CC BY
15doi: 10.17116/terarkh20158712101-106 © Коллектив авторов, 2015
Нерешенные вопросы цитопротективной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца
М.Е. СТАЦЕНКО, С.В. ТУРКИНА, А.А. ЕРМОЛЕНКО
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России, Волгоград, Россия
Unsolved problems of cytoprotective therapy in patients with coronary heart disease
M.E. STATSENKO, S.V. TURKINA, A.A. ERMOLENKO
Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia, Volgograd, Russia Аннотация
Представлены данные о доказанной эффективности цитопротекции миокарда р^х-ингибиторами триметазидином и мельдонием при ишемической болезни сердца. Однако не определен алгоритм их дифференцированного назначения на различных этапах формирования ишемического ремоделирования у пациентов этой категории с учетом механизма метаболического воздействия. Одним из возможных путей увеличения эффективности использования р^х-ингибиторов может стать последовательное назначение мельдония и триметазидина в различные периоды острой и хронической ишемии миокарда.
Ключевые слова: ишемическая болезнь сердца, кардиопротекция, р-^-ингибиторы.
The paper gives data on the proven efficiency of myocardial cytoprotection with the pFOX inhibitors trimetazidine and meldo-nium for coronary heart disease. However, no algorithm has been defined for their differentiated use at different ischemic remodeling stages in these patients in terms of the mechanism of metabolic effects. Sequential use of meldonium and trimetazidine in different periods of acute and chronic myocardial ischemia may become one of the possible ways to increase the efficacy of the pFOX inhibitors.
Keywords: coronary heart disease, cardioprotection, pFOX inhibitors.
ATФ — аденозинтрифосфорная кислота
ВРС — вариабельность ритма сердца
ДМ — дисфункция митохондрий
ДЦЖК — длинноцепочечные жирные кислоты
ЖК — жирные кислоты
ИБС — ишемическая болезнь сердца
КМЦ — кардиомиоциты
КЦЖК — короткоцепочечные ЖК
ЛЖ — левый желудочек
СД — сахарный диабет
СЖК — свободные жирные кислоты
СР — свободные радикалы
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЦТК — цикл трикарбоновых кислот
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является одна из главных причин заболеваемости и смертности в экономически развитых странах. По оценке Всемирной организации здравоохранения, от ИБС ежегодно умирают 7,3 млн человек [1, 2]. Несмотря на успехи и достижения в области консервативного лечения, а также коронарного вмешательства при ИБС, заболеваемость и смертность у этих пациентов, особенно при наличии сахарного диабета (СД) 2-го типа остается высокой. Одной из главных причин этого может быть отсутствие достаточно эффективной стратегии кардиопротекции, несмотря на понимание роли митохондрий и «митохондриального ремоделирования» — структурных и функциональных изменений в митохондриях, возникающих при ишемии/реперфузии, «оглушении, гибернации и прекондицио-нировании миокарда», сопряженных с различными периодами течения ИБС [3—5].В то же время развитие и прогрессирование вторичной «дисфункции митохондрий» (ДМ) у пациентов этой
Сведения об авторах:
Туркина Светлана Владимировна — д.м.н., проф. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Ермоленко Анна Андреевна — клинический ординатор каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов
категории может быть опосредовано диабетическим поражением сердца [6].
