CC BY
9© Коллектив авторов, 2014
Роль рFox-ингибиторов в лечении больных с острой ишемией миокарда
М.Е. СТАЦЕНКО, С.В. ТУРКИНА, Н.Н. ШИЛИНА
Волгоградский государственный медицинский университет Минздрава России
Role of pFox inhibitors in the treatment of patients with acute myocardial ischemia
M.E. STATSENKO, S.V. TURKINA, N.N. SHILINA
Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Оценка антиишемической и антиангинальной эффективности мельдония (Идринола) при его кратковременном парентеральном использовании в составе комбинированной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде.
Материалы и методы. В исследование включили 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 45 до 75 лет на 3—4-й неделе после перенесенного инфаркта миокарда с симптомами сердечной недостаточности II—III функционального класса. Всем пациентам проводили полное физическое обследование, суточное мониторирование электрокардиограммы, исследование вариабельности ритма сердца (ВРС), а также оценку качества жизни по Сиэтловскому опроснику. После рандомизации на 2 группы пациентам 1-й (основной) группы (n=30) в дополнение к базисной терапии ИБС назначали Идринол в дозе 1000 мг/сут внутривенно. Основная и контрольная (2-я; n=30) группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру базисной терапии.
Результаты. Через 10—14 дней лечения в обеих группах выявлены улучшение клинического состояния, вегетонормализую-щее действие мельдония (Идринола), более выраженные у больных 1-й группы.
Заключение. Мельдоний (Идринол) эффективен при его 10—14-дневном парентеральном введении в дозе 1000 мг/сут в составе комбинированной терапии у больных в раннем постинфарктном периоде, что проявлялось улучшением клинического их состояния, достоверным снижением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, снижением количества эпизодов аритмии, нормализующим влиянием на показатели ВРС.
Ключевые слова: рFox-ингибиторы, мельдоний, ранний постинфарктный период, антиишемическое и антиангинальное действие, влияние на аритмию и вариабельность ритма сердца.
Aim. To evaluate the anti-ischemic and anti-anginal efficacy of meldonium (Idrinol) in its short-term use as part of combination therapy in patients with chronic heart failure in the early post-infarction period.
Subjects and methods. The investigation enrolled 60 patients (men and women) aged 45 to 75 years at weeks 3—4 after post-myocardial infarction with symptoms of Functional Class II—III heart failure. All the patients underwent physical examination, 24-hour ECG monitoring, heart rate variability (HRV) study, and quality of life assessment using the Seattle questionnaire. After randomization of the patients into 2 groups, Group 1 (a study group) (n=30) was given intravenous Idrinol 1000 mg/day in addition to the basic therapy of coronary heart disease. The study and control (Group 2; n=30) groups were matched for age, gender, disease severity, and basic therapy pattern.
Results. Following 10—14 days of treatment, both groups showed clinical improvement and the autonomically normalizing effect of meldonium (Idrinol), which were more pronounced in Group 1 patients.
Conclusion. Meldonium (Idrinol) was effective when parenterally administered in a dose of 1000 mg/day for 10—14 days as part of combination therapy in the early post-infarction period, which showed up as clinical improvement, a significant reduction in the frequency of angina attacks and in the need to use nitroglycerin, a decrease in the number of arrhythmia episodes, and its normalizing effect of HRV.
Key words: pFox inhibitors, meldonium, early post-infarction, anti-ischemic and anti-anginal effect, effect on arrhythmia and heart rate variability.
