CC BY
189
28. Milhorat T.H. [et al.]. Chiari I malformation redefined: Clinical genetic features in 364 symptomatic patients / T.H. Milhorat, M.W. Chou, E.M. Trinidad et al. // Neurosurgery. - 1999. - Vol. 44, N. 5. - P. 1005-1017.
29. Ono A. [et al.] Surgical outcomes of foramen magnum decompression for syringomyelia associated with Chiari I malformation: relation between the location of the syrinx and body pain / Ono A, Numasawa T, Wada K, Yokoyama T, Takeuchi K, Suetsuna F, Ueyama K, Toh S // J Orthop Sci. - 2010 May;15(3). - PP. 299-304.
30. Scholtes F.Endoscopic endonasal resection of the odontoid process as a standalone decompressive procedure for basilar invagination in Chiari type I malformation / F. Scholtes, F. Signorelli, N. McLaughlin, F. Lavigne, M.W. Bojanowski //Minim Invasive Neurosurg. - 2011 Aug;54(4). - P179-82.
31. Sekula R.F. Jr, Arnone G.D., Crocker C., Aziz K.M., Alperin N. The pathogenesis of Chiari I malformation and syringomyelia / R.F. Jr
Sekula, G.D. Arnone, C. Crocker, K.M. Aziz, N. Alperin // Neurol Res. - 2011 Apr;33(3). - P.232-9.
32. Vaquero J. Syringomyelia-Chiari complex: Magnetic resonance imaging and clinical evaluation of surgical treatment / J. Vaquero, R. Martinez, A. Arias // J. Neurosurg. - 1990. - Vol. 73, N. 1. - P. 64-68.
33. Vadivelu S. Occipital neuromodulation for refractory headache in the Chiarimalformation population / S. Vadivelu, P. Bolognese, T. Milhorat, A. Mogilner // Prog Neurol Surg. - 2011. V24. P. 118-25.
34. Vidmer S. The neurophysiological balance in Chiari type 1 malformation (CM1), tethered cord and related syndromes / S. Vidmer, C. Sergio, S.Veronica, T. Flavia, E. Silvia, B. Sara, L.G. Valentini, R. Daria, C.L. Solero // Neurol Sci. - 2011- Oct 20. - Epub ahead of print.
35. Welch K. Chiari I «malformation»: an acquired disorder / K. Welch, J. Shillito, R. Strand // J. Neurosurg. - 1981. - V.55. - P.604-609.
36. Xie J. One-stage and posterior approach for correction of moderate to severe scoliosis in adolescents associated with Chiari I malformation: is a prior suboccipital decompression always necessary? / J. Xie, Y. Wang, Z. Zhao, Y. Zhang , Y. Si, Z. Yang , L. Liu. // Eur Spine J. -2011. - V.20(7). - P.1106-1113.
37. Yilmaz A. When is duraplasty required in the surgical treatment of Chiari malformation type I based on tonsillar descending grading
scale? /A. Yilmaz, A. Kanat,A. Musluman , I. Colak // World Neurosurg. - 2011. V.75(2). - P.307-13.
38. Zhang Y. An efficacy analysis of posterior fossa decompression techniques in the treatment of Chiari malformation with associated syringomyelia. / Y. Zhang, N. Zhang, H. Qiu, J. Zhou, P. Li, M. Ren, G. Shen, L. Chen. // J Clin Neurosci.- 2011. - V.18(10). - P.1346-9.
УДК 616.248
© Р.Р. Мурзина, А.С. Карунас, Р.Ф. Гатиятуллин, 2011
Р.Р. Мурзина1, А.С. Карунас2, Р.Ф. Гатиятуллин1 ФАРМАКОГЕНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДНОГО И В2-АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, г. Уфа 2Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра Российской академии наук, г. Уфа
В статье приведен обзор современных данных влияния полиморфных вариантов генов глюкокортикостероидного рецептора и р2-адренорецептора на эффективность лечения бронхиальной астмы. Данные гены представляют особый интерес для клиницистов, так как они участвуют в метаболизме лекарственных препаратов, применяемых в терапии бронхиальной астмы.
Ключевые слова: бронхиальная астма, ген глюкокортикостероидного рецептора (GRL), ген р2-адренорецептора (ADRB2), полиморфизм.
R.R.Murzina, A.S.Karunas, R.F.Gatiyatullin PHARMACOGENETICS OF GLUCOCORTICOSTEROID ANDB2-ADRENERGIC RECEPTORS IN BRONCHIALASTHMA
The article provides an overview of current data on the influence of gene polymorphic variants of glucocorticosteroid receptor and p2-adrenoceptor on the effectiveness of treatment for bronchial asthma. The above genes are of particular interest to clinicians due to their involvement in drug metabolism in the treatment for bronchial asthma.
