obesity, independent of diet, drives lasting effects on intestinal epithelial stem cell proliferation in mice // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018. Vol. 243, N 10. P. 826-835. DOI: https://doi.org/10.1177/1535370218777762
50. Lopez-Cepero A.A., Palacios C. Association of the intestinal micro-biota and obesity // P. R. Health Sci. J. 2015. Vol. 34, N 2. P. 60-64. PMID: 26061054.
51. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y., Kim K.J., Kang J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia // Sci. Rep. 2015. Vol. 5. Article ID 11276. DOI: https://doi.org/10.1038/srep11276
52. DeCoffee D., Quin C., Gill S.K., Tasnim N., Brown K., Godovan-nyi A. et al. Dietary lipid type, rather than total number of calories, alters outcomes of enteric infection in mice // J. Infect. Dis. 2016. Vol. 213, N 11. P. 1846-1856. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw084
53. Cerdó T., García-Santos J.A., Bermúdez M.G., Campoy C. The role of probiotics and prebiotics in the prevention and treatment of obesity // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 3. Р. 635. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11030635
54. Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. Яблоки как источник растворимых и нерастворимых пищевых волокон. Влияние пищевых волокон на аппетит // Физиология человека. 2020. Т. 46, № 2. С. 121-132. DOI: 10.31857/S0131164620020058
55. Hij ová E., Bertková I., Stofilová J. Dietary fibre as prebiotics in nutrition // Cent. Eur. J. Public. Health. 2019. Vol. 27, N 3. P. 251-255. DOI: https://doi.org/10.21101/cejph.a5313
56. Santos G.M., Ismael S., Morais J., Araújo J.R., Faria A., Calhau C., Marques C. Intestinal alkaline phosphatase: a review of this enzyme role in the intestinal barrier function // Microorganisms. 2022. Vol. 10, N 4. Р. 746. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms10040746
57. Ali Q., Ma S., La S., Guo Z., Liu B., Gao Z. et al. Microbial short-chain fatty acids: a bridge between dietary fibers and poultry gut health -a review // Anim. Biosci. 2022. Vol. 35, N 10. P. 1461-1478. DOI: https:// doi.org/10.5713/ab.21.0562
58. Brown R.C., Kelleher J., Losowsky M.S. The effect of pectin on the structure and function of the rat small intestine // Br. J. Nutr. 1979. Vol. 42, N 3. P. 357-365. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19790125
59. Johnson I.T., Gee J.M., Mahoney R.R. Effect of dietary supplements of guar gum and cellulose on intestinal cell proliferation, enzyme levels and sugar transport in the rat // Br. J. Nutr. 1984. Vol. 52, N 3. P. 477-487. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19840115
60. Calvert R., Schneeman B.O., Satchithanandam S., Cassidy M.M., Vahouny G.V. Dietary fiber and intestinal adaptation: effects on intestinal and pancreatic digestive enzyme activities // Am. J. Clin. Nutr. 1985. Vol. 41, N 6. P. 1249-1256. DOI: https://doi.org/10.1093/ ajcn/41.6.1249
61. Johnson I.T., Gee J.M. Gastrointestinal adaptation in response to soluble non-available polysaccharides in the rat // Br. J. Nutr. 1986. Vol. 55, N 3. P. 497-505. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19860057
62. Chun W., Bamba T., Hosoda S. Effect of pectin, a soluble dietary fiber, on functional and morphological parameters of the small intestine in rats // Digestion. 1989. Vol. 42, N 1. P. 22-29. DOI: https://doi. org/10.1159/000199821
63. Khokhar S. Dietary fibers: their effects on intestinal digestive enzyme activities // J. Nutr. Biochem. 1994. Vol. 5, N 4. P. 176-180. DOI: https:// doi.org/10.1016/0955-2863(94)90069-8
