CC BY
89
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 577.21: 616.248 © Коллектив авторов, 2018
1 12 2 2 3
О.Н. Савельева , А.С. Карунас ' , Ю.Ю. Федорова , Э.К. Хуснутдинова ' РОЛЬ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНА В2-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА (ADRB2) В РАЗВИТИИ И ТЕЧЕНИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
1ФГБОУ ВО «Башкирский государственный университет», г. Уфа 2Институт биохимии и генетики УФИЦ РАН, г. Уфа 3ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»
Минздрава России, г. Уфа
Астма является распространенным многофакторным заболеванием дыхательных путей. Она развивается при взаимодействии наследственной предрасположенности, факторов окружающей среды и эпигенетических изменений. Чувствительность пациентов к противоастматическим препаратам на 60-80 % обусловлена генетическими факторами. В данной статье представлен обзор современных данных о влиянии полиморфных вариантов гена р2-адренорецептора (ADRB2) на развитие астмы и эффективности лечения данного заболевания. р2-адренорецептор человека играет важную роль в кон-трактильности дыхательных путей, является мишенью для р2-агонистов, обладающих выраженным бронходилатирующим и бронхопротективным действием. Проанализированы результаты кандидатных, ассоциативных, фармакогенетических, полногеномных и эпигенетических исследований по изучению гена ADRB2.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ген р2-адренорецептора (ADRB2), полиморфный вариант, фармакогенетика, эпигенетика, ассоциация.
O.N. Savelieva, A.S. Karunas, Yu.Yu. Fedorova, E.K. Khusnutdinova THE ROLE OF B2-ADRENERGIC RECEPTOR GENE (ADRB2) POLYMORPHISMS
IN ASTHMA
Asthma is a common multifactorial respiratory disease. Asthma develops by the interaction of hereditary predisposition, environmental factors and epigenetic changes. Sensitivity of patients to anti-asthmatic drugs is by 60-80% due to genetic factors. The article provides an overview of the effect of p2-adrenergic receptor gene polymorphisms in asthma development and the efficiency of asthma treatment. p2-adrenergic receptor plays an important role in the contractility of the respiratory tract. It is a target for P2-agonists having bronchodilative and bronchoprotective effects. Candidate, associative, pharmacogenetics, whole-genome and epige-netics studies results devoted to the study of the ADRB2 gene are analyzed.
Key words: bronchial asthma, p2-adrenergic receptor gene (ADRB2), polymorphic variant, pharmacogenetics, epigenetics, association.
Бронхиальная астма (БА) представляет собой гетерогенное заболевание, которое, как правило, характеризуется наличием хронического воспаления дыхательных путей. Она определяется по наличию в анамнезе симптомов со стороны органов дыхания, таких как свистящие хрипы, одышка, чувство заложенности в груди и кашель, выраженность которых со временем меняется. По разным эпидемиологическим данным от БА в мире страдают 1-18 % человек [30]. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) за 2016 год в России наибольшее число пациентов с БА отмечено в Центральном (1028 человек на 100 тыс. населения), Приволжском (1121 человек на 100 тыс. населения) и Сибирском (1350 человек на 100 тыс. населения) федеральных округах. В Республике Башкортостан в 2016 году зарегистрировано 34105 пациентов с БА (837 человек на 100 тыс. населения) [7].
БА имеет сложную многофакторную природу и развивается при взаимодействии наследственной предрасположенности, факторов окружающей среды и эпигенетических
изменений. БА, являясь довольно распространённым заболеванием, влияет на качество жизни больных, определяет необходимость регулярного использования лекарственных препаратов, характеризуется комплексными, сложными и малоизученными механизмами развития болезни. По итогам исследований разных авторов определено, что до 60-80% различий в чувствительности к препаратам у пациентов с БА обусловлены генетической вариабельностью [29,45]. Препараты, использующиеся для терапии БА, разделяют на 2 большие группы: препараты, контролирующие течение заболевания, и препараты неотложной помощи. Препараты 1 -й группы принимаются ежедневно и длительно, благодаря своему противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над клиническими проявлениями астмы ф2-агонисты длительного действия, ингаляционные и системные глюкокортикостероиды, антилейкотрие-новые препараты). Препараты неотложной помощи для облегчения симптомов заболевания принимают по необходимости для устранения бронхоспазма и купирования симпто-
мов (Р2-агонисты короткого действия и анти-холинергические препараты) [11].
Р2-агонисты являются наиболее часто применяемыми бронходилататорами для лечения астмы. р2-агонисты короткого действия используются практически всеми пациентами с БА для лечения острых симптомов бронхос-пазма, тогда как р2-агонисты длительного действия применяются в комбинации с ингаляционными кортикостероидами для обеспечения длительной бронходилатации и купирования симптомов заболевания. Фармакотерапевтиче-ский эффект ингаляционных р2-агонистов длительного действия связан с их способностью расслаблять гладкую мускулатуру бронхов, усиливать мукоцилиарный транспорт. При длительном их применении отмечаются небольшое противовоспалительное действие вследствие снижения сосудистой проницаемости, уменьшения выделения медиаторов из тучных клеток и базофилов, а также снижение бронхиальной гиперреактивности [10].