АОП — активная ортостатическая проба
ВРС — вариабельность ритма сердца
ДАД — диастолическое артериальное давление
ЖК — жирные кислоты
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ИН — индекс напряжения регуляторных систем
КЖ — качество жизни
КМЦ — кардиомиоцит
ОИМ — острая ишемия миокарда
САД — систолическое артериальное давление
СЖК — свободные жирные кислоты
СМ — суточное мониторирование
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭКГ — электрокардиограмма
ГС — индекс централизации
SDNN— стандартное отклонение интервалов Ш за весь рассматриваемый период TP— суммарная мощность спектра ВРС
Среди причин смертности населения в России ведущее место занимают заболевания системы кровообращения. По данным инициированного Министерством здра-
воохранения Российской Федерации исследования «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах Российской Федерации» [1], ишемическая
болезнь сердца (ИБС) и цереброваскулярные заболевания являются основными причинами смертности в России, составляя среди мужчин 25—64 лет 74,9%, среди женщин — 72,2%. Несмотря на внедрения стандартов лечения, клинических рекомендаций по профилактике, диагностике, тактике ведения этих больных, появление новых антиангинальных и антигипертензивных препаратов, эффективность традиционных лекарственных препаратов остается недостаточной.
Исследования, проведенные в последнее десятилетие, продемонстрировали неотъемлемое участие нарушений энергетического внутриклеточного обмена, связанные с гипоксией кардиомиоцита (КМЦ), в формировании клинических и структурно-функциональных изменений в органах при острой ишемии миокарда (ОИМ). При этом как в условиях нормального кровоснабжения и высоких резервных возможностей энергообеспечение КМЦ происходит за счет утилизации свободных жирных кислот (СЖК) с образованием почти 90% всего аденозинтрифос-фата (АТФ) (что сопряжено с более высоким потреблением кислорода). При острой ишемии предпочтительным субстратом становится глюкоза (при ее утилизации количество АТФ на 1 моль поглощенного кислорода на 12% больше, чем при утилизации СЖК). Тем не менее даже при уменьшении коронарного кровотока на 30—60% СЖК сохраняют свою значимость основного субстрата энергетического метаболизма в КМЦ и до 70% всей потребляемой энергии продолжает образовываться за счет их окисления [2]. Это сочетается с активацией анаэробного гликолиза, накоплением промежуточных продуктов обмена СЖК: ацил-КоА, ацетил-КоА и НАДН, нарушением функциональной активности митохондрий и играет ключевую роль при ряде патологических состояний, включая повреждения, вызываемые ишемией/реперфу-зией, которые наблюдаются при стенокардии, инфаркте миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточности (ХСН) [3]. Поэтому одним из возможных механизмов поддержания жизнеспособности миокарда в условиях нарушенного кровоснабжения может быть блокирование захвата СЖК. Это позволяет осуществлять более полноценную аэробную утилизацию глюкозы, которая возможна даже при ограниченном поступлении кислорода. Подобную задачу позволяют решить препараты из группы частичных ингибиторов СЖК (partial inhibition of fatty acid oxidation — рFox-ингибиторы), основное фармакологическое действие которых направлено на прямое подавление в-окисления СЖК (триметазидин) или функционирования карнитин-пальмитинового комплекса, обеспечивающего поступление жирных кислот (ЖК) в митохондрии (мельдоний), а также обратимую ингибицию дегидроге-назы НАД-Н в митохондриях, приводящую к улучшению эффективности метаболизма (ранолазин). Введение этих препаратов в начальной стадии острой ишемии позволяет решить одну из основных задач терапевтических вмешательств в этот период — поддержание энергетического обмена на уровне, который обеспечит удлинение периода
Сведения об авторах:
Туркина Светлана Владимировна — к.м.н., доц. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Шилина Наталья Николаевна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов
обратимых изменений и дает выигрыш во времени до проведения других мероприятий.
Целесообразность использования рFox-ингибиторов при ОИМ в настоящее время не вызывает сомнений и показано для каждого из перечисленных препаратов. Ранолазин в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MER-LIN-TIMI 36 (Metabolic Efficiency with Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST Elevation Acute Coronary Syndromes — Thrombolysis in Myocardial Infarction) продемонстрировал значимый антиангинальный эффект, достоверно снижая частоту рецидивирующей ишемии миокарда [4]. Подтверждена безопасность лечения препаратом без увеличения риска смерти от всех причин, частоты внезапной смерти и документированной аритмии с клиническими проявлениями.