64. Gibson P.R., Nov R., Fielding M., Mclntyre A., Finch C.F., Rosella O. et al. Relationship of hydrolase activities to epithelial cell turnover in distal colonic mucosa of normal rats // J. Gastroenterol. Hepatol. 1999. Vol. 14, N 9. P. 866-872. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.1999.01973.x
65. Lu Z.X., Gibson P.R., Muir J.G., Fielding M., O'Dea K. Arabinox-ylan fiber from a by-product of wheat flour processing behaves physiologically like a soluble, fermentable fiber in the large bowel of rats // J. Nutr. 2000. Vol. 130, N 8 P. 1984-1990. DOI: https://doi.org/10.1093/ jn/130.8.1984
66. Morita T., Tanabe H., Sugiyama K., Kasaoka S., Kiriyama S. Dietary resistant starch alters the characteristics of colonic mucosa and exerts a protective effect on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2004. Vol. 68, N 10. P. 2155-2164. DOI: https://doi.org/10.1271/bbb.68.2155
67. Chau C.-F., Sheu F., Huang Y.-L., Su L.-H. Improvement in intestinal function and health by the peel fibre derived from Citrus sinensis L. cv Liucheng // J. Sci. Food Agric. 2005. Vol. 85. P. 1211-1216. DOI: https://doi.org/10.1002/jsfa.2082
68. Hromadkova Z., Malovikova A., Mozes S., Srokova I., Ebringerova A. Hydrophobically modified pectates as novel functional polymers in food and non-food applications // BioResources. 2008. Vol. 3, N 1. P. 71-78.
69. Mineo H., Morikawa N., Ohmi S., Ishida K., Machida A., Kanazawa T. et al. Ingestion of potato starch containing esterified phosphorus increases alkaline phosphatase activity in the small intestine in rats // Nutr. Res. 2010. Vol. 30, N 5. P. 341-347. DOI: https://doi.org/10.1016/j. nutres.2010.05.003
70. Chen H., Wang W., Degroote J., Possemiers S., Chen D., De Smet S., Michiels J. Arabinoxylan in wheat is more responsible than cellulose for promoting intestinal barrier function in weaned male piglets // J. Nutr. 2015. Vol. 145, N 1. P. 51-58. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114
71. Jiang T., Gao X., Wu C., Tian F., Lei Q., Bi J. et al. Apple-derived pectin modulates gut microbiota, improves gut barrier function, and attenuates metabolic endotoxemia in rats with diet-induced obesity // Nutrients. 2016. Feb 29; Vol. 8, N 3. P. 126. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu8030126
72. Yang H.S., Xiong X., Li J.Z., Yin Y.L. Effects of chito-oligosaccharide on intestinal mucosal amino acid profiles and alkaline phospha-tase activities, and serum biochemical variables in weaned piglets // Livest. Sci. 2016. Vol. 190. P. 141-146. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/ j.livsci.2016.06.008
73. Sefcikova Z, Racek L. Effect of pectin feeding on obesity development and duodenal alkaline phosphatase activity in Sprague-Dawley rats fed with high-fat/high-energy diet // Physiol. Int. 2016. Vol. 103, N 2. P. 183-190. DOI: https://doi.org/10.1556/036.103.2016.2.5
74. Okazaki Y., Katayama T. Glucomannan consumption elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I, which is associated with increased production of protective factors for gut epithelial homeostasis in high-fat diet-fed rats // Nutr. Res. 2017. Vol. 43. P. 43-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2017. 05.012
75. Okazaki Y., Katayama T. Consumption of non-digestible oligosaccha-rides elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I with increased mucins and microbial fermentation in rats fed a high-fat diet // Br. J. Nutr. 2019. Vol. 121, N 2. P. 146-154. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114518003082
76. Chandrarathna H.P.S.U., Liyanage T.D., Edirisinghe S.L., Dananjaya S.H.S. et al. Marine microalgae, Spirulina maxima-derived modified pectin and modified pectin nanoparticles modulate the gut microbiota and trigger immune responses in mice // Mar. Drugs. 2020. Vol. 18, N 3. P. 175. DOI: https://doi.org/10.3390/md18030175