Key words: bronchial asthma, gene glucocorticosteroid receptor (GRL), gene p2-adrenoceptor (ADRB2), polymorphism.
Бронхиальная астма (БА) является од- Новосибирске, 11,4% в Томске. В среднем по
ним из наиболее распространенных хрониче- России симптомы астмы зарегистрированы у
ских воспалительных заболеваний. Исследо- 9,7% опрошенных детей [1]. Самые высокие
вания по программе «Международное иссле- показатели текущих симптомов астмы зареги-
дование астмы и аллергии у детей» - «Interna- стрированы в Великобритании (15,3%), Авст-
tionalStudyofAsthmaandAllergiesinChildhood ралии (14,7%) и Новой Зеландии (15,1%), са-
(ISAAC)», проведенные в ряде городов Рос- мые низкие - в Албании (1,3%), Китае (2,1%), сии, свидетельствуют о значительной распро- Эфиопии (3,1%), Индонезии (1,1%) [7]. страненности БА. Так, в Москве за период с БА является сложным многофакторным
1993 по 2002г. зафиксирован рост текущих заболеванием. В его развитии существенную
показателей заболевания почти в 2,5 раза, роль играют как внешние (аллергены, респи-
особенно ночных симптомов [11]. Распро- раторные инфекции, курение, социально-
страненность симптомов БА в разных регио- экономические условия и т.д.), так и внутрен-
нах значительно не различается и составляет ние (генетическая предрасположенность, ато-
16,9% в Москве, 10,6% в Иркутске, 11,1% в пия, гиперреактивность дыхательных путей,
пол, этнос) факторы [5]. Наследственная предрасположенность многими авторами рассматривается как основной фактор риска возникновения заболевания.
Еще в 1960-1970 гг. был проведен ряд исследований, которые подтвердили наследственный компонент БА. В частности, в результате семейных исследований было выяснено, что предполагаемый общий генетический вклад в астму составляет 50-60%. Были получены достоверные доказательства того, что при наличии астмы у одного из родителей риск заболеть у ребенка в три раза выше по сравнению со здоровыми семьями и в шесть раз выше, если оба родителя больны БА [2,33].
В последние годы генетические аспекты БА стали областью активных международных исследований. Научные работы в области генетики астмы показывают наличие большого количества генов, которые формируют сложную сеть. Число генов-кандидатов БА постоянно увеличивается и по некоторым данным уже составляет 100-150 генов [35,48]. Суммированные данные по результатам ассоциативных исследований генов-кандидатов БА свидетельствуют, что только для 43 генов в литературе опубликованы воспроизводимые данные (на выборках более 300 человек). Основное внимание привлекает группа генов, для которых в различных популяциях обнаружены ассоциации с астмой или атопией: 1Ь4, 1Ь4ИЛ, ЮТА, 1Ь13, РСБЮБ, ЛБЛЫ33, 08ТР1, ОКМБЬ3 [33,35].
Огромный интерес для клиницистов представляют фармакогенетические исследования, направленные на изучение генов, принимающих участие в реализации фармакологического эффекта лекарственных препаратов, применяемых при терапии БА. Медикаментозную терапию БА делят на препараты, контролирующие течение заболевания, и препараты неотложной помощи. Препараты поддерживающей терапии принимаются ежедневно и длительно, так как благодаря своему противовоспалительному действию они обеспечивают контроль над клиническими проявлениями астмы (ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС), р2-агонисты длительного действия, антилейкотриеновые препараты). Препараты для облегчения симптомов заболевания принимают по необходимости, устраняя бронхоспазм и купируя симптомы (короткодействующие р2-агонисты и антихолинерги-ческие препараты) [7,21].
Существует значительная вариабельность индивидуальных реакций на различные
лекарственные средства, причиной которых может быть множество факторов: тяжесть и форма заболевания, сопутствующая патология, взаимодействие с другими фармпрепаратами, воздействие факторов окружающей среды, а также пол и возраст. Тем не менее в 5070% случаев развитие индивидуальных реакций на лекарственные препараты обусловлено генетическим полиморфизмом [29]. Результаты исследования однородной выборки 3421 пациента с неконтролируемым течением астмы убедительно показали, что у 25% больных отсутствует ответ на терапию глюкокортикои-дами [16]. На сегодняшний день фармакогенетика БА сфокусирована на изучении основных групп генов, белковые продукты которых являются рецепторами для лекарственных препаратов (глюкокортикостероидов, Р2-
агонистов, антилейкотриенов и др.).
Целью настоящей работы явился обзор современных данных по фармакогенетике основных классов препаратов, применяемых при лечении БА: ИГКС и р2-агонистов.