Р2-адренорецепторы (ADRB2) человека играют важную роль в контрактильности дыхательных путей и являются мишенью для Р2-агонистов, обладающих выраженным бронхо-дилатирующим и бронхопротективным действием. р2-адренергические рецепторы являются членами подсемейства G-белоксвязывающих рецепторов (GPCR), которые имеют 7 трансмембранных доменов. Они составляют неотъемлемую часть симпатической нервной системы, участвуя в разнообразных физиологических и патофизиологических реакциях, опосредуемых катехоламина-ми, в том числе при развитии сердечнососудистых заболеваний и ожирения, несут ответственность за реакцию на катехоламины в различных тканях [32]. р2-адренорецепторы локализуются на гладкомышечных клетках бронхов, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах, а также ADRB2 были описаны в эндо-телиальных клетках, аксонах нейронов, тучных клетках, почках и гепатоцитах [6,26].
ADRB2 играют решающую роль в патогенезе астмы. Кроме бронходилатации Р2-адренергическая стимуляция рецептора инги-бирует высвобождение провоспалительных медиаторов из тучных клеток, влияет на рост и функции Т-клеток, а также на выживание и функционирование эозинофилов. Стимуляция ADRB2 может индуцировать продукцию ^Е В-лимфоцитами человека и экспрессию растворимого низкоаффинного рецептора ^Е (sCD23) [39].
Ген р2-адренергического рецептора состоит из одного экзона длиной 2015 пар нук-
леотидов, не содержит интронов и располагается на длинном плече 5-й хромосомы в области 5q31 - 32. В кодирующей части гена ADRB2 выявлено более 250 полиморфных вариантов, среди которых 161 миссенс-вариант и 5 мутаций со сдвигом рамки считывания (http://www.ensembl.org). Наиболее изученными полиморфными вариантами гена ADRB2 являются несинонимичные нуклео-тидные замены rs1042713A>G (c.46A>G, p.Arg16Gly), rs1042714C>G (p.Gln27Glu) и rs1800888 C>T (c.491C>T, p.Thr164Ile), которые, как отмечено во многих исследованиях, играют важную роль в функционировании рецептора [34;37]. Результаты ассоциативных исследований противоречивы: в ряде работ установлена значимость полиморфных локу-сов гена ADRB2 в патогенезе БА, в формировании ответа пациентов на терапию Р2-агонистами, в других работах продемонстрировано, что данные полиморфные варианты гена ADRB2 не ассоциированы с БА [37].
Значительное количество работ посвящено исследованию полиморфного варианта rs1042713A>G гена ADRB2 и его ассоциации с развитием БА и эффективностью терапии Р2-агонистами короткого или длительного действий.
В исследованиях in vitro с использованием клеточных линий обнаружено, что экспрессия р2-адренорецептора с аллелем rs1042713*G гена ADRB2 снижена при обработке р2-адреностимулятором изопротерено-лом [14]. У больных БА европейского происхождения, гомозиготных по аллелю rs1042713*G гена ADRB2, наблюдался сниженный ответ на терапию р2-агонистом аль-бутеролом [18]. В работе российских исследователей установлена ассоциация генотипа rs1042713*G/G гена ADRB2 с недостаточным эффектом терапии р2-адреномиметиками короткого действия, что приводит к развитию тяжелой формы БА [5]. В подгруппе пациентов европейского происхождения на комбинированной терапии кортикостероидом флу-тиказоном и р2-агонистом сальметеролом описана ассоциация генотипа rs1042713*G/G гена ADRB2 c улучшением пиковой скорости выдоха [31].
В ряде работ определены ассоциации аллеля rs1042713*A гена ADRB2 с БА. Например, у пациентов с БА из США, находящихся на лечении р2-агонистами короткого действия, выявлена ассоциация аллеля ADRB2*rs1042713A со значительным снижением пиковой скорости выдоха по сравнению с индивидами, гомозиготными по аллелю
rs1042713*G гена ADRB2 [44]. У гуттеритов установлена ассоциация аллеля rs1042713*A гена ADRB2 со сниженными показателями легочной функции [21]. Увеличение риска возникновения обострений БА обнаружено у носителей аллеля rs1042713*A гена ADRB2 из Шотландии, находящихся на ежедневной терапии ß2-агонистами на фоне регулярного применения ингаляционных глюкокортико-стероидов (ИГКС) [13]. Ранее подобная ситуация описана и в исследовании D. Taylor с соавт., в которых у пациентов, гомозиготных по аллелю rs1042713*A гена ADRB2, наблюдалось повышение частоты обострений астмы при регулярной терапии ß2-агонистом альбу-теролом [19]. Определена ассоциация аллеля rs1042713*A гена ADRB2 с тяжелой формой БА у пациентов из Южной Индии [15].
В некоторых исследованиях выявлена ассоциация генотипа rs1042713*A/A гена ADRB2 с тяжёлой формой БА и сниженной эффективностью лечения заболевания ß2-агонистами. В экспериментальной работе, выполненной на двух многоцентровых рандомизированных выборках, обнаружено, что индивиды с генотипом rs1042713*A/A гена ADRB2 демонстрируют сниженный ответ на терапию ß2-агонистом сальметеролом [23]. A. Isada с соавт. установили, что для пациентов с БА из Японии с генотипом rs1042713*A/A гена ADRB2 регулярное употребление ß2-агонистов не улучшало показатели ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 секунду) по сравнению с пациентами, принимавшими ß2-агонисты по необходимости [42]. N. Scichi-lone с соавт. определена ассоциация генотипа rs1042713*A/A гена ADRB2 c тяжелой формой БА у пациентов итальянского происхождения. Носители гомозиготного генотипа rs1042713*A/A гена ADRB2 имели в 2 раза более высокие уровни IgE в сыворотке по сравнению с носителями генотипов rs1042713*A/G, rs1042713*G/G гена ADRB2 (пациенты с тяжелой формой БА находились на комбинированной терапии высокими дозами ß2-агонистов длительного действия/ИГКС при дополнительном введении препаратов анти-IgE) [41].