77. Okazaki Y., Katayama T. The effects of different high-fat (lard, soybean oil, corn oil or olive oil) diets supplemented with fructo-oligosaccha-rides on colonic alkaline phosphatase activity in rats // Eur. J. Nutr. 2021. Vol. 60, N 1. P. 89-99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-020-02219-y
78. Suryadiningrat M., Kurniawati D.Y., Mujiburrahman A., Purnama M.T.E. Dietary polyvinyl alcohol and alginate nanofibers ameliorate hyperglycemia by reducing insulin and glucose-metabolizing enzyme levels in rats with streptozotocin-induced diabetes // Vet. World. 2021. Vol. 14, N 4. P. 847-853. DOI: https://doi.org/10.14202/ vetworld.2021.847-853
References
1. Lee Y.S., Olefsky J. Chronic tissue inflammation and metabolic disease. Genes Dev. 2021; 35 (5-6): 307-28. DOI: https://doi.org/10.1101/ gad.346312.120
2. Gao C., Koko M.Y.F., Ding M., Hong W., Li J., Dong N., Hui M. Intes- 22. tinal alkaline phosphatase (IAP, IAP Enhancer) attenuates intestinal inflammation and alleviates insulin resistance. Front Immunol. 2022;
13: 927272. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.927272
3. Ghosh S.S., Wang J., Yannie P.J., Ghosh S. Intestinal Barrier Dysfunc- 23. tion, LPS translocation and disease development. J Endocr Soc. 2020;
4 (2): bvz039. DOI: https://doi.org/10.1210/jendso/bvz039
4. Khan A.R., Awan F.R., Najam S.S., Islam M., Siddique T., Zain M. Elevated serum level of human alkaline phosphatase in obesity. J Pak 24. Med Assoc. 2015; 65 (11): 1182-5. PMID: 26564289.
5. Narisawa S., Huang L., Iwasaki A., Hasegawa H., Alpers D.H., Mil-lan J.L. Accelerated fat absorption in intestinal alkaline phosphatase knockout mice. Mol Cell Biol. 2003; 23 (21): 7525-30. DOI: https://doi. org/10.1128/mcb.23.21.7525-7530.2003 25.
6. Barber T.M., Kabisch S., Pfeiffer A.F.H., Weickert M.O. The health benefits of dietary fibre. Nutrients. 2020; 12 (10): 3209. DOI: https://doi. org/10.3390/nu12103209
7. Buchet R., Millán J.L., Magne D. Multisystemic functions of alkaline 26. phosphatases. Methods Mol Biol. 2013; 1053: 27-51. DOI: https://doi. org/10.1007/978-1-62703-562-0_3
8. Estaki M., DeCoffe D., Gibson D.L. Interplay between intestinal alkaline phosphatase, diet, gut microbes and immunity. World J Gastroen- 27. terol. 2014; 20 (42): 15 650-6. DOI: https://doi.org/10.3748/wjg.v20. i42.15650
9. Malo M.S. A high level of intestinal alkaline phosphatase is protective 28. against type 2 diabetes mellitus irrespective of obesity. EBioMedicine. 2015; 2 (12): 2016-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2015.11.027
10. Malo J., Alam M.J., Islam S., Mottalib M.A, Rocki M.M.H., Bar- 29. mon G., et al. Intestinal alkaline phosphatase deficiency increases the
risk of diabetes. BMJ Open Diabetes Res Care. 2022; 10 (1): e002643. DOI: https://doi.org/10.1136/bmjdrc-2021-002643
11. Kühn F., Adiliaghdam F., Cavallaro P.M., Hamarneh S.R., Tsurumi A., 30. Hoda R.S., et al. Intestinal alkaline phosphatase targets the gut barrier
to prevent aging. JCI Insight. 2020; 5 (6): e134049. DOI: https://doi. org/10.1172/jci.insight.134049
12. Lukas M., Drastich P., Konecny M., Gionchetti P., Urban O., Cantoni F., 31. et al. Exogenous alkaline phosphatase for the treatment of patients
with moderate to severe ulcerative colitis. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16 (7): 1180-6. DOI: https://doi.org/10.1002/ibd.21161
13. Bentala H., Ver weg W.R., Huizinga-Van der Vlag A., van Loenen- 32. Weemaes A.M., Meij er D.K., Poelstra K. Removal of phosphate from
lipid A as strategy to detoxify lipopolysaccharide. Shock. 2002; 18 (6): 561-6. DOI: https://doi.org/10.1097/00024382-200212000-00013 33.