Нарушение энергетического обмена митохондрий кардио-миоцитов (КМЦ) при ишемии — наиболее изученная сторона ДМ [7]. В настоящее время ИБС рассматривается не только как дисбаланс между снабжением миокарда О2 и потребностью в нем. Одним из ключевых факторов развития ишемии является нарушение энергетического метаболизма в КМЦ вследствие дисбаланса между окислением глюкозы и свободных жирных кислот (СЖК), что приводит к сокращению выработки аденозинтри-фосфорной кислоты (ATФ), ацидозу клетки и перегрузке ее кальцием, нарушению гомеостаза клетки. Поступающий к миокарду кислород нужен исключительно для создания энергетического субстрата (АТФ), необходимого для полноценной работы, именно для предупреждения его дефицита в условиях ишемии. К основным биохимическим процессам, происходящим в митохондриях, относятся цикл трикарбоновых кислот (ЦТК), окисление жирных кислот (ЖК), карнитиновый цикл, транспорт электро-
Контактная информация:
Стаценко Михаил Евгеньевич— д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов; e-mail: mestatsenko@rambler.ru
о ц
о
X _0 X
сх
*
а> ^
X
0) ц
о
о
^Ацил-Ко^,
1 Глюкоза
2 АДФ^
2 АТФ *
Пируват
V
Цикл в-окисления
Пируват дегидрогеназа
О,
Н2О
36АТФ
36АДФ
Цепь переноса электронов
.с
со о
«2
X
0) ц
о
О
Митохондрия
Рис. 1. Два пути утилизации энергетических субстратов в КМЦ [8].
ЖК
нов в дыхательной цепи и окислительное фосфорилирование. Основным энергетическим ресурсом для миокарда служат СЖК. В результате процесса р-окисления СЖК образуется от 65 до 70% АТФ, остальные 20—25% АТФ миокард получает за счет анаэробного распада глюкозы (гликолиза) в цитоплазме КМЦ (рис. 1).
В условиях ишемии нарушаются все процессы, связанные с потреблением кислорода: р-окисление, окислительное декар-боксилирование и фосфорилирование. Нарушается регуляция активности ключевых ферментов метаболизма углеводов и СЖК, контролирующих транспорт и скорости окисления энергетических субстратов в митохондриях. Тем самым изменяется вклад энергетических источников в образование АТФ. Снижается активность обоих путей метаболизма: анаэробный гликолиз становится основным источником АТФ, а аэробный синтез АТФ осуществляется в основном за счет СЖК, происходит так называемый сдвиг от окисления глюкозы к р-окислению СЖК. В свою очередь компенсаторно активируется гликолиз, что ведет к избыточному образованию пирувата и смещению равновесия лактат— пируват в сторону лактата. В цитоплазме растет концентрация СЖК, которые еще больше затрудняют работу пируватдегидроге-назного комплекса и усугубляют разобщение гликолиза и окисления глюкозы, а также оказывают повреждающее действие на мембраны КМЦ. Снижение синтеза АТФ ведет к нарушению зависимых от АТФ процессов, в результате чего увеличивается внутриклеточная концентрация кальция (нарушение диастолической функции, активация мембранных фосфолипаз и перекисного окисления липидов, повышение проницаемости мембран митохондрий и клеток), снижается сократимость миокарда (рис. 2).
Понимание сущности «метаболического ремоделирования» в миокарде [9], возникающего при ишемии, определяет необходимость обязательного использования препаратов, которые модифицируют процессы образования АТФ в КМЦ. Это обеспечивает эффективное лечение больных ИБС независимо от механизма, способствующего его возникновению.
Цитопротекторы миокарда — препараты различных химических классов, действие которых не связано с гемодинамическим эффектами, а опосредуется оптимизацией процессов образова-
ния и расхода энергии, коррекцией функции дыхательной цепи, нормализацией баланса между интенсивностью процессов сво-боднорадикального окисления и антиоксидантной защитой, непосредственным влиянием на КМЦ, что способствует их выживаемости в условиях ишемии, препятствует формированию «метаболического ремоделирования миокарда» и ДМ.
Единой классификации кардиоцитопротекторов не существует. В.П. Михин (2011), предложил построить ее на основании локализации фармакологического эффекта препарата [10]:
Классификация кардиоцитопротекторов по локализации фармакологического эффекта:
1. Внутримитохондриальные цитопротекторы.
1.1. Торможение окисления ЖК:
— подавление р-окисления ЖК (триметазидин);
— подавление транспорта ЖК в митохондрии (мельдоний).