Другой представитель группы рFox-ингибиторов — триметазидин, тормозя ß-окисление длинноцепочечных и короткоцепочечных ЖК в митохондриях, блокирует последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления ЖК (3-кетоацил-КоА-тиолазу) [5], что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса энергообразования и одновременным уменьшением образования свободных радикалов на фоне блокады ß-окис-ления ЖК. В проспективном многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании EMIP-FR (European Myocardial Infarction Project-Free Radicals; 2000) подтверждены безопасность применения триметазидина и отсутствие негативного влияния на показатели гемодинамики. Положительное влияние препарата выявлено в виде достоверного уменьшения смертности через 35 сут после ОИМ на фоне лечения триметазидином в подгруппе больных, которым не проводили тромболизис. Также отмечено достоверное снижение частоты затяжных ангинозных приступов и рецидивов ОИМ у больных, получавших тромболитическую терапию в сочетании с триметазидином [6]. По результатам ряда исследований, использование триметазидина у больных с ОИМ сопровождается влиянием на показатели электрической нестабильности миокарда, снижает частоту возникновения аритмий в постреперфузионном периоде, достоверно замедляет процесс патологического постинфарктного ремоделирования миокарда левого желудочка [7—9]. Данные проспективного двойного слепого плацебо-контролируемого пилотного исследования LIST (Limitation of Infarct Size with Trimetazidine) [10] подтвердили его выраженный антиишемический эффект и безопасность при первичной ангиопластике у больных с ОИМ.
Мельдоний — 3-(2,2,2-триметилгидразин)-пропионат уменьшает интенсивность ß-окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных ЖК, в то время как короткоце-
Контактная информация:
Стаценко Михаил Евгеньевич — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, проректор по научной работе; тел.: +7(844)297-3148; e-mail: [email protected]
почечные могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом не происходит накопления не-доокисленных ЖК внутри митохондрий [11]. Проведены клинические исследования, посвященные оценке эффективности мельдония при использовании в остром периоде ИМ. Так, Н.А. Николаев и соавт. [12] в открытом одно-центровом проспективном параллельном одномоментном исследовании с участием 200 больных с ОИМ продемонстрировали, что включение мельдония в схему терапии ИМ на ранних этапах лечения сопровождается статистически значимым снижением сердечно-сосудистой смертности при оценке 20-дневной выживаемости. В работах И.Г. Гордеева и соавт. [13, 14] выявлено, что применение мельдония в предоперационном периоде у больных, которым проводились коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство, способствовало снижению содержания продуктов свободноради-кального окисления в крови, а также улучшению общей и локальной сократимости миокарда.
О.М. Посненковой и соавт. [15] показано, что в случае острого ишемического повреждения миокарда добавление мельдония к стандартной терапии ОИМ повышает толерантность миокарда к острой ишемии и способствует максимальному сохранению жизнеспособного миокарда в бассейне артерии, кровоснабжающей зону инфаркта. Это позволяет ограничить зону некроза, сократить частоту развития осложнений ОИМ и улучшает качество жизни (КЖ) больных в ранний постинфарктный период. Установлено, что применение мельдония в комплексном лечении при ИМ благоприятно влияет на динамику сегмента ST и зубца Т на электрокардиограмме в остром периоде, повышает толерантность к физическим нагрузкам, способствует улучшению сократительной способности миокарда левого желудочка, повышает КЖ и хорошо переносится больными [15—18].
Целью нашего исследования стала оценка антиише-мической и антиангинальной эффективности мельдония при его кратковременном парентеральном использовании в составе комбинированной терапии у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде.
Материалы и методы
Проведено открытое проспективное рандомизированное исследование по изучению антиишемического и антиангиналь-ного эффекта мельдония (Идринол, ЗАО ФармФирма «Сотекс», Россия), а также по оценке влияние препарата на показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) при использовании в составе комбинированной терапии у больных в раннем постинфарктном периоде (3—4-я неделя после ИМ). В исследование включили 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 45 до 75 лет на 3—4-й неделе после перенесенного ИМ с симптомами сердечной недостаточности II—III функционального класса — ФК (ОССН, 2002). После рандомизации на 2 группы 30 пациентам 1-й (основной) группы в дополнение к базисной терапии ИБС (эналаприл, бисопролол, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, симва-статин, при необходимости антагонисты кальция, нитраты, диуретики, антагонисты альдостерона) назначали Идринол в дозе 1000 мг/сут внутривенно. Продолжительность исследования составляла от 10 до 14 (в среднем 12,4±0,8) дней. Основная и контрольная (2-я; n=30) группы больных были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру базисной терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в 1-й и 2-й группах достоверно не различались. Исходная характеристика больных представлена в табл. 1.