14. Riggle K.M., Rentea R.M., Welak S.R., Pritchard K.A. Jr, Oldham K.T., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase prevents the systematic inflammatory response associated with necrotizing enterocolitis. J Surg Res. 2013; 180 (1): 21-6. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jss.2012.10.042 34.
15. Fawley J., Gourlay D.M. Intestinal alkaline phosphatase: a summary of its role in clinical disease. J Surg Res. 2016; 202 (1): 225-34. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jss.2015.12.008
16. Chen K.T., Malo M.S., Moss A.K., Zeller S., Johnson P., Ebrahimi 35. F., et al. Identification of specific targets for the gut mucosal defense factor intestinal alkaline phosphatase. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299 (2): G467-75. DOI: https://doi.org/10.1152/ ajpgi.00364.2009 36.
17. Moss A.K., Hamarneh S.R., Mohamed M.M.R., Ramasamy S., Yammine H., Patel P., et al. Intestinal alkaline phosphatase inhibits the proinflammatory nucleotide uridine diphosphate. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013; 304 (6): G597-604. DOI: https://doi. 37. org/10.1152/ajpgi.00455.2012
18. Malo M.S., Moaven O., Muhammad N., Biswas B., Alam S.N., Econo-mopoulos K.P., et al. Intestinal alkaline phosphatase promotes gut 38. bacterial growth by reducing the concentration of luminal nucleotide triphosphates. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306 (10): G826-38. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00357.2013 39.
19. Akiba Y., Mizumori M., Guth P.H., Engel E., Kaunitz J.D. Duodenal brush border intestinal alkaline phosphatase activity affects bicarbonate secretion in rats. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2007; 293 (6): G1223-33. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00313.2007 40.
20. Malo M.S., Alam S.N., Mostafa G., Zeller S.J., Johnson P.V., Mohammad N., et al. Intestinal alkaline phosphatase preserves the normal homeostasis of gut microbiota. Gut. 2010; 59 (11): 1476-84. DOI: https://doi.org/10.1136/gut.2010.211706 41.