1.2. Прямая стимуляция окисления глюкозы (сукцинат-2-этил-6-метил-3-оксипиридин).
1.3. Стимуляция цитохромной цепи (коэнзин Р10).
2. Транспорт энергетического субстрата в митохондрии: фосфокреатин, глюкозоинсулиновая смесь (малоэффективна), янтарная кислота.
3. Стимуляция анаэробного гликолиза (тиатриазолин) — мало разработаны и малоэффективны.
4. Антиоксиданты и цитопротекторы митохондрий, обладающие антиоксидантными свойствами.
При выборе препарата следует учитывать, что для окисления глюкозы в метаболической цепи синтеза АТФ на одну молекулу АТФ требуется на 35—40% кислорода меньше, чем при окислении СЖК. При этом экономия кислорода обеспечивается не только за счет особенностей метаболического цикла окисления глюкозы (до 20%), но и за счет отсутствия необходимости поступления ЖК в митохондрии (15—20%), для активного транспорта которых требуется АТФ, дефицитная в условиях гипоксии. Показано, что резкий дисбаланс между окислением глюкозы и СЖК в сторону последних, а также повышенная концентрация СЖК в ишемизированной зоне являются основными факторами репер-фузионного повреждения и дисфункции миокарда, развития
стрессовый сигнал
Кислорода не хватает
о
К>0 Вклетках накапливаются ^ недоокисленные активные з_ ^ О2 О2 формы жирных кислот
2 О2 /
О 2 / ацилкарнитин и ацилкоэнзим А
•Разрушаю^клеточные мембраны •Блокируют доставку АТФ органеллам клетки
Наступает гибель клеток
Рис. 2. Метаболизм клетки в условиях ишемии.
опасных нарушений ритма сердца [11]. Поэтому использование препаратов, разными путями блокирующих р-окисление СЖК и на альтернативной основе стимулирующих окисление глюкозы, рассматривается как наиболее перспективное направление цито-протекции миокарда.
Наиболее изученными препаратами, блокирующими окисление ЖК, являются р-Юх-ингибиторы (partial fatty and oxidation inhibitors), к которым относятся используемые в России тримета-зидин и мельдоний. Каждый из этих препаратов имеет свой механизм блокирования окисления СЖК (рис. 3). Мельдоний уменьшает интенсивность р-окисления СЖК посредством предотвращения поступления их в митохондрии: ограничивает транспорт через мембраны митохондрий только длинноцепочечных ЖК (ДЦЖК), в то время как короткоцепочечные ЖК (КЦЖК) могут свободно проникать в митохондрии и окисляться там, при этом недоокисленные ЖК внутри митохондрий не накапливаются. Это означает, что мельдоний практически не способен оказывать токсическое действие на дыхание митохондрий, так как блокирует окисление не всех ЖК. Это происходит в силу того, что мель-доний, являясь одним из сильнейших обратимых ингибиторов ■у-бутиробетаингидроксилазы, которая катализирует конверсию ■у-бутиробетаина в карнитин, тормозит поступление в клетку кар-нитина, тем самым снижая зависимый от карнитина транспорт ЖК в митохондрии мышечной ткани [12].
В отличие от него триметазидин тормозит р-окисление ДЦЖК и КЦЖК в митохондриях, блокируя последнюю реакцию 4-стадийного процесса окисления ЖК (3-кетоацил-КоА-тиола-зу) [13]. Ингибируя р-окисление СЖК, триметазидин обеспечивает увеличение активности ключевого фермента окисления глюкозы — пируватдегидрогеназы, что сопровождается относительным возрастанием роли гликолиза в миокарде с соответственным увеличением эффективности процесса образования энергии и одновременным уменьшением образования свободных радикалов (СР) на фоне блокады р-окисления СЖК. Кроме того, триметазидин активно участвует в утилизации сохраняющихся ЖК, стимулируя обмен фосфолипидов в сарколемме. Вследствие этого уменьшается содержание СЖК и создаются
благоприятные условия для восстановления структурной целостности клеточных мембран [14]. Важным следствием действия триметазидина является устранение ацидоза и высокой концентрации внутриклеточного кальция, характерных для ишемии, гипоксии и перерастяжения КМЦ, наблюдающихся при стенокардии и сердечной недостаточности [15]. Таким образом, анализ механизма действия мельдония и триметазидина свидетельствует, что последовательное применение этих препаратов в проведении цитопротекции может усиливать процессы ингибирования р-окисления СЖК у пациентов с ИБС. Введение мельдония опосредовало бы ограничение транспорта ДЦЖК, в то время как триметазидин тормозил р-окисление ДЦЖК и КЦЖК непосредственно в митохондриях, активируя гликолиз.
