CC BY
32© Коллектив авторов, 2014
Применение мельдония в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде
М.Е. СТАЦЕНКО, Н.Н. ШИЛИНА, С.В. ТУРКИНА
ГБОУ ВПО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России
Use of meldonium in the combination treatment of patients with heart failure in the early postinfarction period
M.E. STATSENKO, N.N. SHILINA, S.V. TURKINA Volgograd State Medical University, Ministry of Health of Russia
Резюме
Цель исследования. Оценить влияние 10—14-дневного внутривенного применения мельдония в составе комбинированной терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) в раннем постинфарктном периоде на клиническое течение восстановительного периода, структурно-функциональные показатели и вариабельность ритма сердца (ВРС). Материалы и методы. В исследование включили 60 пациентов (мужчины и женщины) в возрасте от 45 до 75 лет на 3—4-й неделе после перенесенного инфаркта миокарда с симптомами сердечной недостаточности II—III функционального класса. Всем пациентам проводили суточное мониторирование ЭКГ, эхокардиографию сердца, исследование ВРС. После распределения на 2 группы 30 пациентам 1-й (основной) группы в дополнение к базисной терапии ишемической болезни сердца назначали мельдоний (идринол) в дозе 1000 мг/сут внутривенно. Больные основной и контрольной (2-я; n=30) групп исходно были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой базисной терапии. Результаты. Через 10—14 дней лечения в обеих группах выявлено улучшение клинического состояния, благоприятные изменения в структурно-функциональных параметрах сердца и показателях ВРС, более выраженные у больных, получавших мельдоний.
Заключение. При применении мельдония в составе комбинированной терапии в раннем постинфарктном периоде у больных с ХСН отмечаются улучшение клинического состояния, достоверное снижение частоты приступов стенокардии и потребности в нитратах, уменьшение количества эпизодов аритмии и ишемии, а также благоприятные изменения структурно-функциональных параметров сердца и показателей ВРС.
Ключевые слова: мельдоний, ранний постинфарктный период, хроническая сердечная недостаточность, антиишемическое и антиангинальное действие, структурно-функциональные параметры сердца и вариабельность ритма сердца.
Aim. To evaluate the impact of 10—14-day intravenous administration of meldonium as part of combination therapy in patients with chronic heart failure in the early post-infarction period on the recovery period, structural and functional parameters, and heart rate variability (HRV).
Subjects and methods. The investigation enrolled 60 patients (men and women) aged 45 to 75 years at weeks 3—4 after post-myocardial infarction with symptoms of Functional Class II—III heart failure. All the patients underwent 24-hour electrochocardiography monitoring, cardiac echocardiography, and HRV study. After dividing the patients into 2 groups, Group 1 (a study group) (n=30) was given intravenous meldonium (idrinol) 1000 mg/day in addition to the basic therapy of coronary heart disease. The patients in the study and control (Group 2; n=30) groups were at baseline matched for age, gender, disease severity, and basic therapy pattern.
Results. Following 10—14 days of treatment, both groups showed clinical improvement and the favorable changes in cardiac structural and functional parameters and HRV values, which were more pronounced in the patients receiving meldonium. Conclusion. The patients with CHF using meldonium as part of combination therapy in the early post-infarction period were observed to have clinical improvement, a significant reduction in the rate of angina attacks and in the need for nitrates, a decrease in the number of arrhythmic and ischemic episodes, and favorable changes in cardiac structural and functional parameters and HRV values.
Key words: meldonium, early post-infarction period, chronic heart failure, anti-ischemic and anti-anginal effect, cardiac structural and functional parameters, heart rate variability.