Довольно часто в работах исследователей публикуются данные о результатах изучения ассоциаций аллелей и генотипов полиморфного варианта rs1042714*C>G гена ADRB2 с риском развития БА и эффективности ее лечения. Установлена ассоциация аллеля rs1042714*G гена ADRB2 с пониженным риском БА, с высокими показателями ОФВ1 и меньшим количеством госпитализаций в тай-
ландской популяции [38]. При исследовании пациентов с БА из Сербии и соответствующей контрольной группы определена ассоциация аллеля rs1042714*C (27Gln) и генотипа rs1042714*C/C гена ADRB2 с повышенным риском БА, а аллеля rs1042714*G (27 Glu) и генотипа rs1042714*G/G гена ADRB2 с пониженным риском БА [36]. Ассоциация аллеля rs1042714*C гена ADRB2 с БА выявлена также в тайваньской популяции [43].
По результатам некоторых исследований установлено, что полиморфные варианты гена ADRB2 слабо ассоциированы с БА, и ген ADRB2 не является главным геном предрасположенности к данному заболеванию. В работе F. D. Martinez с соавт. показано, что полиморфный вариант rs1042714*C>G не ассоциирован с ответом на терапию Р2-агонистами у больных БА [18]. Отсутствие ассоциации полиморфного варианта rs1042713A>G гена ADRB2 с частотой обострений и показателями спирографии выявлено у индивидов европейского происхождения из США [28]. Определено отсутствие ассоциации полиморфного варианта rs1042714*C>G гена ADRB2 с атопической формой БА в группе славян, проживающих в г. Томске [1]. Генотипы и гаплотипы полиморфных вариантов rs1042714C>G и rs1042713A>G гена ADRB2 при комбинированной терапии р2-агонистами и ИГКС не ассоциированы с изменениями экспрессии гена ADRB2 у пациентов с БА детского возраста из Колумбии [24].
При исследовании пациентов детского возраста с БА из Норвегии определена ассоциация гаплотипа CGGC (rs 1042711, rs1042713, rs1042714, rs1800888) гена ADRB2 c уменьшением значений ОФВ1 [25]. У пациентов с БА из Индии обнаружено, что у носителей гаплотипа GG (rs1042713G>A, rs1042714C>G) более высокий риск возникновения БА, однако каждый из изученных полиморфных вариантов в отдельности не ассоциирован ни с риском возникновения БА, ни с эффективностью терапии р2-агонистом саль-бутамолом [27]. По результатам исследования детей с БА китайского происхождения установлены ассоциации аллелей rs20541*G гена IL13, rs2243250*T гена IL4, rs1042713*A гена ADRB2, rs569108*G гена FCER1B c повышенным риском развития БА, который также отмечен и у носителей гаплотипов, содержащих все четыре рисковых аллеля (rs20541*G, rs2243250*T, ге1042713*А и rs569108*G) [29].
К настоящему времени проведен целый ряд метаанализов по выполненным ранее ас-
социативным исследованиям полиморфных локусов гена ADRB2, в которых показано, что данные локусы не ассоциированы с самой по себе БА, но могут быть ассоциированы с ночной астмой и с ее тяжестью [20,33,35]. При метаанализе детской астмы у пациентов европейского и латиноамериканского происхождений обнаружено, что использование Р2-агонистов длительного действия ассоциировано с повышением частоты обострений астмы у детей, несущих 1 или 2 аллеля rs1042713*A гена ADRB2 [35]. Метаанализ, выполненный Х. Guo с соавт. у индивидов азиатского, южноамериканского, европейского происхождения, напротив, показал отсутствие ассоциации аллелей полиморфных вариантов rs1042713, rs1042714, rs1800888 и rs1042711 гена ADRB2 с риском возникновения БА [16].
В Республике Башкортостан (РБ) генетические исследования БА, включающие изучение генов-кандидатов и полногеномный анализ ассоциаций, направлены на поиск полиморфных вариантов генов, ассоциированных с развитием, особенностями клинического течения и эффективностью терапии заболевания [2,8,10,12]. При исследовании полиморфных вариантов гена ADRB2 установлена ассоциация аллеля rs1042713*A гена ADRB2 с умеренным снижением ОФВ1 (на 60-80%) у пациентов с БА, проживающих на территории РБ [9].
В последние годы выполнено несколько полногеномных анализов ассоциации, в которых проводилось изучение эффективности лечения пациентов БА. В результате этих исследований обнаружены новые гены, играющие роль в ответе организма на терапию Р2-агонистами: гены SLC7A2 и SLC22A15 из семейства переносчиков растворенных веществ, ген белка стрессовых гранул и ядрышка SPATS2L (SGNP), гены доменов цинковых пальцев (ZNF841, ZNF616, ZNF614, ZNF432), ген анкиринового повтора и SOCS бокса 3 (ASB3) (https://www.ebi.ac.uk/gwas/) и др. В результате полногеномного исследования, выполненного W. Astle с соавт., определены ассоциации аллелей полиморфных вариантов, расположенных в межгенной области генов ADRB2 и HTR4 с особенностями формирования ответной иммунной реакции организма: с такими показателями, как процентное содержание и количество эозинофилов, нейтрофи-лов, гранулоцитов (rs56330463*C, rs2082382*A) лейкоцитов (rs4705059*T) [40].