Клинические исследования, проведенные до настоящего времени, показали высокую антиангинальную активность каждого из описанных p-fox-ингибиторов. Триметазидин — первый препарат из группы цитопротекторов миокарда, рекомендованный экспертами ЕОК (1997) и АКК/ААС (1999), а также экспертами ВНОК (2008) в качестве антиангинального средства для лечения больных со стабильной стенокардией. Сделанные рекомендации базируются на данных клинических исследований, проведенных как за рубежом, так и в нашей стране: TRIMPOL-I (1999), TACT (Effect of Trimetazidine in patients with stable effort Angina in Combination with existing Therapy) (2002), ТРИУМФ (2003), ПРИМА (2008). Показано, что препарат влияет на все нарушения, наблюдаемые в ишемизированном миокарде: препятствует накоплению СР и недоокисленных продуктов обмена, улучшает зависимую от эндотелия вазорелаксацию, сохраняет внутриклеточное содержание высокоэнергетических фосфатов, уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и накопления натрия и кальция в КМЦ, лимитирует цитолиз и опосредованное СР повреждение мембран, сохраняя функции митохондрий и энергетический метаболизм, участвует в регуляции апоп-тоза КМЦ, что опосредуют эффективность препарата в лечении не только стенокардии, но и идиопатической дилатационной, диабетической и ишемической кардиомиопатии, при хронической сердечной недостаточности (ХСН). Показано, что включе-
Рис. 3. Принцип действия ингибиторов СЖК.
Рис. 4. Механизмы усиления окисления ЖК при СД [24].
ние в стандартную схему лечения больных с ХСН триметазидина повышает переносимость физической нагрузки, улучшает качество жизни пациентов пожилого возраста, диастолическую и систолическую функцию сердца, устраняет нарушения локальной сократимости миокарда, оказывает дополнительное нефропро-тективное действие [16]. Как уже упоминалось, триметазидин блокирует один из этапов окисления ЖК и способствует по реци-прокному механизму, впервые описанным Randel (1967), компенсаторному усилению окисления глюкозы. Хотя остается непонятным, почему триметазидин при внутривенном введении не улучшает состояния больных с инфарктом миокарда (EMIR-FR, 1997) [17].
Высокая противоишемическая эффективность мельдония также продемонстрирована в целом ряде последних исследований при стенокардии (исследования MILSS, MILSS I, MILSS II, 2010), инфаркте миокарда, аортокоронарном шунтировании, положительное действии препарата на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребности в нитратах. Отмечены антиаритмогенный эффект мельдония, уменьшение потребности в ингибиторах ан-гиотензинпревращающего фермента у больных с артериальной гипертонией, при заболеваниях периферических артерий (исследование MI&CI, 2010), в комбинированной терапии как систолической, так и диастолической ХСН [12], в раннем постинфарктном периоде [18], у пациентов, подвергшихся коронарной рева-скуляризации [19]. В обзоре В.Я. Дзерве и И.Я. Калвиньша [12] подчеркивается, что мельдоний способен воздействовать на все нарушения, происходящие в ишемизированном миокарде: препарат уменьшает выраженность внутриклеточного ацидоза и препятствует накоплению натрия и кальция в КМЦ, лимитирует цитолиз и опосредованное СР повреждение мембран, сохраняя функции митохондрий и энергетический метаболизм, участвует в регуляции апоптоза КМЦ.