Всем пациентам проводилось полное физическое обследование. Для верификации ФК ХСН использованы критерии ОССН (2002) и тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для установления эпизодов нарушения ритма сердца и частоты эпизодов ишемии на протяжении 24 ч проводили суточное мониторирова-ние (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ) на аппаратно-программном комплексе с цифровой записью ЭКГ (по Холтеру) Кардио-техника-04 ЗАО «ИНКАРТ». Исследование ВРС выполнено на приборе ВАРИКАРД-1.41 (Россия). Запись ЭКГ осуществляли в течение 5 мин утром в состоянии покоя (через 15 мин после адаптации больного к обстановке) в одном из стандартных отведений в положении лежа и во время активной ортостатической пробы (АОП). Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (в мс) — стандартное отклонение интервалов ЯЯ за весь рассматриваемый период; ИН — индекс напряжения регуляторных систем, ТР (в мс2) — суммарная мощность спектра ВРС; ОТ, LF, VLF (в %) — соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в процентах от суммарной мощности колебаний; 1С (в усл. ед.) — индекс централизации, отражающий степень централизации управления ритмом сердца. Все пациенты заполняли Сиэтлов-ский опросник по оценке КЖ больного со стенокардией.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 7 методами параметрической и непараметрической статистики. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В обеих группах выявлено улучшение клинического состояния. Через 10—14 дней у всех пациентов наблюдалась положительная динамика ФК ХСН. Отмечено уменьшение выраженности симптомов ХСН, в большей степени в 1-й группе. В обеих группах существенно лучше стали показатели переносимости нагрузки, оцененной при ТШХ. Толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ в группе пациентов, получающих Идринол, выросла на 22,4% против 17,9% в контрольной группе (р<0,05). Применение препарата Идринола в составе комбинированной терапии у больных с ХСН в ходе 10—14-дневного периода сопровождалось выраженным антиангинальным эффектом: достоверным урежением приступов стенокардии (на 78,7% в основной против 20,3% в контрольной группе; р<0,05) и уменьшением потребности в нитроглицерине — до 1,2±0,12 таблетки в неделю в основной группе против 1,83+0,19 таблетки в контрольной; р<0,05).
Исходно в 1-й группе пациентов эпизоды нарушений ритма в виде желудочковой, предсердной экстраси-столии, а также кратковременных эпизодов фибрилляции предсердий встречались у 19 (63%) больных, во 2-й группе — у 17 (57%). Эпизоды бессимптомной ишемии по данным СМ ЭКГ исходно зафиксированы у 16 (53%) обследованных в 1-й группе и у 14 (47%) — во 2-й, в связи с чем пациентам как основной, так и контрольной групп проводилась коррекция терапии (увеличение дозы в-блокаторов). По данным СМ ЭКГ применение Идринола в составе комбинированного лечения сопровождалось уменьшением числа пациентов с нарушениями ритма до 3 (10%), в то время как в контрольной группе эпизоды нарушения ритма продолжали фиксироваться у 14 (47%) больных. Различия между группами по конечному результату достоверно. После курса лечения Идринолом число пациентов с ишемическими эпизодами по данным СМ ЭКГ в 1-й группе уменьшилось до 2 (7%), тогда как во 2-й группе у 8 (27%) продолжали
Таблица 1. Исходная характеристика групп пациентов в раннем постинфарктном периоде
Параметр 1-я группа 2-я группа
Количество больных 30 30
Возраст больных, годы 62,5+3,8 61,9+4,1
Мужчины/женщины 20/10 22/8
ИМ с зубцом б/без зубца 0 21/9 19/11