В настоящее время активно проводятся эпигенетические исследования БА, которые, возможно, позволят объяснить, как именно
наследственная предрасположенность и факторы окружающей среды определяют фенотипы многофакторных заболеваний, в частности бронхиальной астмы [4]. В 2012 году группой исследователей установлена ассоциация высокого уровня метилирования 5'-нетранслируемой области гена ADRB2 с тяжелой формой БА у пациентов детского возраста европейского происхождения [17]. В 2014 году 1.М. ОаШп с соавт. при исследовании пациентов с БА детского возраста европейского происхождения, напротив, обнаружили ассоциацию более высокого уровня метилирования CpG-сайтов, расположенных в промоторной области гена ADRB2, с более легкой формой БА (метилирование отдельных участков составляло от 0 до 6% при среднем проценте метилирования - 2,4). Выявлена ассоциация более эффективной терапии астмы (уменьшение количества приема лекарственных препаратов, проявление ночных симптомов, улучшение показателей функции легких) с увеличением степени метилирования. Метилирование гена ADRB2 также ассоциировано с меньшей одышкой у пациентов с БА. В результатах проведенных ранее исследований отмечена повышенная экспрессия ЛОЯБ2 в слизистой оболочке бронхов у взрослых с тяжелой формой БА, в связи с чем предполагается, что подавление экспрессии Р2-адренергического рецептора путем метилирования ЛБКБ2 в слизистой оболочке бронхов и гладкомышечных клетках может привести к развитию более легкой формы БА [22]. Дальнейшие исследования, результатами которых станет определение влияния метилирования на транскрипцию гена ЛБКБ2 и функцию Р2-адренорецептора, позволят разрешить противоречивость полученных результатов.
Таким образом, несмотря на большое количество исследований, посвященных генетике р2-адренорецептора, накопленные данные довольно противоречивы. Увеличивается число работ, подтверждающих значимость гена ЛБКБ2 в определении эффективности терапевтического действия р2-агонистов, но результаты исследований не дают однозначного ответа в отношении возможного влияния определенных аллелей полиморфных вариантов гена ЛБКБ2 на чувствительность к терапии БА. Ассоциации между полиморфными вариантами гена ЛБКБ2 и эффективностью терапии р2-агонистами, как представляется, связаны с повышенным подавлением рецепторов и устойчивостью к бронходилататорно-му эффекту этих препаратов. Учитывая выраженные межпопуляционные различия частот
аллелей и генотипов полиморфных вариантов гена ЛБКБ2, участвующего в метаболизме Р2-агонистов, и неоднородность ранее представленных результатов исследований, в настоящее время представляется актуальным дальнейшее проведение фармакогенетических исследований с учетом этнической принадлежности пациентов, которые позволят определить некоторые наследственные причины существующей вариабельности ответа паци-
ентов на р2-агонисты. Перспективным направлением исследований является изучение значимости эпигенетических модификаций гена ЛБКБ2 при определении риска развития БА и прогнозировании ответной реакции на терапию отдельными препаратами.
Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки РФ (№АААА-А16-116020350032-1) при частичной поддержке РФФИ (проект № 17-04-02195).
Сведения об авторах статьи: Савельева Ольга Николаевна - аспирант кафедры генетики и фундаментальной медицины ФГОУ ВО БГУ. Адрес: 450076, г. Уфа, ул. Заки Валиди, 32. E-mail:olyasavelie@yandex.ru.
Карунас Александра Станиславовна - д.б.н., и.о. заместителя директора по научной работе ИБГ УФИЦ РАН, профессор кафедры генетики и фундаментальной медицины ФГОУ ВО БГУ. Адрес: 450054, г. Уфа, Проспект Октября, 71. Тел.: 8(347)235-62-44. E-mail:carunas@list.ru
Федорова Юлия Юрьевна - к.б.н., научный сотрудник ИБГ УФИЦ РАН. Адрес: 450054, г. Уфа, Проспект Октября, 71. E-mail: fedorova-y@yandex.ru
Хуснутдинова Эльза Камилевна - д.б.н., профессор, академик АН РБ, и.о. директора ИБГ УФИЦ РАН, зав. кафедрой медицинской генетики ФГБОУ ВО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450054, г. Уфа, Проспект Октября, 71. E-mail: elzakh@mail.ru.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ассоциация полиморфизма гена в2-адренорецептора с атопической бронхиальной астмой / Н.В. Васьковский [и др.] // Мед. генетика. - 2006. - № 2. - С.45-48.
2. Ассоциация полиморфных вариантов гена муцина 19 с развитием бронхиальной астмы у русских по результатам полногеномного исследования / А.С. Карунас [и др.] // Генетика. - 2015. - T. 51, N° 11. С. - 1315-1324.
3. Атопическая бронхиальная астма: клинические рекомендации// Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов (РААКИ) [Электронный ресурс]. - 2016. URL:http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/fedasthma.pdf (дата обращения: 10.10.2018).