Как мельдоний, так и триметазидин могут активно включаться в другие внутриклеточные метаболические процессы, способствуя нормализации углеводного и липидного обмена, снижать скорость прогрессирования атеросклероза, бороться с окислительным стрессом, уменьшать явления инсулинорезистентно-сти, снижать риск смерти и прогрессирования диабетических осложнений. Применение метаболических препаратов у больных с СД и ИБС особенно важно, поскольку у больных СД нарушен метаболизм глюкозы и обмен веществ миокарда сдвинут в сторону преимущественного использования СЖК [20]. Угнетение ли-погенеза под действием инсулина способствует повышению содержания СЖК как в плазме, так и в миокарде больных СД и нарушению метаболизма [21] (рис. 4).
Большое значение имеет также накопление в миокарде промежуточных продуктов ß-окисления СЖК — ацилКоА, ацилкар-нитина, СР, арахидоната и простагландина Е2. Вызывая угнетение кальциевого насоса саркоплазматической сети и увеличивая образование циклического аденозинмонофосфата, они способствуют перегрузке КМЦ Ca2+. В результате снижается сократительная активность миокарда, развивается диастолическая дисфункция, что присуще диабетической кардиопатии [22]. Ацил-карнитин и ацил-КоА блокируют не только Са2+-АТФазу сарко-плазматической сети и, следовательно, кальциевый насос, но и Na+, К+-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), адениннуклеотидтранслоказу и АТФ-насос [23]. Показано, что использование мельдония у пациентов с ХСН и СД 2-го типа сопровождается патогенетически важным снижением концентрации липидов, достоверно уменьшая уровень триглицеридов и холестерина липопротеинов низкой плотности, уменьшает выраженность инсулинорезистентности, окислительного стресса и хронического системного воспаления.
Улучшение показателей метаболизма и уменьшение выраженности гиперсимпатикотонии по данным оценки вариабельности ритма сердца (ВРС) на фоне приема мельдония сопрово-
ждалось улучшением функционального состояния органов-мишеней: уменьшению суммарного числа пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования левого желудочка (ЛЖ) и достоверным увеличением больных с нормальной его геометрией, отмечено увеличение доли пациентов с I типом диастолической дисфункции.
Нефропротективное влияние мельдония при его использовании в составе комбинированной терапии пациентов с ХСН и СД 2-го типа проявлялось улучшением фильтрационной функции почек и внутриклубочковой гемодинамики, антипротеину-рическим эффектом [25, 26].
В работе О. й^авво и соавт. [27] триметазидин как при кратко-, так и долгосрочном применении не только улучшал показатели сократительной функции ЛЖ, но и способствовал снижению гликемии натощак; кроме того, отмечено его позитивное влияние на эндотелий по данным оценки изменения содержания эндотелина-1. Отмечены и другие положительные эффекты три-метазидина, которые можно было бы рассматривать как дополнительные положительные эффекты именно в группе больных СД: возможность влияния на регуляцию показателей ВРС [28].
К достоинствам метаболической терапии можно отнести ее безопасность, возможность использования как в острых случаях сердечно-сосудистых заболеваний, так и при их хронических формах. Обращает внимание, что различия в точке приложения действия обсуждаемых р-Юх-ингибиторов могут лежать в основе дифференцированного подхода к их использованию в различные периоды ишемии. При острой ишемии СЖК не могут подвергаться никаким биохимическим превращениям, в том числе окислению, пока не будут активированы. Активация ЖК протекает на наружной поверхности мембраны митохондрий при участии АТФ, коэнзима А и ионов Mg2+. Реакция катализируется ферментом ацил-КоА-синтетазой. Переносчиком активированных ДЦЖК через внутреннюю мембрану митохондрий служит карнитин. Поэтому становится понятным, что в этом случае в большей степени сопряженным с этим фармакологическим эффектом будет обладать мельдоний. В то же время метаболические сдвиги, характерные для хронической ишемии, носят другой характер — анаэробный гликолиз остается единственным источником образования АТФ, поэтому использование триметазидина при длительном лечении больных ИБС возможно более оправдано. Действительно, полученные к настоящему времени клинические результаты свидетельствуют о кардиопротекторных эффектах мельдония при его краткосрочном использовании у пациентов в раннем постинфарктном периоде [29].