21. Capitán-Cañadas F., Ocón B., Aranda C.J., Anzola A., Suárez M.D., Zarzuelo A., et al. Fructooligosaccharides exert intestinal anti-inflam-
matory activity in the CD4+ CD62L+ T cell transfer model of colitis in C57BL/6J mice. Eur J Nutr. 2016; 55 (4): 1445-54. DOI: https://doi. org/10.1007/s00394-015-0962-6
Ghosh S.S., Ghosh S. Intestinal barrier function — a novel target to modulate diet-induced metabolic diseases. Arch Gastroenterol Res. 2020; 1 (3): 61—5. DOI: https://doi.org/10.33696/Gastroenter-ology.1.012
Liu W., Hu D., Huo H., Zhang W., Adiliaghdam F., Morrison S., et al. Intestinal alkaline phosphatase regulates tight junction protein levels. J Am Coll Surg. 2016; 222 (6): 1009—17. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jamcollsurg.2015.12.006
Hamarneh S.R., Mohamed M.M., Economopoulos K.P., Morrison S.A., Phupitakphol T., Tantillo T.J., et al. A novel approach to maintain gut mucosal integrity using an oral enzyme supplement. Ann Surg. 2014; 260 (4): 706—15. DOI: https://doi.org/10.1097/ sla.0000000000000916
Lallès J.-P. Luminal ATP: the missing link between intestinal alkaline phosphatase, the gut microbiota, and inflammation? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2014; 306 (10): G824—5. DOI: https://doi. org/10.1152/ajpgi.00435.2013
Moreira A.P.B., Texeira T.F.S., Ferreira A.B., Peluzio M. do C., Alfe-nas R. de C. Influence of a high-fat diet on gut microbiota, intestinal permeability and metabolic endotoxemia. Br J Nutr. 2012; 108 (5): 801—9. DOI: https://doi.org/10.1017/s0007114512001213 Li H., Zhao Y., Li W., Yang J., Wu H. Critical role of neutrophil alkaline phosphatase in the antimicrobial function of neutrophils. Life Sci. 2016; 157: 152—7. DOI: https://doi.org/10.1016/j.lfs.2016.06.005 Bauer P.V., Hamr S.C., Duca F.A. Regulation of energy balance by a gut—brain axis and involvement of the gut microbiota. Cell Mol Life Sci. 2016; 73 (4): 737—55. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-015-2083-z Koh A., De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Bäckhed F. From dietary fiber to host physiology: short-chain fatty acids as key bacterial metabolites. Cell. 2016; 165 (6): 1332—45. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2016.05.041
Desai M.S., Seekatz A.M, Koropatkin N.M., Kamada N., Hickey C.A., Wolter M., et al. A dietary fiber-deprived gut microbiota degrades the colonic mucus barrier and enhances pathogen susceptibility. Cell. 2016; 167 (5): 1339—53. e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.043 Okazaki Y., Katayama T. High-fat diet promotes the effect of fructo-oligosaccharides on the colonic luminal environment, including alkaline phosphatase activity in rats. Nutr Res. 2023; 110: 44—56. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2022.12.009 Bliss E.S., Whiteside E. The gut-brain axis, the human gut microbiota and their integration in the development of obesity. Front Physiol. 2018; 9: 900. DOI: https://doi.org/10.3389/fphys.2018.00900 Melo A.D.B., Silveira H., Bortoluzzi C., Lara L.J., Garbossa C.A., Preis G., et al. Intestinal alkaline phosphatase and sodium butyrate may be beneficial in attenuating LPS-induced intestinal inflammation. Genet Mol Res. 2016; 15 (4): gmr15048875. DOI: https://doi. org/10.4238/gmr15048875
Frost G., Sleeth M.L., Sahuri-Arisoylu M., Lizarbe B., Cerdan S., Brody L., et al. The short-chain fatty acid acetate reduces appetite via a central homeostatic mechanism. Nat Commun. 2014; 5: 3611. DOI: https://doi.org/10.1038/ncomms4611
Stojanov S., Berlec A., Strukelj B. The influence of probiotics on the firmicutes/bacteroidetes ratio in the treatment of obesity and inflammatory bowel disease. Microorganisms. 2020; 8 (11): 1715. DOI: 10.3390/ microorganisms8111715