ВНС — вегетативная нервная система
ВР — вегетативная реактивность
ВРС — вариабельность ритма сердца
ВТ — вегетативный тонус
ДАД — диастолическое артериальное давление
ДД — диастолическая дисфункция
ИБС — ишемическая болезнь сердца
ИМ — инфаркт миокарда
ИММ — индекс массы миокарда
ИН — индекс напряжения
ИЦ — индекс централизации
КГ — концентрическая гипертрофия
КМЦ — кардиомиоциты
КР — концентрическое ремоделирование
ЛЖ — левый желудочек
ОТС — относительная толщина стенок
РПИП — ранний постинфарктный период
САД — систолическое артериальное давление
САС — симпатико-адреналовая система
С-ВНС — симпатическая часть ВНС
СЖК — свободные жирные кислоты
СМ — суточное мониторирование
ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
ТШХ — тест с 6-минутной ходьбой
ФВ — фракция выброса
ФК — функциональный класс
ХСН — хроническая сердечная недостаточность
ЧСС — частота сердечных сокращений
ЭГ — эксцентрическая гипертрофия ЭКГ — электрокардиограмма
NT-proBNP — N-концевой предшественник мозгового на-трийуретического пептида
Несмотря на успехи, достигнутые в лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), до настоящего времени они остаются основной причиной смертности и инвалидности населения. По эпидемиологическим данным, в России 74,9% мужчин и 72,2% женщин в возрасте 25—64 лет умирают от ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярных заболеваний [1].
Средствами базисной терапии ИБС являются препараты антиагрегантного, гиполипидемического, а также гемодинамического и нейрогормонального действия, обеспечивающие оптимизацию соотношения между потребностями миокарда в кислороде и его доставкой. Однако возможности терапии в этом направлении ограничены условиями функционирования миокарда при ишемии, наличием других адаптационно-дезадаптационных процессов, оказывающих существенное влияние на кардио-миоциты (КМЦ) и миокард в целом. Кроме того, в раннем постинфарктном периоде (РПИП) развивается ишемиче-ское ремоделирование миокарда, что служит мощным предиктором сердечно-сосудистой смерти [2]. Пусковым механизмом постинфарктного ремоделирования является потеря КМЦ, которая приводит к возникновению условий, способствующих развитию поражения миокарда в пограничных и удаленных от очага поражения зонах [3]. Ремоделирование сердца в раннем периоде после перенесенного инфаркта миокарда (ИМ) может носить различный характер, но важную роль в этом процессе играет повышение активности симпатико-адреналовой (САС) и ренин-ангиотензиновой систем, активация локального и системного воспалительного ответа [4]. Ишемическое ре-моделирование в этот период — это динамический обратимый процесс. Безусловно, основным методом его профилактики заключается в своевременной реперфузии миокарда. В то же время понимание сущности нарушений, происходящих в метаболизме КМЦ при ИМ, описание новых адаптационных ишемических синдромов (оглушенность, гибернация миокарда) [5] открывают возможность для нового направления медикаментозного воздействия на ишемизированный миокард в этот период — ци-топротекцию миокарда.
Высокая антиишемическая эффективность одного из цитопротекторов миокарда — мельдония продемонстрирована в целом ряде последних исследований при стенокардии (исследования М1Ь88, I, II), отмечены его положительное действие на толерантность к физической нагрузке, уменьшение клинических проявлений стенокардии, снижение потребности в нитратах, в том числе у пожилых пациентов. Однако комплексное изучение влияния мельдония при кратковременном парентеральном введении на показатели структурно-функцио-
нального состояния сердца и вариабельность ритма сердца (ВРС) в РПИП до настоящего времени не проводилось.
Целью исследования стала оценка влияния мельдо-ния при его кратковременном парентеральном использовании в составе комбинированной терапии в РПИП у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) на клиническое течение восстановительного периода, антиишемическую и антиангинальную эффективность, структурно-функциональные показатели и ВРС.
Материалы и методы
Проведено открытое рандомизированное исследование по изучению влияния мельдония (идринол, ЗАО ФармФирма «Со-текс», Россия) в составе комбинированной терапии на течение восстановительного периода у больных в РПИП. В исследование включили 60 пациентов, мужчин и женщин, в возрасте от 45 до 75 лет на 3—4-й неделе после перенесенного ИМ с наличием симптомов сердечной недостаточности II—III функционального класса — ФК (ОССН, 2002). После разделения методом простой рандомизации на 2 группы пациентам 1-й (основной) группы (n=30) в дополнение к базисной терапии ИБС (эналаприл, бисо-пролол, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, спиронолак-тон, торасемид, симвастатин, при необходимости антагонисты кальция, нитраты) назначали мельдоний в дозе 1000 мг/сут внутривенно. Пациенты 2-й (контрольной) группы (n=30) получали только базисную терапию. Продолжительность исследования составляла от 10 до 14 дней (в среднем 12,4±0,8 дня). Больные основной и контрольной групп были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания, характеру проводимой базисной терапии. Средние дозировки препаратов базисной терапии в 1-й и 2-й группах достоверно не различались. Исходная характеристика групп больных представлена в табл. 1.