Таким образом, в дальнейших клинических исследованиях целесообразно оценить эффективность последовательной цито-протекции миокарда у пациентов с ИБС, комбинируя парентеральное назначение мельдония с последующим длительным использованием триметазидина. Складывается впечатление, что такой подход к терапии ИБС наиболее трудоемок, но и более эффективен [5].
Заключение
Таким образом, в настоящее время не вызывает сомнений необходимость назначения и доказанная эффективность проведения дополнительной направленной на защиту миокарда цито-протективной терапии препаратами из группы р-Юх-ингибиторов СЖК у пациентов с ИБС. Однако до настоящего времени не определен алгоритм их дифференцированного назначения на различных этапах формирования ишемического ремоделирова-ния у пациентов этой категории с учетом механизма метаболического воздействия. Одним из возможных путей увеличения эффективности использования р-Юх-ингибиторов может стать последовательное назначение мельдония и триметазидина в различные периоды острой и хронической ишемии миокарда.
литература
1. Takii T, Yasuda S, Takahashi J et al. Trends in acute myocardial infarction incidence and mortality over 30 years in Japan: report from the MIYAGI-AMI Registry Study. Circ J. 2010;74(1):93-100.
doi:10.1253/circj.CJ-09-0619.
2. Roger VL, Go AS, Lloyd-Jones DM et al. Executive summary: heart disease and stroke statistics — 2012 update: a report from the American Heart Association. Circulation. 2012;125(1):188-197.
doi:10.1161/CIR.0b013e3182456d46.
3. Hausenloy DJ, Erik Botker H, Condorelli G et al. Translating cardioprotection for patient benefit: position paper from the Working Group of Cellular Biology of the Heart of the European Society of Cardiology. Cardiovasc Res. 2013;98(1):7-27.
doi: 10.1093/cvr/cvt004.
4. Lecour S, Botker Hans E, Condorelli G et al. ESC Working Group Cellular Biology of the Heart: Position Paper: improving the preclinical assessment of novel cardioprotective therapies. Cardiovasc Res. 2014;104(3):399-411.
doi:10.1093/cvr/cvu225.
5. Gustafsson AB, Gottlieb RA. Heart mitochondria: gates of life and death. Cardiovasc Res. 2008;77(2):334-343.
doi:10.1093/cvr/cvm005.
6. Sivitz WI, Yorek MA. Mitochondrial dysfunction in diabetes: from molecular mechanisms to functional significance and therapeutic opportunities. Antioxid Redox Signal. 2010;12(4):537-777.
doi:10.1089/ars.2009.2531.
7. Stanley, Recchia FA, Lopaschuk GD. Myocardial substrate metabolism in the normal and failing heart. Physiol Rev. 2005;85(3):1093-1129. doi:10.1152/physrev.00006.2004.
8. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Метаболические цитопротекто-ры и механизмы их действия. Энергетический обмен сердца. 2009;1:12.
9. Van Bilsen M, Smeets PJ, Gilde AJ, van der Vusse GJ. Metabolic remodelling of the failing heart: the cardiac bum-out syndrome? Cardiovasc Res. 2004;61(2):218-226.
doi: 10. 1016/j .cardiores.2003.11.014.
10. Михин В.П. Кардиоцитопротекторы — новое направление клинической кардиологии. Архив внутренней медицины. 2011;1:21-28.