Ингаляционные глюкокортикосте-
роиды
Терапия БА направлена на устранение воспаления слизистой оболочки бронхов, уменьшение их гиперреактивности, восстановление бронхиальной проходимости и устранение бронхоспазма [9]. Согласно современным понятиям, ИГКС являются наиболее эффективными и безопасными противовоспалительными препаратами для лечения БА [7]. Они уменьшают сосудистую проницаемость, предотвращают отек бронхиальной стенки, стабилизируют лизосомальные мембраны, что приводит к ограничению выхода различных протеолитических энзимов и предупреждению деструктивных процессов в стенке бронхиального дерева.
Ингаляционное применение кортико -стероидов создает высокие концентрации препаратов в дыхательных путях, обеспечивающие максимально выраженный и быстрый местный противовоспалительный эффект и минимальные нежелательные проявления системных эффектов. ИГКС подавляют как острую, так и позднюю фазу аллергического воспаления, под их влиянием снижается частота обострений болезни и госпитализаций [6]. Длительное лечение этими препаратами способствует бронхиальному цилиогенезу и восстановлению поврежденного эпителия.
Внедрение в широкую практику глюко-кортикоидов в лечении больных БА привело к снижению тяжелых форм заболевания, уменьшению количества астматических ста-
тусов, улучшению качества жизни больных [7]. Между тем существует значительная индивидуальная вариабельность реакции у пациентов с астмой на лечение ИГКС, что определяется генетическими различиями в дифференцированном ответе на фармацевтический препарат [39,43]. Молекулярный механизм действия глюкокортикостероидов осуществляется с помощью взаимодействия комплекса глюкортикоид-рецептор с факторами транскрипции, участвующими в активации или репрессии генов, вовлеченных в аллергическое воспаление и иммунный ответ. Низкая афин-ность рецептора, нарушение его транслокации в клетке являются существенным фактором нечувствительности к ИГКС.
Ген, кодирующий глюкокортикоидный рецептор (ОЯ, КЯ3С1), локализован на 5д31 хромосоме, состоит из 10 экзонов и кодирует белок длиной в 777 аминокислот. Существует две основные изоформы белка - функционально активная а-форма и Р-форма, не способная взаимодействовать с гормонами. В настоящее время идентифицировано около 40 мутаций и полиморфных вариантов в гене ОЯ, ассоциированных с нарушением функции рецептора [20]. Четыре однонуклеотидные замены (А8р641Уа1, О1у6798ег, Уа172911е и 11е747Ме1) приводят к снижению афинности рецептора к стероидам и в конечном итоге к пониженной чувствительности к ИГКС. Полиморфный локус А8и3638ег, напротив, ассоциирован с повышенной чувствительностью к глюкокортикоидам [20]. Полиморфный вариант ге41423247 (647С>О) во втором интроне гена ОЯ является наиболее изученным [20]. В литературе описаны ассоциации данного полиморфного локуса с ожирением, эссенциаль-ной гипертензией, глюкокортикоидзависимой вазоконстрикцией, повышенным уровнем холестерина [8,36]. Проведена работа по сравнению клинико-анамнестических данных, течения БА у детей с различными генотипами генетического маркера ге41423247 гена ОЯ. В результате было выявлено, что дети с генотипом ОЯ*647О/О характеризовались высоким уровнем ^Б; более тяжелыми обострениями БА (особенно у девочек); самыми низкими значением ОФВ1/ФЖЕЛ (объем форсированного выдоха за 1 секунду / форсированная жизненная емкость легких) в периоде обострения БА и более длительным использованием высоких доз кортикостероидов для достижения стабилизации состояния [8]. Напротив, исследование четырех полиморфных вариантов ге6190 (А^23Бу8), ге6195 (А8и3638ег), ге41423247 (647С/О) и ге!0052957 (-3807С/Т)
гена GR у больных БА из Польши выявило отсутствие ассоциации с заболеванием и с ответом на терапию глюкокортикоидами этой группы пациентов [40].
В литературе имеется ряд работ, посвященных исследованию других генов-
кандидатов БА, ассоциированных с резистентностью к кортикостероидам. Рецептор кортикотропин высвобождающего гормона (CRHR1) является основным посредником реализации адренокортикотропного гормона, который регулирует уровень эндогенного кортизола. Генотипирование 14 генов-кандидатов в выборке больных БА и контрольной группы из США и последующий анализ выявили достоверную ассоциацию полиморфных вариантов гена CRHR1 с улучшением легочной функции пациентов после 8 недель терапии кортикостероидами. При исследовании полиморфных локусов в гене CRHR1 на независимой выборке пациентов была подтверждена ассоциация гаплотипа GAT (rs 1876828, rs242939, rs242941) с двукратным увеличением ОФВ1 у взрослых и с трехкратным увеличением ОФВ1 у детей в ответ на ингаляцию кортикостероидами [42].