Для верификации ФК ХСН были использованы критерии ОССН (2002) и тест с 6-минутной ходьбой (ТШХ). Для диагностики и оценки эффективности терапии ХСН всем пациентам определяли уровень N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор для определения NT-proBNP, «Biomedica», Словакия) на анализаторе Liasis (Италия).
Для установления эпизодов нарушения ритма сердца и частоты эпизодов ишемии на протяжении 24 ч проводилось суточное мониторирование (СМ) электрокардиограммы (ЭКГ) на аппаратно-программном комплексе с цифровой записью ЭКГ Кар-диотехника-04 ЗАО («ИНКАРТ», Россия).
У всех пациентов изучали структурно-функциональных параметры сердца с помощью эхокардиографии на аппарате Sonoline G50 (Германия) в М-модальном и двухмерном режимах в стандартных эхокардиографических позициях в соответствии с рекомендациями по количественной оценке структуры и функций камер сердца [6]. Для характеристики систолической функции сердца оценивали фракцию выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) по Симпсону (норма >45%). Диастолическую функцию ЛЖ исследовали путем оценки трансмитрального кровотока при проведении пробы Вальсальвы и потока в легочных венах. Гипертро-
Сведения об авторах:
Шилина Наталья Николаевна — к.м.н., асс. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов Туркина Светлана Владимировна — к.м.н., доц. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов
Контактная информация:
Стаценко Михаил Евгеньевич — д.м.н., проф., зав. каф. внутренних болезней педиатрического и стоматологического факультетов, проректор по научной работе; тел.: +7(844)297-3148; e-mail: mestatsenko@rambler.ru
Таблица 1. Исходная характеристика групп пациентов с ХСН в РПИП
Параметр 1-я группа 2-я группа
Число больных 30 30
Возраст, годы 62,5+3,8 61,9+4,1
Мужчины/женщины 20/10 22/8
ИМ с зубцом б/без зубца й 21/9 19/11
Число больных после тромболизиса, абс. (%) 6 (29) 5 (26)
Пациенты с ГБ/без ГБ 26/4 25/5
ФК ХСН 2,15+0,6 2,24+0,5
САД, мм рт.ст. 124,3+6,2 121,9+5,30
ДАД, мм рт.ст. 73,2+5,01 76,0+5,04
ЧСС, уд/мин 61,9+5,62 63,0+4,88
Лекарственный препарат, мг/сут:
эналаприл 19,6+1,7 21,3+1,2
бисопролол 5,1+1,1 5,6+1,3
симвастатин 15,2+4,9 15,4+5,1
спиронолактон 34,1+5,8 32, 2+6,4
торасемид 5,77+1,5 5,85+1,27
ацетилсалициловая кислота 125 125
клопидогрел 75 75
Примечание. ГБ — гипертоническая болезнь; САД — систолическое артериальное давление; ДАД — диастолическое артериальное давление; ЧСС — частота сердечных сокращений.
фию миокарда ЛЖ диагностировали при индексе массы миокарда (ИММ) ЛЖ более или равных 125 г/м2 для мужчин и 110 г/м2 для женщин. Определяли типы ремоделирования ЛЖ с учетом относительной толщины стенок (ОТС) ЛЖ и ИММЛЖ: а) концентрическое ремоделирование (КР): нормальный ИММ ЛЖ и ОТС >0,42; б) концентрическая гипертрофия (КГ): увеличение ИММ ЛЖ и ОТС >0,42; в) эксцентрическая гипертрофия (ЭГ): увеличение ИММ ЛЖ при нормальной ОТС (<0,42).