С ГБ/без ГБ 26/4 25/5
ФК ХСН 2,15+0,6 2,24+0,5
САД, мм рт.ст. 124,3+6,2 121,9+5,30
ДАД, мм рт.ст. 73,2+5,01 76,0+5,04
ЧСС, уд/мин 61,9+5,62 63,0+4,88
Ацетилсалициловая кислота, мг/сут 125 125
Клопидогрел, мг/сут 75 75
Эналаприл, мг/сут 19,6+1,7 21,3+1,2
Бисопролол, мг/ сут 5,1+1,1 5,6+1,3
Симвастатин, мг/сут 15,2+4,9 15,4+5,1
Примечание. САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
Таблица 2. Динамика показателей ВРС при применении Идринола у больных ХСН в раннем постинфарктном периоде
1-я группа (базисная терапия + Идринол) 2-я группа (базисная терапия)
Показатель исходно 10 дней Д% р исходно 10 дней Д% р
SDNN, мс 37,9+2,4 59,5+2,8 56,9 <0,05 38,3+2,27 46,2+1,5 20,6 >0,05
SDNN <50 мс, % 88,9 66,7 -24,9 <0,05 71,4 64,3 -9,94 >0,05
ИН, усл. ед. 292,5+29,1 149,7+13,5 -48,8 <0,05 287,25+24,7 254,8+26,2 -11,3 >0,05
ТР, мс2 712,4+326,2 974,1+318,9 36,7 >0,05 702,93+352,7 648,6+347,9 -7,72 >0,05
НБ,% 12,1+0,3 16,82+0,8 39,01 >0,05 12,6+0,1 11,2+0,4 -11,11 >0,05
35,2+1,16 36,9+1,1 4,83 >0,05 34,99+,85 35,6+1,86 1,74 >0,05
VLF,% 48,7+1,3 42,3+1,6 -13,1 <0,05 48,27+1,65 47,8+1,94 -0,97 >0,05
1С, ед. 6,93+0,8 4,65+0,57 -32,9 <0,05 6,61+0,73 7,45+0,4 12,7 >0,05
фиксироваться кратковременные эпизоды ишемии по результатам СМ ЭКГ.
Следует отметить, что антиангинальный и антиише-мический эффекты препарата не были опосредованы влиянием на гемодинамические показатели — САД и ДАД, а также ЧСС в ходе лечения Идринолом статистически значимых изменений не претерпели.
В ходе 10—14-дневного применения Идринола у пациентов в раннем постинфарктном периоде в составе комбинированной терапии отмечено вегетонормализую-щее действие препарата, что проявилось в виде достоверного увеличения на 56,9% против 20,6% в контрольной группе, статистически значимого уменьшения ИН на 48,8% против 11,3% в группе контроля, а также достоверного снижения 1С на 32,9% в основной группе, тогда как в контрольной группе этот показатель увеличился на 12,7% (табл. 2). При проведении АОП у пациентов 1-й группы, получавших Идринол, исходно среднее отношение LF/HF было менее 1,5 (1,3±0,4), что является прогностически неблагоприятным фактором. К концу наблюдения соотношение LF/HF в основной группе пациентов увеличилось до 1,59±0,4. Во 2-й группе исходное среднее отношение LF/HF составило 1,4±0,2 и к концу наблюдения практически не изменилось (1,47±0,3). Различия между группами в процентных долях в конце исследования статистически значимы (р<0,05).
Обсуждение
Мельдоний известен как лекарственный препарат, оказывающий негемодинамический антиишемический эффект. Наиболее доказана и востребована в клинической практике его антиангинальная эффективность [19, 20]. Эффективность подобного назначения отмечена и в настоящем исследовании. Особенности фармакологического антиишемического эффекта мельдония опосредуются снижением зависимого от карнитина транспорта ЖК в митохондрии мышечной ткани [21, 22], усилением синтеза 7-бутиробетаина и, как следствие, индукцией образования оксида азота (N0) — одного из наиболее эффективных природных веществ, связывающих свободные радикалы в организме и обусловливающий такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванного норадреналином или ангиотензином II спазма кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и повышение эластичности мембран эритроцитов. В результате мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизирован-ную зону различных тканей, в том числе миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [23].