4. Баранов, В.С. Геном человека, эпигенетика многофакторных болезней и персонифицированная медицина / В.С. Баранов, Е.В. Баранова // Междисциплинарный научный и прикладной журнал «Биосфера». - 2012. - T. 4, № 1. - C. 76-85.
5. Брянцева, О.Н. Полиморфизм гена бета 2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой / О.Н. Брянцева, Е.Е. Тихомиров, Н.В. Журкова // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, № 3. - С. 35-39.
6. Генетические основы бронхиальной астмы /А.Ю. Асанов [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2009. - Т.5, № 4. - C. 31-37.
7. Заболеваемость всего населения России в 2016 году. Статистические материалы [Электронный ресурс] /под ред. Н.А. Голубева [и др.]. Ч. 2. - М., 2017. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2016-god (дата обращения: 10.10.2018).
8. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена ариламин^-ацетилтрансферазы 2 с развитием бронхиальной астмы у детей / Р.Р. Мурзина [и др.] // Практическая медицина. - 2016. - № 3. - С. 33-34.
9. Исследование ассоциации полиморфных вариантов гена бета-2 адренергического рецептора с бронхиальной астмой у русских / Ю.Ю. Федорова [и др.] // Практическая медицина. - 2013. - №10. - С.116-121.
10. Исследование роли полиморфных вариантов генов, ответственных за метаболизм глюкокортикостероидов, в развитии бронхиальной астмы / Ю.Ю. Федорова [и др.] // Медицинская генетика. - 2016. - № 15(1). - C. 27-36.
11. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» / под ред. А.Г. Чучалина. - М., 2017. - 160 с.
12. Полногеномный анализ ассоциации бронхиальной астмы в Волго-Уральском регионе России / А.С. Карунас [и др.] // Молекулярная биология. - 2011. - № 6. - С. 992-1003.
13. Adrenergic beta-2 receptor genotype predisposes to exacerbations in steroid-treated asthmatic patients taking frequent albuterol or salmeterol / K. Basu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124 (6). - P. 1188-1194. doi:10.1136/thx.2006.059386
14. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties / S.A. Green [et al.] // Biochemistry. - 1994. - Vol. 33. - P. 9414-9419.
15. Analysis of ADRB2 (Arg16Gly) gene variant with susceptibility, pharmacogenetic response and disease severity in South Indian asthmatics / S. Bandaru [et al.] // Inflammation. - 2015. - Vol. 38(6). - P. 2146-2155. doi: 10.1007/s10753-015-0197-y
16. An association and meta-analysis study of 4 SNPs from beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) gene with risk of asthma in children / X. Guo [et al.] // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. - 2016. - Vol. 34(1). - P. 11-20. doi: 10.3109/02770900903199961
17. An environmental epigenetic study of ADRB2 5'-UTR methylation and childhood asthma severity / A. Fu [et al.] // Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - Vol.42. - P.1575-1581. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.04055.x
18. Association between genetic polymorphisms of the beta-2 adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing / F.D. Martinez [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100(12). - P.3184-3188.doi: 10.1172/JCI119874
19. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta -2 adrenoceptor polymorphism / D.R. Taylor [et al.] // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - P. 762-767. doi:10.1136/thorax.55.9.762
20. Beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) gene polymorphisms and the risk of asthma: a meta-analysis of case-control studies / S.Q. Liang [et al.] // PLoS. One. - 2014. - Vol. 9(8). - P.104488. doi: 10.1016/j.jaci.2004.12.1119
21. Beta-2 adrenergic receptor Arg16/Arg16 genotype is associated with reduced lung function, but not with asthma, in the Hutterites / E. Summerhill [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 162. - P. 599-602. doi: 10.1164/ajrccm.162.2.9910108
22. Beta-2 adrenergic receptor gene methylation is associated with decreased asthma severity in Inner-City School Children / J. M. Gaffin [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 44(5). - P. 681-689. doi: 10.1111/cea.12219
23. Beta-2 adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol / M. E. Wechsler [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. -Vol. 173(5). - P. 519-526. doi.org/10.1164/rccm.200509-15190C
24. Beta-2 adrenoreceptor polymorphisms in asthmatic and non-asthmatic school children from Colombia and their relationship to treatment response / C. Isaza [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2012. - Vol. 47(9). - P.848. doi.org/10.1002/ppul.22521
25. Childhood lung function and the association with ß2-adrenergic receptor haplotypes / T.M. Torjussen [et al.] // Acta. Paediatr. - 2013. -Vol. 102. - P. 727-731. doi.org/10.1111/apa.12221
26. Daly C. J. Previously unsuspected widespread cellular and tissue distribution of ß-adrenoceptors and its relevance to drug action / C.J. Daly, J.C. Mc Grath // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 32. - P. 219-226. doi.org/10.1016/j.tips.2011.02.008
27. Effect of ADRB2 (adrenergic receptor ß2) gene polymorphisms on the occurrence of asthma and on the response to nebulized salbutamol in South Indian patients with bronchial asthma / N.J. Shah [et al.] // J. Asthma. - 2015. - Vol. 52(8). - P.755-762. doi.org/10.3109/02770903.2015.1012589
28. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to long-acting b2-agonist therapy / E. R. Bleecker [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol. 370. -P. 2118-2125. doi .org/10.1016/S0140-6736(07)61906-0
29. Four-locus gene interaction between IL13, IL4, FCER1B, and ADRB2 for asthma in Chinese Han children / L. Hua [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2016. - Vol. 51(4). - P. 364-371. https://doi.org/10.1002/ppul.23322