Для оценки функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) применялось исследование ВРС. Запись ЭКГ выполняли на приборе ВАРИКАРД-1.41 (Россия) в течение 5 мин утром в состоянии покоя (через 15 мин после адаптации больного к обстановке) в одном из стандартных отведений в положении лежа и во время проведения 10-минутной активной ор-тостатической пробы [7]. Учитывали следующие показатели ВРС: SDNN (в мс) — стандартное отклонение величин интервалов RR за весь рассматриваемый период; ИН — индекс напряжения (в усл. ед.), ТР (в мс2) — суммарная мощность спектра ВРС; HF, LF, VLF (в %) — соответственно мощность спектра высокочастотного, низкочастотного и очень низкочастотного компонента вариабельности в % от суммарной мощности колебаний; ИЦ (в усл. ед.) — индекс централизации, отражающий степень централизации управления ритмом сердца.
Исходный вегетативный тонус (ВТ) оценивали по фоновой пробе (лежа, в состоянии покоя) путем расчета ИН регуляторных систем. ИН — важнейший показатель, характеризующий состояние центрального контура регуляции, отличается очень высокой чувствительностью к усилению тонуса симпатической части ВНС (С-ВНС) и при стрессе увеличивается в несколько раз [8]. Направленность исходного ВТ и характер симпатико-парасим-патических отношений оценивали следующим образом: нормо-тония — при ИН от 30 до 90 усл. ед., ваготония — ИН менее 30 усл. ед., симпатикотония с умеренным преобладанием тонуса С-ВНС — ИН от 90 до 160 усл. ед., гиперсимпатикотония — ИН более 160 усл. ед.
Вегетативные реакции, возникающие в ответ на внешние и внутренние раздражители, характеризуют собой вегетативную реактивность (ВР). Функциональные резервы вегетативной регуляции деятельности сердца позволяет оценить ортостатическая проба. Поэтому для оценки ВР обоих отделов ВНС проводили пробу, предложенную Р.М. Баевским [7], и оценивали ВР с помощью отношения показателя ИН во время ортопробы к фоновому ИН с
учетом его значения. При этом выделяли нормальную, гипер- и асимпатикотоническую ВР [7].
В целом исходный ВТ и ВР дают представление о гомеоста-тических возможностях организма, а вегетативное обеспечение деятельности — о его адаптационных возможностях [8].
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 7. Для оценки достоверности различий между группами вычисляли критерий t Стьюдента, критерий знаков, метод углового преобразования (ф). Вычисление значимости качественных различий оценивали с помощью точного метода Фишера. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Протокол исследования одобрен Региональным этическим комитетом.
Результаты
В обеих группах у перенесших ИМ больных через 10— 14 дней от начала терапии выявлены улучшение клинического состояния и положительная динамика ФК ХСН. Отмечено уменьшение уровня симптомов ХСН, более выраженное в группе больных, принимающих мельдония. В обеих группах существенно улучшились показатели переносимости нагрузки, оцененной при ТШХ. Толерантность к физической нагрузке по данным ТШХ в группе пациентов, получающих мельдоний, выросла на 22,4% против 17,9% в контрольной группе (р>0,05). Отмечено уменьшение ФК ХСН, более выраженное в 1-й группе больных, принимающих мельдоний (на 9,3% по сравнению со 2-й группой, где аналогичный показатель составил 7,8%; р>0,05). Положительное влияние применения мельдония в течение 10—14 дней дополнительно к базисной терапии на течение ХСН в РПИП подтверждено уменьшением уровня №Т-ргоВда у пациентов основной, 1-й группы на 18,7% (с 494,9+209,5 до 402,4+124,5 пг/мл; р>0,05), тогда как в контрольной (2-й) группе уровень NT-proBNP уменьшился на 4,8% (с 486,3+238,8 до 462,6+206,3 пг/мл; р>0,05). Различие между конечными результатами в 1-й и 2-й группах были на уровне тенденции (р<0,1).