Lynes M.D., Widmaier E.P. Involment of CD36 and intestinal alkaline phosphatases in fatty acid transport in enterocytes, and the response to a high-fat diet. Life Sci. 2011; 88 (9—10): 384—91. DOI: https://doi. org/10.1016/j.lfs.2010.12.015
WHO — World Health Organization World Health Organization Obesity and overweight Fact Sheet. 2016. URL: http://www.who.int/media-centre/factsheets/fs311/en/ (date of access January 30, 2018). Dailey M.J. Nutrient-induced intestinal adaption and its effect in obesity. Physiol Behav. 2014; 136: 74—8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. physbeh.2014.03.026
Cani P.D., Amar J., Iglesias M.A., Poggi M., Knauf C., Bastelica D., et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes. 2007; 56 (7): 1761—72. DOI: https://doi.org/10.2337/db06-1491
Kaliannan K, Hamarneh S.R., Economopoulos K.P., Nasrin Alam S., Moaven O., Patel P., et al. Intestinal alkaline phosphatase prevents metabolic syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci USA. 2013; 110 (17): 7003—8. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1220180110 de La Serre C.B., Ellis C.L., Lee J., Hartman A.L., Rutledge J.C., Raybould H.E. Propensity to high-fat diet-induced obesity in rats is associated with changes in the gut microbiota and gut inflamma-
tion. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2010; 299 (2): G440-8. DOI: https://doi.org/10.1152/ajpgi.00098.2010
42. Sefsiková Z., Bujñáková D. Effect of pre- and post-weaning high-fat dietary manipulation on intestinal microflora and alkaline phosphatase activity in male rats. Physiol Rev. 2017; 66(4): 677-85. DOI: https://doi. org/10.33549/physiolres.933500
43. Ghosh S.S., He H., Wang J., Korzun W., Yannie P.J., Ghosh S. Intestine-specific expression of human himeric intestinal alkaline phosphatase attenuates Western diet-induced barrier dysfunction and glucose intolerance. Physiol Rep. Jul 2018; 6 (14): e13790. DOI: https:// doi.org/10.14814/phy2.13790
44. Parekh P.J., Balart L.A., Johnson D.A. The influence of the gut micro-biome on obesity, metabolic syndrome and gastrointestinal disease. Clin Transl Gastroenterol. 2015; 6 (6): e91. DOI: https://doi.org/10.1038/ ctg.2015.16
45. Goldberg R.F., Austen W.G Jr., Zhang X., Munene G., Mostafa G., Biswas S., et al. Intestinal alkaline phosphatase is a gut mucosal defense factor maintained by enteral nutrition. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105 (9): 3551-6. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0712140105
46. Lallès J.P. Recent advances in intestinal alkaline phosphatase, inflammation, and nutrition. Nutr Rev. 2019; 77 (10): 710-24. DOI: https://doi. org/10.1093/nutrit/nuz015
47. Gromova L.V., Polozov A.S., Savochkina E.V., Alekseeva A.S., Dmit-rieva Y.V., Kornyushin O.V., et al. Effect of type 2 diabetes and impaired glucose tolerance on digestive enzymes and glucose absorption in the small intestine of young rats. Nutrients. 2022; 14 (2): 385. DOI: https:// doi.org/10.3390/nu14020385
48. Mozes S., Sefcíková Z., Racek L. Effect of repeated fasting/refeeding on obesity development and health complications in rats arising from reduced nest. Dig Dis Sci. 2015; 60 (2): 354-61. DOI: https://doi. org/10.1007/s10620-014-3340-y
49. Zhou W., Davis E.A., Dailey M.J. Obesity, independent of diet, drives lasting effects on intestinal epithelial stem cell proliferation in mice. Exp Biol Med (Maywood). 2018; 243 (10): 826-35. DOI: https://doi. org/10.1177/1535370218777762
50. Lopez-Cepero A.A., Palacios C. Association of the intestinal micro-biota and obesity. P R Health Sci J. 2015; 34 (2): 60-4. PMID: 26061054.