30. GINA, report, Global strategy for asthma manadgement and prevention, 2017. - P. 1-155.
31. Impact of the Arg 16 allele of the B2AR gene on the effect of withdrawal of LABA in patients with moderate to severe asthma / M. Slankard [et al.] // Journal Asthma. - 2016. - Vol. 53(8). - P.783-789. doi.org/10.3109/02770903.2016.1161049
32. Johnson M. Molecular mechanisms of beta-2 adrenergic receptor function, response, and regulation / M. Johnson // J Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 117. - P.18-24. doi.org/10.1016/j.jaci.2005.11.012
33. Meta-analysis of the association of beta-2 adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes / D.G. Contopoulos-Ioannidis [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 963-972. doi.org/10.1016/j.jaci.2004.12.1119
34. Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus [et al.] // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 1993. - Vol. 8. - P.334-339. doi.org/10.1165/ajrcmb/8.3.334
35. Pharmacogenomics in Childhood Asthma Consortium. Childhood asthma exacerbations and the Arg16 ß2-receptor polymorphism: A meta-analysis stratified by treatment / S. Turner [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138(1). - P. 107-113. doi.org/10.1016/j.jaci.2015.10.045
36. Polymorphisms of beta2-adrenergic receptor gene in serbian asthmatic adults: effects on response to Beta-agonists / N. Petrovic-Stanojevic [et al.] // Mol. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 18(6). - P. 639-46. doi: 10.1007/s40291-014-0116-1
37. Portelly M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma / M. Portelly, I. Sayers // Expert. Rev. Respir. Med. - 2012. -Vol. 6(2). - P. 223. doi.org/10.1586/ers.12.9
38. Possible protective effects of the Glu27 allele of beta-2 adrenergic receptor polymorphism in Thai asthmatic patients / T. Limsuwan [et al.] // Asian Pac. Journal Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 28. - P. 107-114. doi:10.1371/journal.pone.0101861
39. Sitkauskiene B. The role of beta-2 adrenergic receptors in inflammation and allergy / B. Sitkauskiene, R. Sakalauskas // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. - 2005. - Vol. 4. - P. 157-162.
40. The allelic landscape of human blood cell trait variation and links to common complex disease / W. Astle [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 167(5). - P.1415-1429. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.042
41. The Arg/Arg polymorphism of the ADRB2 is associated with the severity of allergic asthma / N. Scichilone [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2016. - Vol. 4(6). - P. 1251-1252. doi: 10.1016/j.jaip.2016.06.014
42. The Arg16Gly beta2-adrenergic receptor polymorphism influences long term clinical responses to beta2-agonist / A. Isada [et al.] // Arerugi. - 2008. - Vol. 57. - P. 713-721.
43. The association between the IL-4, ADRß2 and ADAM 33 gene polymorphisms and asthma in the Taiwanese population / C.H. Chiang [et al.] // Journal Chin. Med. Assoc. - 2012. - Vol. 75(12). - P. 635-643. doi:10.1016/j.jcma.2012.08.012
44. The effect of polymorphisms of the beta-2 adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 162. - P. 75-80. doi : 10.1164/ajrccm.162.1.9907092
45. Tse S. M. The pharmacogenetics and pharmacogenomics of asthma therapy / S.M. Tse, K. Tantisira, S.T. Weiss // The Pharmacogenomics Journal. - 2011. - Vol. 11. - P.383-392. doi: 10.1038/tpj.2011.46
REFERENCES
1. Vaskovskiy N.V., Serebrov V.U., Freidin M.B. [et al.] Association of ß2-adrenergic receptor polymorphisms with atopic bronchial asthma. Medical Genetics Journal. - 2006. - Vol. - 2. - P.45-48. (in Russ)
2. Karunas A.S., Yunusbaev B.B., Fedorova Y.Y. [et al.] Association of MUC19 gene polymorphic variants with asthma in Russians based on genome-wide study results. Russian Journal of Genetics. - 2015. - Vol. 51(11).P.1135-1143. (in Russ) doi:10.1134/S1022795415110083
3. Atopicheskaya bronkhial'naya astma. Klinicheskie rekomendatsii. Rossiiskaya assotsiatsiya allergologov i klinicheskikh immunologov (RAAKI) [Elektronnyi resurs] (Atopic bronchial asthma. Clinical guidelines. Russian Association of Allergologists and Clinical Immu-nologists).2016.P.1-46. (in Russ) http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/fedasthma.pdf (date of the application: 10.10.2018).
4. Baranov V.S., Baranova E.V. Human genome, epigenetics of complex diseases, and personalized medicine. Biosphere Journal. - 2012. -Vol. 4(1). - P.76-58.