Таблица 2. Динамика структурно-функциональных параметров, систолической и диастолической функции сердца у больных с ХСН в РПИП
Показатель
1-я группа (базисная терапия + мельдоний)
2-я группа (базисная терапия)
исходно через 10—14 дней Д%
исходно через 10—14 дней Д%
КДР ЛЖ, мм РЛП, мм
ФВ ЛЖ по Simpson, ИММ ЛЖ, г/м2 ДФ не нарушена
I тип ДД
II тип ДД КР
КГ ЭГ
52,7+1,01 37,1+1,34 43,9+2,92 165,3+7,8
2 (7) 20 (66) 8 (27)
3 (10)
4 (13) 23 (77)
50,8+0,9 35,7+1,2 46,2+0,9 162,4+8,1 5 (17) 21 (70)
4 (13)
5 (17) 4 (13) 21 (70)
-3,6 -3,8 5,2 -1,75 142,8 6
-51,8 70 0
-9,1
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
55,8+0,73 38,6+1,56 44,3+2,73 163,1+6,3 2 (7) 21 (70) 7 (23)
4 (13)
5 (17) 21 (70)
54,9+1,2 37,4+1,3 44,8+1,1 161,2+5,4 4 (13) 22 (74)
4 (13)
5 (17) 5 (17) 20 (66)
-1,6 -3,1 1,1 -1,16
85.7 5,7
-43,5
30.8 0
-5,7
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
>0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа больных (%), размер; РЛП — размер левого предсердия; ФВ — фракция выброса; ДФ — ция ЛЖ; р — для различий между исходными и конечными результатами; групп (р<0,05).
если не указано другое. КДР — конечный диастолический диастолическая функция; ДД — диастолическая дисфунк-р* — для различий между процентными долями 1-й и 2-й
*
Назначение мельдония в РПИП в составе комбинированной терапии у больных с ХСН в конце 10—14-дневного парентерального использования сопровождалось значимым антиангинальным эффектом в виде достоверного урежения приступов стенокардии на 78,7% в основной против 20,3% в контрольной группе и уменьшением потребности в дополнительном использовании нитратов до 1,2+0,12 применения нитроспрея в неделю в основной группе против 1,83+0,19 в группе контроля (р<0,05).
Кроме того, нами констатировано антиаритмическое и антиишемическое действие мельдония по данным СМ ЭКГ [9]. Так, по результатам СМ ЭКГ, применение мель-дония в составе комбинированного лечения в 1-й группе сопровождалось достоверным уменьшением числа пациентов с эпизодами нарушения ритма сердца (желудочковой, предсердной экстрасистолии, а также кратковременных эпизодов фибрилляции предсердий) по сравнению со 2-й (контрольной) группой: -84 и -17,6% соответственно Различия между группами по конечному результату были статистически значимыми. Число пациентов с эпизодами бессимптомной ишемии по данным СМ ЭКГ достоверно уменьшились в 1-й группе на фоне добавления к базисной терапии мельдония на -87,5% против -42,9% во 2-й (контрольной) группе. Пациентам как основной, так и контрольной группы в связи с наличием эпизодов аритмии и ишемии по данным СМ ЭКГ проводилась коррекция базисной терапии (увеличение дозы в-адреноблокаторов).
Следует отметить, что антиангинальный и антиише-мический эффекты не были опосредованы влиянием мельдония на гемодинамические показатели: уровни САД и ДАД, а также ЧСС в ходе терапии статистически значимых изменений не претерпели.
Отмечено позитивное влияние мельдония в составе комбинированной терапии на структурно-функциональные параметры сердца в РПИП (табл. 2). У пациентов 1-й группы, получавших в течение 10—14 дней мельдоний, к концу исследования ФВ увеличилась на 5,2% (р>0,05), тогда как в контрольной группе — на 1,1%.
Исходно в 1-й группе ДД диагностирована у 93% пациентов (см. табл. 2). В ходе 10—14-дневного применения мельдония частота выявления ДД снизилась до 83%. Во 2-й (контрольной) группе исходно ДД определялась также
у 93% больных, а к концу исследования число больных уменьшилось до 87% (различия между группами по конечному результату статистически незначимы).
Благоприятные изменения на фоне лечения мельдо-нием выявлены и в геометрии сердца. Обнаружено уменьшение КДР ЛЖ в обеих группах, более значимое при дополнительном парентеральном введении мельдония (Д -3,6 и -1,6%; р>0,05 в основной и контрольной группах соответственно). Размеры ЛП у пациентов 1-й группы статистически незначимо уменьшились на 3,8%, во 2-й группе — на 3,1%.