51. Kaliannan K., Wang B., Li X.Y., Kim K.J., Kang J.X. A host-microbiome interaction mediates the opposing effects of omega-6 and omega-3 fatty acids on metabolic endotoxemia. Sci Rep. 2015; 5: 11276. DOI: https://doi.org/10.1038/srep11276
52. DeCoffee D., Quin C., Gill S.K., Tasnim N., Brown K., Godovan-nyi A., et al. Dietary lipid type, rather than total number of calories, alters outcomes of enteric infection in mice. J Infect Dis. 2016; 213 (11): 1846-56. DOI: https://doi.org/10.1093/infdis/jiw084
53. Cerdó T., García-Santos J.A., Bermúdez M.G., Campoy C. The role of probiotics and prebiotics in the prevention and treatment of obesity. Nutrients. 2019; 11 (3): 635. DOI: https://doi.org/10.3390/nu11030635
54. Efimtseva E.A., Chelpanova T.I. Apples as a source of soluble and insoluble dietar y fibers: effect of dietary fibers on appetite. Fiziologiya cheloveka [Human Physiology]. 2020; 46 (2): 224-34. DOI: 10.1134/ S036211972002005X (in Russian)
55. Hij ová E., Bertková I., Stofilová J. Dietary fibre as prebiotics in nutrition. Cent Eur J Public Health. 2019; 27 (3): 251-55. DOI: https://doi. org/10.21101/cejph.a5313
56. Santos G.M., Ismael S., Morais J., Araújo J.R., Faria A., Calhau C., Marques C. Intestinal alkaline phosphatase: a review of this enzyme role in the intestinal barrier function. Microorganisms. 2022; 10 (4): 746. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms10040746
57. Ali Q., Ma S., La S., Guo Z., Liu B., Gao Z., et al. Microbial short-chain fatty acids: a bridge between dietary fibers and poultry gut health -a review. Anim Biosci. 2022; 35 (10): 1461-78. DOI: https://doi. org/10.5713/ab.21.0562
58. Brown R.C., Kelleher J., Losowsky M.S. The effect of pectin on the structure and function of the rat small intestine. Br J Nutr. 1979; 42 (3): 357-65. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19790125
59. Johnson I.T., Gee J.M., Mahoney R.R. Effect of dietary supplements of guar gum and cellulose on intestinal cell proliferation, enzyme levels and sugar transport in the rat. Br J Nutr. 1984; 52 (3): 477-87. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19840115
60. Calvert R., Schneeman B.O., Satchithanandam S., Cassidy M.M., Vahouny G.V. Dietary fiber and intestinal adaptation: effects on intestinal and pancreatic digestive enzyme activities. Am J Clin Nutr. 1985; 41 (6): 1249-56. DOI: https://doi.org/10.1093/ajcn/41.6.1249
61. Johnson I.T., Gee J.M. Gastrointestinal adaptation in response to soluble non-available polysaccharides in the rat. Br J Nutr. 1986; 55 (3): 497-505. DOI: https://doi.org/10.1079/bjn19860057
62. Chun W., Bamba T., Hosoda S. Effect of pectin, a soluble dietary fiber, on functional and morphological parameters of the small intestine in rats. Digestion. 1989; 42 (1): 22-9. DOI: https://doi.org/10.1159/000199821
63. Khokhar S. Dietary fibers: their effects on intestinal digestive enzyme activities. J Nutr Biochem. 1994; 5 (4): 176-80. DOI: https://doi. org/10.1016/0955-2863(94)90069-8
64. Gibson P.R., Nov R., Fielding M., McIntyre A., Finch C.F., Rosella O., et al. Relationship of hydrolase activities to epithelial cell turnover in distal colonic mucosa of normal rats. J Gastroenterol Hepatol. 1999; 14 (9): 866-72. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1440-1746.1999.01973.x
65. Lu Z.X., Gibson P.R., Muir J.G., Fielding M., O'Dea K. Arabinoxylan fiber from a by-product of wheat flour processing behaves physiologically like a soluble, fermentable fiber in the large bowel of rats. J Nutr. 2000; 130 (8): 1984-90. DOI: https://doi.org/10.1093/jn/130.8.1984
66. Morita T., Tanabe H., Sugiyama K., Kasaoka S., Kiriyama S. Dietary resistant starch alters the characteristics of colonic mucosa and exerts a protective effect on trinitrobenzene sulfonic acid-induced colitis in rats. Biosci Biotechnol Biochem. 2004; 68 (10): 2155-64. DOI: https://doi. org/10.1271/bbb.68.2155
67. Chau C.-F., Sheu F., Huang Y.-L., Su L.-H. Improvement in intestinal function and health by the peel fibre derived from Citrus sinensis L. cv Liucheng. J Sci Food Agric. 2005; 85: 1211-16. DOI: https://doi. org/10.1002/jsfa.2082
68. Hromadkova Z., Malovíková A., Mozes S., Sroková I., Ebringerová A. Hydrophobically modified pectates as novel functional polymers in food and non-food applications. BioResources. 2008; 3 (1): 71-8.