В проведенном исследовании отмечено положительное влияние Идринола на показатели вегетативной регуля-
ции по данным оценки ВРС, что может иметь большое клиническое значение, так как, по данным литературы, как у мужчин, так и у женщин за 5 мин до ишемии ВРС существенно вырастает [24]. Обнаружено, что перед ишемией снижается не только высоко-, но и низкочастотное воздействие на ритм сердца, при этом низкие значения спектральных показателей сохраняются во время эпизода ишемии миокарда и в течение 20 мин после его окончания [25, 26], отмечается корреляция вегетативных изменений с клиническими и электрокардиографическими проявлениями приступов ишемии миокарда [27]. Реализация вегетативного влияния на ритм сердца существенно зависит от адекватной продукции N0 нейронального происхождения. Поэтому отмеченная в эксперименте на модели индуцированного Ь-КЛМЕ дефицита N0 способность мельдония в дозе 80 мг/кг увеличивать концентрацию стабильных метаболитов N0 (что способствует зависимому от эндотелия расслаблению сосудов) снижает коэффициент дисфункции эндотелия до уровня интактных животных [28]. Это может быть одним из возможных механизмов положительного влияния мельдония на вегетативную регуляцию, что уменьшает частоту и продолжительность ишемических эпизодов у
больных в раннем постинфарктном периоде при 10—14-дневном использовании препарата.
Таким образом, проведенное исследование продемонстрировало достоверную антиишемическую и анти-ангинальную эффективность мельдония, его нормализующее влияние на состояние симпатической вегетативной нервной системы (ВНС) и парасимпатической ВНС не только при его длительном применении в составе базисной терапии ИБС [29], но и краткосрочном введении препарата.
Заключение
Проведенное исследование продемонстрировало эффективность Идринола при его 10—14-дневном парентеральном введении в дозе 1000 мг/сут в составе комбинированной терапии у больных в раннем постинфарктном периоде, что проявилось улучшением клинического состояния, достоверным снижением частоты приступов стенокардии и потребности в нитроглицерине, снижением количества эпизодов аритмии, нормализующим влиянием на показатели ВРС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Конради А.О., КарповЮ.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно — сосудистых заболеваний в различных регионах России». Рос кардиол журн 2012; 5: 6—11.
2. Шумаков В.А., Талаева Т.В., Братусь В.В. Энергетический метаболизм миокарда в условиях коронарной недостаточности; возможности его фармакологической коррекции. Укр кардюл журн 2005; 3: 9—16.
3. Шляхто Е.В., Галагудза М.М., Нифонтов Е.М. и др. Метаболизм миокарда при хронической сердечной недостаточности и современные возможности метаболической терапии. Сердеч недостат 2005; 6: 148—156.
4. Wilson S.R., Scirica B.M., Braunwald E. et al. Efficacy of ranolazine in patients with chronic angina observations from the randomized, double-blind, placebo-controlled MERLIN-TIMI (Metabolic Efficiency With Ranolazine for Less Ischemia in Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes) 36 Trial. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1510—1516.
5. Kantor P.F., Lucien A., KozakR., Lopaschuk G.D. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial longchain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res 2000; 86: 580—588.
6. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project-Free Radicals. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short-and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A doubleblind, placebo-controlled, randomized trial. Eur Heart J 2000; 21 (18): 1537—1546.
7. Ulgen M.S., Akdemir O, Toprak N. The effects of trimetazidine on heart rate variability and signal-averaged electrocardiography in early period of acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77 (2—3): 255—262.
8. Papadopoulos C.L., Kanonidis I.E., Kotridis P.S. et al. The effect of trimetazidine on reperfusion arrhythmias in acute myocardial infarction. Int J Cardiology 1996; 55 (2): 137—142.