Исходно у всех пациентов, включенных в исследование, выявлены все типы ремоделирования ЛЖ: КР, ЭГ и КГ. К концу исследования в 1-й группе, получавшей мельдоний, отмечены уменьшение числа больных с наиболее неблагоприятными типами — ЭГ и КГ ЛЖ — с 90 до 83% и увеличение числа пациентов с КР ЛЖ с 10 до 17% (р>0,05). Во 2-й (контрольной) группе наблюдалось уменьшение числа пациентов с ЭГ и КГ ЛЖ с 87 до 83% и увеличение числа лиц с КР ЛЖ — с 13 до 17% (р>0,05).
Несомненный интерес представляла оценка влияния мельдония в составе комбинированной терапии ХСН в РПИП при его кратковременном парентеральном введении на показатели ВРС, отражающие состояние ВНС, так как активация САС играет немаловажную роль в формировании ремоделирования ЛЖ в РПИП [3]. При изучении показателей ВРС исходно у пациентов обеих групп выявлено снижение среднего квадратического отклонения (SDNN) <50 мс: 37,9+2,4 мс в 1-й группе и 38,3+2,27 мс во 2-й. Это указывает на повышение активности С-ВНС и является прогностически неблагоприятным признаком (свидетельствует о высоком риске возникновения опасных аритмий и внезапной коронарной смерти) [7, 10]. Установлено, что у больных с ХСН в РПИП отмечалась выраженная централизация управлением ритма сердца. Это нашло отражение в увеличении средних значений ИН (292,5+29,1 и 287,25+24,7 усл. ед.) и ИЦ (6,93+0,8 и 6,61+0,73 ед.) в основной и контрольной группах соответственно. В ходе 10—14-дневного применения мельдония у пациентов в РПИП в составе комбинированной терапии отмечено вегетонормализующее действие препарата. Оно проявилось в виде достоверного увеличения SDNN на
56,9% против 20,6% в контрольной группе, статистически значимого уменьшения стресс ИН на 48,8% против 11,3% в группе контроля, а также достоверного снижения ИЦ на 32,9% в основной группе, тогда как в контрольной группе пациентов этот показатель увеличился на 12,7% [9].
При оценке исходного ВТ сердечно-сосудистой системы в ходе анализа фонового ИН по данным ВРС у пациентов обеих групп в начале исследования выявлено состояние симпатико- и гиперсимпатикотонии (рис. 1). Однако на фоне дополнительного назначения к базисной терапии мельдония в 1-й группе больных отмечены благоприятные изменения исходного ВТ в виде уменьшения числа случаев гиперсимпатикотонией и появления больных с нормотонией. Во 2-й (контрольной) группе к концу исследования гиперсимпатикотонический тип исходного ВТ остался преобладающим. Различия между группами по конечному результату статистически значимы.
При анализе результатов пробы на ВР исходно в обеих группах преобладали пациенты с а- и гиперсимпатико-тонической ВР (рис. 2). После 10—14-дневного применения мельдония в РПИП в составе комбинированной терапии в 1-й группе у пациентов достоверно стал преобладать нормальный тип ВР: доля пациентов с гипер- и асимпати-котонией уменьшилась. Во 2-й (контрольной) группе к концу исследования гиперсимпатикотонический тип ВР стал наиболее часто встречающимся.
□ Г№1ГПГИ1#Ч™ЦП|>1П1
Н '. - < I.-:: ■ ч: :-: I -.■: -.+:- ■ ■ -
|!| ЬН|МОТй>4Ш
хххх: хххх: -::-:ххх {ХХХХ хххх: {хххх Ил хххх: ххххх хххх: ххххх хххх: хххх: {ХХХХ хххх: {ХХХХ хххх:
хххх: ххххх хххх: ххххх хххх: {ХХХХ хххх: {ХХХХ ххххх хххх: ххххх хххх: {ХХХХ хххх: {ХХХХ хххх:
хххх: О ххххх хххх: ххххх хххх: ххххх хххх: ххххх хххх: | ххххх 1 ;
н ■::■:::.■::■ ххххх хххх: ххххх хххх: ххххх хххх: ххххх {ХХХХ хххх: {ХХХХ хххх: {ХХХХ хххх: {ХХХХ хххх: ■: :■: :■: :■: :■
ххххх хххх: хххх: ххххх хххх: 11
1Г 1 =■■ I и И
1-1 надо* 1 0-13 |1нд5 Иайдио ч к:.- V14-14 ■ЦИС*!