5. Bryantseva O., Tikhomirov E., Zhurkova N. [et al.] Polymorphism of the gene of ß2-adrenergic receptor and efficiency of the bron-cholytic therapy among children with bronchial asthma. Pediatric pharmacology. - 2007. - Vol. 4(3). - P.35-39. (in Russ)
6. Asanov A., Namazova L., Pinelis V., Zhurkova N., Voznesenskaya N. Genetic foundations of the bronchial asthma. Pediatric pharmacology. - 2008. - Vol. 5(4). - P.31-37. (in Russ)
7. Zabolevaemost' vsego naseleniya Rossii v 2016 godu. Statisticheskie materialy [Elektronnyi resurs] (The incidence of the entire population of Russia in 2016. Statistical materials ) / Golubev N.A [i dr.]. Moskva, 2017. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/ stranitsa-979/ statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2016-god (date ofthe application: 10.10.2018). (in Russ)
8. Murzina R.R., Karunas A.S., Gatiyatullin R.Ph. [et al.] Research of association of polymorphic variants of gene arylamine-N-acetyltransferase 2 with the development of bronchial asthma in children. Practical medicine. - 2016. - Vol. 3. - P.33-34. (in Russ)
9. Fedorova Yu.Yu., Karunas A.S., Murzina R.R. [et al.] Association study of the ß2-adrenergic receptor gene polymorphisms with bronchial asthma in Russians. Practical medicine. - 2013. - Vol. 10. - P.116-121. (in Russ)
10. Fedorova Y.Y., Karunas A.S., Murzina R.R. [et al.] Role of polymorphisms of genes involved in glucocorticoid metabolism in the risk of bronchial asthma. Medical Genetics. - 2016. - Vol. 15(1). - P. 27-36. (in Russ) https://doi.org/10.1234/XXXX-XXXX-2016-1-27-36
11. Natsional'naya programma «Bronkhial'naya astma u detei. Strategiya lecheniya i profilaktika» (The national program "Bronchial asthma in children. Treatment and Prevention Strategy). Pod red. Chuchalina A.G. Moskva, 2017. - P. 1-160. (in Russ)
12. Karunas A.S., Yunusbaev B.B., Fedorova Y.Y. [et al.] Genome -wide association study of bronchial asthma in the Volga-Urals region of Russia. Molecular Biology. - 2011. - Vol. 45 (6). - P. 911-920. (in Russ)
13. Adrenergic beta-2 receptor genotype predisposes to exacerbations in steroid-treated asthmatic patients taking frequent albuterol or salmeterol / K. Basu [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 124(6). - P.1188-1194. doi:10.1136/thx.2006.059386
14. Amino-terminal polymorphisms of the human beta 2-adrenergic receptor impart distinct agonist-promoted regulatory properties / S.A. Green [et al.] // Biochemistry. - 1994. - Vol. 33. - P. 9414-9419. (in Eng)
15. Analysis of ADRB2 (Arg16Gly) gene variant with susceptibility, pharmacogenetic response and disease severity in South Indian asthmatics / S. Bandaru [et al.] // Inflammation. - 2015. - Vol. 38(6). - P. 2146-2155. doi: 10.1007/s10753-015-0197-y (in Eng)
16. An association and meta-analysis study of 4 SNPs from beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) gene with risk of asthma in children / X. Guo [et al.] // Asian. Pac. J. Allergy Immunol. - 2016. - Vol. 34(1). - P.11-20. doi: 10.3109/02770900903199961 (in Eng)
17. An environmental epigenetic study of ADRB2 5'-UTR methylation and childhood asthma severity / A. Fu [et al.] // Clinical and experimental allergy: journal of the British Society for Allergy and Clinical Immunology. - 2012. - Vol. 42. - P. 1575-1581. doi: 10.1111/j.1365-2222.2012.04055.x (in Eng)
18. Association between genetic polymorphisms of the beta-2 adrenoceptor and response to albuterol in children with and without a history of wheezing / F.D. Martinez [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 100(12). - P.3184-3188. doi: 10.1172/JCI119874 (in Eng)
19. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta -2 adrenoceptor polymorphism / D.R. Taylor [et al.] // Thorax. - 2000. - Vol.55. - P.762-767. doi:10.1136/thorax.55.9.762 (in Eng)
20. Beta-2 adrenergic receptor (ADRB2) gene polymorphisms and the risk of asthma: a meta-analysis of case-control studies / S.Q. Liang [et al.] // PLoS. One. - 2014. - Vol. 9(8). - P. 104488. doi: 10.1016/j.jaci.2004.12.1119 (in Eng)
21. Beta-2 adrenergic receptor Arg16/Arg16 genotype is associated with reduced lung function, but not with asthma, in the Hutterites / E. Summerhill [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 162. - P. 599-602. doi: 10.1164/ajrccm.162.2.9910108 (in Eng)
22. Beta-2 adrenergic receptor gene methylation is associated with decreased asthma severity in Inner-City School Children / J. M. Gaffin [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - Vol. 44(5). - P. 681-689. doi: 10.1111/cea.12219 (in Eng)
23. Beta-2 adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol / M. E. Wechsler [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. -Vol. 173(5). - P. 519-526. doi.org/10.1164/rccm.200509-15190C (in Eng)
24. Beta-2 adrenoreceptor polymorphisms in asthmatic and non-asthmatic school children from Colombia and their relationship to treatment response / C. Isaza [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2012. - Vol. 47(9). - P. 848. doi.org/10.1002/ppul.22521 (in Eng)