69. Mineo H., Morikawa N., Ohmi S., Ishida K., Machida A., Kanaza-wa T., et al. Ingestion of potato starch containing esterified phosphorus increases alkaline phosphatase activity in the small intestine in rats. Nutr Res. 2010; 30 (5): 341-47. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.nutres.2010.05.003
70. Chen H., Wang W., Degroote J., Possemiers S., Chen D., De Smet S., Michiels J. Arabinoxylan in wheat is more responsible than cellulose for promoting intestinal barrier function in weaned male piglets. J Nutr. 2015; 145 (1): 51-8. DOI: https://doi.org/10.3945/jn.114
71. Jiang T., Gao X., Wu C., Tian F., Lei Q., Bi J., et al. Apple-derived pectin modulates gut microbiota, improves gut barrier function, and attenuates metabolic endotoxemia in rats with diet-induced obesity. Nutrients. 2016; 8 (3): 126. DOI: https://doi.org/10.3390/nu8030126
72. Yang H.S., Xiong X., Li J.Z., Yin Y.L. Effects of chito-oligosaccharide on intestinal mucosal amino acid profiles and alkaline phosphatase activities, and serum biochemical variables in weaned piglets. Livest Sci. 2016; 190: 141-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.livsci.2016.06.008
73. Sefcíková Z, Racek L. Effect of pectin feeding on obesity development and duodenal alkaline phosphatase activity in Sprague-Dawley rats fed with high-fat/high-energy diet. Physiol Int. 2016; 103 (2): 183-90. DOI: https://doi.org/10.1556/036.103.2016.2.5
74. Okazaki Y., Katayama T. Glucomannan consumption elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I, which is associated with increased production of protective factors for gut epithelial homeostasis in high-fat diet-fed rats. Nutr Res. 2017; 43: 43-50. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nutres.2017.05.012
75. Okazaki Y., Katayama T. Consumption of non-digestible oligosaccha-rides elevates colonic alkaline phosphatase activity by up-regulating the expression of IAP-I with increased mucins and microbial fermentation in rats fed a high-fat diet. Br J Nutr. 2019; 121 (2): 146-54. DOI: https:// doi.org/10.1017/S0007114518003082
76. Chandrarathna H.P.S.U., Liyanage T.D., Edirisinghe S.L., Danan-jaya S.H.S., et al. Marine microalgae, Spirulina maxima-derived modified pectin and modified pectin nanoparticles modulate the gut microbiota and trigger immune responses in mice. Mar Drugs. 2020; 18 (3): 175. DOI: https://doi.org/10.3390/md18030175
77. Okazaki Y., Katayama T. The effects of different high-fat (lard, soybean oil, corn oil or olive oil) diets supplemented with fructo-oligosaccha-rides on colonic alkaline phosphatase activity in rats. Eur J Nutr. 2021; 60 (1): 89-99. DOI: https://doi.org/10.1007/s00394-020-02219-y
78. Suryadiningrat M., Kurniawati D.Y., Mujiburrahman A., Purna-ma M.T.E. Dietary polyvinyl alcohol and alginate nanofibers ameliorate hyperglycemia by reducing insulin and glucose-metabolizing enzyme levels in rats with streptozotocin-induced diabetes. Vet World. 2021; 14 (4): 847-53. DOI: https://doi.org/10.14202/vetworld.2021.847-853