1 -А фчЛЛй ¿■й ГрчЛЛй
Рис. 1. Динамика исходного ВТ у больных с ХСН в РПИП.
Здесь и на рис. 2: * — достоверность различий между исходными и конечными результатами; **— достоверность различий между процентными долями 1-й и 2-й групп (р<0,05).
Обсуждение
Мельдоний — препарат их группы парциальных ингибиторов свободных жирных кислот (СЖК); известен прежде всего как лекарственное средство, оказывающее негемоди-намическое антиишемическое действие. Наиболее доказана и востребована в клинической практике его антиангиналь-ная эффективность [11, 12], которая отмечена и в настоящем исследовании. Особенности фармакологического антиише-мического действия мельдония опосредуются снижением зависимого от карнитина транспорта жирных кислот в митохондрии мышечной ткани [13, 14], усилением синтеза 7-бутиробетаина и, как следствие, индукцией образования оксида азота (N0) — одного из наиболее эффективных природных агентов, связывающих свободные радикалы в организме. N0 обусловливает такие эффекты мельдония, как снижение периферического сопротивления сосудов, уменьшение вызванного норадреналином или ангиотензином II спазма кровеносных сосудов, торможение агрегации тромбоцитов и повышение эластичности мембран эритроцитов. Мельдоний оказывает селективное действие именно на ишемизированную зону различных тканей, в том числе миокарда, практически не влияя на незатронутые ишемией участки (противодействие эффекту обкрадывания) [15]. Кроме того, антиишемический эффект мельдония может опосредоваться вегетонормализующим влиянием препарата, которое отмечено и описано нами ранее [9]. Полученные в ходе настоящего исследования данные СМ ЭКГ продемонстрировали значимое уменьшение числа пациентов с эпизодами ишемии в основной группе, принимающих мель-доний, тогда как в контрольной группе, несмотря на проведение базисной терапии, продолжали фиксироваться кратковременные эпизоды ишемии.
Выявленные нами антиаритмические эффекты терапии с назначением в течение 10—14 дней мельдония у па-
Рис. 2. Динамика ВР у больных с ХСН в РПИП.
циентов в РПИП могут объясняться снижением внутриклеточной концентрации СЖК, которые обладают проа-ритмогенным свойством [16], а также уменьшением проницаемости мембран для ионов кальция и угнетением ассоциированного с ним в-адренергического ответа миокарда [17, 18]. Кроме того, антиаритмогенный эффект мельдония может опосредоваться благоприятным влиянием препарата на показатели исходного ВТ и ВР, что в исследовании подтверждено статистически значимым уменьшением числа больных с гиперсимпатикотонией и
увеличением числа пациентов с нормальным типом ВР. По мнению В.М. Михайлова [10], благоприятные изменения показателей ВРС сопровождаются не только снижением риска развития желудочковой тахикардии, фибрилляции желудочков, но и риска внезапной смерти у больных с ИМ.
Мельдоний при кратковременном парентеральном введении в РПИП у больных с ХСН оказывает благоприятное влияние на структурно-функциональные параметры сердца и показатели вегетативной регуляции, что может иметь большое клиническое значение. Положительное влияние мельдония на показатели вегетативного го-меостаза сердца по результатам исследования ВРС также может быть опосредовано возможностью индуцировать образование N0, так как известно, что реализация вегетативного влияния на ритм сердца существенно зависит от адекватной продукции N0 нейронального происхождения [19]. По данным экспериментальной работы Е.В. Ар-тюшковой и соавт. [20], на модели Ь^АМЕ-индуци-рованного дефицита N0 показана способность мельдо-ния в дозе 80 мг/кг не только увеличивать концентрацию стабильных метаболитов N0, но и снижать коэффициент дисфункции эндотелия до уровня у интактных животных.