25. Childhood lung function and the association with ß2-adrenergic receptor haplotypes / T.M. Torjussen [et al.] // Acta. Paediatr. - 2013. -Vol. 102. - P. 727-731. doi.org/10.1111/apa.12221 (in Eng)
26. Daly C. J. Previously unsuspected widespread cellular and tissue distribution of ß-adrenoceptors and its relevance to drug action / C.J. Daly, J.C. Mc Grath // Trends Pharmacol. Sci. - 2011. - Vol. 32. - P. 219-226. doi.org/10.1016/j.tips.2011.02.008 (in Eng)
27. Effect of ADRB2 (adrenergic receptor ß2) gene polymorphisms on the occurrence of asthma and on the response to nebulized salbutamol in South Indian patients with bronchial asthma / N.J. Shah [et al.] // J. Asthma. - 2015. - Vol. 52(8). - P. 755-762. doi.org/10.3109/02770903.2015.1012589 (in Eng)
28. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to long-acting b2-agonist therapy / E. R. Bleecker [et al.] // Lancet. - 2007. - Vol.370. -P.2118-2125. doi .org/10.1016/S0140-6736(07)61906-0 (in Eng)
29. Four-locus gene interaction between IL13, IL4, FCER1B, and ADRB2 for asthma in Chinese Han children / L. Hua [et al.] // Pediatr. Pulmonol. - 2016. - Vol. 51(4). - P. 364-371. https://doi.org/10.1002/ppul.23322 (in Eng)
30. GINA, report, Global strategy for asthma manadgement and prevention, 2017. - P.1-155. (in Eng)
31. Impact of the Arg 16 allele of the B2AR gene on the effect of withdrawal of LABA in patients with moderate to severe asthma / M. Slankard [et al.] // Journal Asthma. - 2016. - Vol. 53(8). - P. 783-789. doi.org/10.3109/02770903.2016.1161049 (in Eng)
32. Johnson M. Molecular mechanisms of beta-2 adrenergic receptor function, response, and regulation / M. Johnson // J Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol.117. - P.18-24. doi.org/10.1016/j.jaci.2005.11.012 (in Eng)
33. Meta-analysis of the association of beta-2 adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes / D.G. Contopoulos-Ioannidis [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 963-972. doi.org/10.1016/j.jaci.2004.12.1119 (in Eng)
34. Mutations in the gene encoding for the b2 adrenergic receptor in normal and asthmatic subjects / E. Reihsaus [et al.] // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 1993. - Vol. 8. - P. 334-339. doi.org/10.1165/ajrcmb/8.3.334 (in Eng)
35. Pharmacogenomics in Childhood Asthma Consortium. Childhood asthma exacerbations and the Arg16 ß2-receptor polymorphism: A meta-analysis stratified by treatment / S. Turner [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. - 2016. - Vol. 138(1). - P. 107-113. doi.org/10.1016/j.jaci.2015.10.045 (in Eng)
36. Polymorphisms of beta2-adrenergic receptor gene in serbian asthmatic adults: effects on response to Beta-agonists / N. Petrovic-Stanojevic [et al.] // Mol. Diagn. Ther. - 2014. - Vol. 18(6). - P. 639-46. doi: 10.1007/s40291-014-0116-1 (in Eng)
37. Portelly M., Sayers I. Genetic basis for personalized medicine in asthma / M. Portelly, I. Sayers // Expert. Rev. Respir. Med. - 2012. -Vol. 6(2). - P. 223. doi.org/10.1586/ers.12.9 (in Eng)
38. Possible protective effects of the Glu27 allele of beta-2 adrenergic receptor polymorphism in Thai asthmatic patients / T. Limsuwan [et al.] // Asian Pac. Journal Allergy Immunol. - 2010. - Vol. 28. - P. 107-114. doi: 10.1371/journal.pone.0101861 (in Eng)
39. Sitkauskiene B. The role of beta-2 adrenergic receptors in inflammation and allergy / B. Sitkauskiene, R. Sakalauskas // Curr. Drug. Targets Inflamm. Allergy. - 2005. - Vol. 4. - P. 157-162. (in Eng)
40. The allelic landscape of human blood cell trait variation and links to common complex disease / W. Astle [et al.] // Cell. - 2016. - Vol. 167(5). - P. 1415-1429. doi: 10.1016/j.cell.2016.10.042 (in Eng)
41. The Arg/Arg polymorphism of the ADRB2 is associated with the severity of allergic asthma / N. Scichilone [et al.] // Journal Allergy Clin. Immunol. Pract. - 2016. - Vol. 4(6). - P.1251-1252. doi: 10.1016/j.jaip.2016.06.014 (in Eng)
42. The Arg16Gly beta2-adrenergic receptor polymorphism influences long term clinical responses to beta2-agonist / A. Isada [et al.] // Arerugi. - 2008. - Vol. 57. - P. 713-721. (in Eng)
43. The association between the IL-4, ADRß2 and ADAM 33 gene polymorphisms and asthma in the Taiwanese population / C.H. Chiang [et al.] // Journal Chin. Med. Assoc. - 2012. - Vol. 75(12). - P. 635-643. doi:10.1016/j.jcma.2012.08.012 (in Eng)
44. The effect of polymorphisms of the beta-2 adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / E. Israel [et al.] // American journal of respiratory and critical care medicine. - 2000. - Vol. 162. - P. 75-80. doi :10.1164/ajrccm.162.1.9907092 (in Eng)
45. Tse S. M. The pharmacogenetics and pharmacogenomics of asthma therapy / S.M. Tse, K. Tantisira, S.T. Weiss // The Pharmacogenomics Journal. - 2011. - Vol. 11. - P. 383-392. doi: 10.1038/tpj .2011.46 (in Eng)