11. Ashrafian H, Frenneaux MP, Lionel H et al. Metabolic Mechanisms in Heart Failure. Circulation. 2007;116:434-448.
doi: 10. 1161/CIRCULATIONAHA. 107.702795.
12. Дзерве В.Я., Калвиньш И.Я. Милдронат в кардиологии. Обзор исследований. Рига; 2013.
13. Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mito chondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86:487-489.
doi: 10.1161/01.RES.86.5.580.
14. Napoli D, Taccardi A, Barsotti A. Long term cardioprotective action of trimetazidine and potential effect on the inflammatory process in patients with ischaemic dilated cardiomyopathy. Heart. 2005;91:161-165.
doi: 10.1136/hrt.2003.031310.
15. Lee L, Horowitz J, Frenneaux M. Metabolic manipulation in ischemic heart disease, a novel approach to treatment. Eur Heart J. 2004;25:634-641.
16. Стаценко М.Е., Спорова О.Е. Влияние триметазидина на функциональное состояние сердца, почек и качество жизни в комплексной длительной терапии хронической сердечной недостаточности у пациентов пожилого возраста. Кардиова-скулярная терапия и профилактика. 2005;4(5):57-61.
17. The EMIP-FR Group. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocar-dial infarction, with and without thrombolytic therapy. Eur Heart J. 2000;21:1537-1546.
doi: 10.1053/euhj.1999.2439.
18. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Шилина Н.Н. Роль рFox-ингибиторов в лечении больных с острой ишемией миокарда. Терапевтический архив. 2014;1:54-59.
19. Гордеев И.Г., Лучинкина Е.Е., Люсов В.А. Антиоксидант-ный эффект кардиопротектора милдроната у пациентов, подвергшихся коронарной реваскуляризации. Российский кардиологический журнал. 2009;1(75):31-37.
20. Rosano GM, Vitale C, Fragasso G. Metabolic therapy for patients with diabetes mellitus and coronary artery disease. Am J Cardiology. 2006;98:14-18.
doi: 10.1016/j.amjcard.2006.07.004.
21. Miles JM, Nelson RH. Contribution of triglyceride-rich lipoproteins to plasma free fatty acids. Horm Metab Res. 2007;39(10):726-729.
doi:10.1055/s-2007-990273.
22. Leichman JG, Aguilar D, King TM et al. Association of plasma free fatty acids and left ventricular diastolic function in patients with clinically severe obesity. Am J Clin Nutr. 2006;84(2):336-341.
23. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes C et al. Myocardial Fatty Acid Metabolism in Health and Disease. Physiol Rev. 2010;90:207-258.
doi: 10.1152/physrev.00015.2009.
24. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Толстов С.Н. Место р-fox ингибиторов свободных жирных кислот в комбинированной терапии сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа. Российский кардиологический журнал. 2011;2(88):102-110.
25. Стаценко М.Е., Туркина С.В. Метаболическая кардиопро-текция при ишемической болезни сердца: итоги и перспективы. Лечащий врач. 2012;7:62-67.
26. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Лемперт Б.А., Евтерева Е.Д. Использование метаболических средств в комплексной терапии ишемической болезни сердца. Лечащий врач. 2012;3:77-82.
27. Fragasso G, Piatti PM, Monti L et al. Short- and long-term beneficial effects of trimetazidine in patients with diabetes and ischemic cardiomyopathy. Am Heart J. 2003;146(5):E18.
doi: 10.1016/S0002-8703(03)00415-0.
28. Новикова М.В., Глезер М.Г. Влияние триметазидина на показатели суточного мониторирования электрокардиограммы и вариабельности сердечного ритма Кардиоваскулярная профилактика и терапия. 2013;12(5):68-74.
29. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Шилина Н.Н. Применение мельдония в комплексной терапии сердечной недостаточности в раннем постинфарктном периоде. Терапевтический архив. 2014;4:30-35.
Поступила 03.11.2015