Заключение
Внутривенное применение в течение 10—14 дней мельдония в дозе 1000 мг/сут в составе комбинированной терапии в РПИП у больных с сердечной недостаточностью оказывает позитивное влияние на течение восстановительного периода: уменьшает проявления ХСН, что сопровождается увеличением результатов ТШХ, снижением тяжести ФК ХСН и уменьшением содержания в крови больных уровня NT-proBNP; дает антиишемический и антиаритмический эффекты, что улучшает клиническое состояние пациентов в РПИП благодаря достоверному снижению частоты приступов стенокардии и потребности в дополнительном приеме нитратов, уменьшает количество эпизодов аритмии и ишемии; благоприятно влияет на структурно-функциональные параметры сердца (уменьшается число пациентов с неблагоприятными типами ремоделирования ЛЖ и улучшается диастолическая функция сердца); оказывает нормализующее влияние на основные показатели ВРС, увеличивает число больных с нормотонией и достоверно уменьшает число больных с гиперсимпатикотониче-ским ВТ, что сопровождается увеличением числа больных с нормальной ВР и значимым уменьшением числа пациентов с гиперсимпатикотоническим типом ВР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Шальнова С.А., Конради А.О., КарповЮ.А. и др. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в различных регионах России». Рос кардиол журн 2012; 5: 6—11.
2. Журавлева Н.В., Поворинская О.А. Инфаркт миокарда: клиника, диагностика, лечение. Леч врач 2009; 2: 6—8.
3. Martin G.St., Sutton J., Sharpe N. Left Ventricular Remodeling After Myocardial Infarction Pathophysiology and Therapy. Circulation 2000; 101: 2981—2988.
4. French B.A., Kramer C.M. Mechanisms of Post-Infarct Left Ventricular Remodeling. Drug Discov Today Dis Mech 2007; 4 (3): 185—196.
5. Kim S-J, Depre C., Vatner S.F. Novel Mechanisms Mediating Stunned Myocardium. Heart Fail Rev 2003; 8 (2): 143—153.
6. Recommendations for chamber quantification. Eur J Echocardiography 2006; 7: 79—108.
7. Бабунц И.В., Мириджанян Э.М., Машаех Ю.А. Азбука анализа вариабельности сердечного ритма. Ставрополь: Принтма-стер 2002; 112.
8. Вегетативные расстройства: клиника, лечение, диагностика. Под ред. А.М. Вейна. М: МИ. 2005; 752.
9. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Шилина Н.Н. Роль рFox-ингибиторов в лечении больных с острой ишемией миокарда. Тер арх 2014; 1: 54—59.
10. Михайлов В.М. Вариабельность ритма сердца. Иваново: Ивановская гос. мед. академия 2002; 290.
11. Латфуллин И.А., Подольская А.А., Ишмурзин Г.П. Эффективность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда. Вестн современной клин мед 2009; 2 (4): 23—25.
12. Рысев А.В., Загашвили И.В., Шейпак Б.Л., Литвиненко В.А. Опыт применения цитопротекторов при остром коронарном синдроме и инфаркте миокарда. Terra medica nova 2003; 1: 12—14.
13. Hanaki Y, Sugiyama S, Ozawa T. Effect of 3-(2,2,2,-trimelhylhy-drazinium) propionate, gamma-butyrobetaine hydroxylase inhibitor, on isoproterenol-induced mitochondrial dysfunction. Res. Commun. Chem Phatol Pharmacol 1999; 64: 157—160.
14. Калвиньш И.Я. Милдронат — механизм действия и перспективы его применения. Рига 2002; 39.
15. Малышев И.Ю., Манухина Е.Б. Стресс, адаптация и оксид азота. Биохимия 1998; 7: 992—1006.
16. Sigfiis Gizurarson. Metabolic aspects of cardiac arrhythmias. Printed in Sweden by Kompendiet, Gothenburg 2012; 63.
17. Люсов В.А., Савчук В.И., Дудаев В.А. и др. Влияние милдрона-та на электрическую стабильность миокарда. Экспер клин фармакол Рига: Зинатне 1991; 19: 153—158.
18. Корягина Н.А., Василец Л.М., Туев А.В. Возможности милдро-ната в комплексной антиаритмической терапии желудочковой экстрасистолии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Матер. XIV Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». М 2007: 122—123.
19. Schultz H.D. Nitric oxide regulation of autonomic function in heart failure. Cur Heart Fail Reports 2009; 6 (2): 71—80.
20. Артюшкова Е.В., Покровский М.В., Артюшкова Е.Б. и др. Эн-дотелио- и кардиопротективные эффекты мельдония и три-метазидина при L-NAME-индуцированной эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» 2010; 32: 5—10.
Поступила 19.12.2013