9. Di Pasquale P., Lo Verso P., Bucca V. et al. Effects of trimetazidine administration before thrombolysis in patients with anterior myocardial infarction: short-term and long-term results. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13 (5): 423—428.
10. Steg P.G., Grollier G, Gallay P. et al. LIST Study Group. A randomized double-blind trial of intravenous trimetazidine as adjunctive therapy to primary angioplasty for acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2001; 77 (2—3): 263—273.
11. DambrovaM, LiepinshE, KalvinshI. Mildronate: cardioprotective action through carnitine-lowering effect. Trends Cardiovasc Med 2002; 12 (6): 275—279.
12. Николаев Н.А., Желтикова Е.Н., Поташев Д.А. и др. Триме-тилгидразиния пропионат в комплексной терапии больных инфарктом миокарда: конечные точки исследования. Успехи совр естествозн 2008; 3: 83—84.
13. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Люсов В.А. Антиоксидантный эффект кардиопротектора милдроната у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации. Рос кардиол журн 2009; 1: 31—37.
14. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Хегай С.В. Коррекция дисфункции миокарда у больных стабильной стенокардией, подвергшихся коронарной реваскуляризации, на фоне приема цито-протектора милдроната. Рос кардиол журн 2009; 2: 54—58.
15. Посненкова О.М., Киселев А.Р., Шварц В.А. Влияние терапии препаратом Кардионат на качество жизни у больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в ранний постинфарктный период Consilium medicum 2010; 5: 94—98.
16. Зуева О.Н. Применение ингибитора карнитинзависимого окисления жирных кислот — милдроната в комплексном лечении больных острым инфарктом миокарда. Фундаментальные исследования 2004; 4: 33—34.
17. Латфуллин И.А., Подольская А.А., Ишмурзин Г.П. Эффективность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда. Вестн совр клин мед 2009; 2: 23—25.
18. Рысев А.В., Загашвили И.В., Шейпак Б.Л., Литвиненко В.А. Опыт применения цитопротекторов при остром коронар-
ном синдроме и инфаркте миокарда. Terra medica nova 2003; 1: 12—14.
19. Dzerve V. MILSS I Study Group. A Dose-Dependent Improvement in Exercise Tolerance in Patients With Stable Angina Treated With Mildronate: A Clinical Trial «MILSS I». Medicina (Kaunas) 2011; 47 (10): 544—551.
20. Дзерве В. Эффективность Милдроната в лечении ишемиче-ской болезни сердца: результаты исследования MILSS II. Квиень 2010; 7: 236.
21. Hanaki Y., Sugiyama S,. Ozawa T. Effect of 3-(2,2,2,-trimelhylhy-drazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction. Res Commun Chem Phatol Pharmacol 1999; 64: 157—160.
22. Калвиньш И.Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения. Рига 2002; 39.
23. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998; 7: 992—1006.
24. Mulcahy D., Dakak N, Zalos G. et al. Patterns and behavior of transient myocardial ischemia in stable coronary disease are the same in both men and women: a comparative study. J Am Coll Cardiol 1996; 27 (7): 1629—1636.
25. Sroka K., Peimann C.J., Seevers H. Heart rate variability in myocardial ischemia during daily life. J Electrocardiol 1997; 30 (1): 45—56.
26. Kop W.J., Verdino R.J., Gottdiener J.S. et al. Changes in heart rate and heart rate variability before ambulatory ischemic events. J Am Coll Cardiol 2001; 38 (3): 742—749.
27. Белялов Ф.И., Дзизинский А.А., Смирнова Ю.Ю. Оценка активности вегетативной нервной системы при приступе ишемии миокарда с помощью исследования вариабельности ритма. Кардиологии 1999; 1: 34—37
27. Артюшкова Е.В., Покровский М.В., Артюшкова Е.Б. и др. Эн-дотелио- и кардиопротективные эффекты мельдония и три-метазидина при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2010; 32: 5—10.
29. Стаценко М.Е., Туркина С.В. Метаболическая коррекция мельдонием при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы. Леч врач 2012; 7: 62—65.
Поступила 15.05.2013