Влияние на чувствительность индивидуума к глюкокортикоидным препаратам могут оказывать и гены, участвующие в основном механизме заболевания - в аллергическом воспалении. Ассоциация полиморфного варианта rs28364072 гена FCER2, кодирующего низкоаффинный рецептор IgE с повышенным риском тяжелых приступов БА была выявлена у детей с БА, получавших будесонид. На лимфобластоидных клеточных линиях было показано, что изученный полиморфный локус ассоциирован с изменением экспрессии гена FCER2 - ключевого регулятора IgE-опосредованного иммунного ответа. Вероятно, изменение экспрессии данного гена в ответ на терапию кортикостероидами может значительно менять уровень IgE и приводить к развитию приступов [44].
Изучен ген TBX21, кодирующий транскрипционный фактор T-bet и участвующий в регуляции дифференцировки Т-лимфоцитов. У мышей, нокаутированных по данному гену, наблюдается развитие аллергического воспаления и гиперреактивности легких, что предполагает участие белкового продукта гена TBX21 в патогенезе астмы. Исследование полиморфного варианта rs2240017 (His33Gln) в гене TBX21 выявило усиление эффекта ИГКС на гиперреактивность дыхательных путей у детей с БА: носители аллеля TBX21*33Gln, получавшие ИГКС, демонстрировали увели-
чение уровня РС20 (концентрация метахоли-на, приводящая к уменьшению величины ОФВ1 на 20% по сравнению с исходной величиной) [43].
На сегодняшний день в литературе имеется незначительное количество научных работ, посвященных изучению взаимосвязи между генами, степенью тяжести и возможной дозозависимой кортикорезистентностью у больных БА. Дальнейшее исследование полиморфных локусов генов позволит прогнозировать индивидуальную реакцию на терапию ИГКС, что даст возможность более обоснованно применять препараты этой группы.
Ингаляционные 02-адреномиметики
Ингаляционные р2-адреномиметики являются самыми эффективными препаратами, применяемыми для быстрого купирования симптомов обструкции, но в результате их регулярного применения течение БА ухудшается [49], а при последующих ингаляциях увеличивается риск смерти. Имеются отдельные доказательства того, что регулярное применение альбутерола сопровождается увеличением выраженности воспаления в дыхательных путях [15]. Эти состояния могут быть объяснены механизмами, связанными с развитием толерантности к р2-агонистам и десен-ситизацией р2-адренорецепторов (Р2-АР) [4]. Р2-АР представлены на мембранах многих клеток: мышцах бронхиол, скелетных мышцах, клетках печени, тучных клетках, лимфоцитах и т.д. Поскольку р2-рецепторы гладких мышц дыхательных путей имеют довольно значительный резерв, они более устойчивы к десентизации, чем рецепторы нереспираторных зон [14].
Механизм действия р2-агонистов заключается в расслаблении гладкомышечных клеток бронхов путем непосредственной стимуляции Р2-АР гладких мышц дыхательных путей [14]. Это, в свою очередь, приводит к активации аденилатциклазы, образующей комплекс с О-белком, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), который приводит к активации про-теинкиназы А, которая в свою очередь фосфо-рилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате чего происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры бронхов [4,38]. Обычно передача внутриклеточного сигнала проходит через О8-белок, и в результате гладкомышечные клетки расслабляются, во время длительной стимуляции этого рецептора происходит его фосфорилирова-
ние, и сигнал идет через Gi-белок, что, наоборот, вызывает бронхоконстрикцию [4]. Суще -ствует мнение, что, по-видимому, помимо данного механизма имеются еще другие механизмы расслабления гладких мышц, независимые от цАМФ [10].
В последнее десятилетие хорошо изучена структура гена ß2-AP [32]. Ген ADRB2, кодирующий данный рецептор, локализован на длинном плече 5-й хромосомы (5q31-q32), вблизи кластера генов интерлейкинов, которые играют существенную роль при аллергическом иммунном ответе [34]. Известно, что рецептор состоит из семи доменов, кодирующая часть гена содержит 1239 пар нуклеотидов, что соответствует 413 аминокислотам. В гене ADRB2 идентифицировано более 80 полиморфных вариантов, из которых наиболее изучены 3 однонуклеотидные замены: Arg16Gly (rs1042713), Gln27Glu (rs1042714) и Thr164Ile (rs1800888) [26,34].
Множество работ посвящено исследованию полиморфного варианта Arg16Gly ß2-АР и его взаимосвязи с характером клинического ответа при использовании ß2-агонистов короткого или длительного действий. Аллель ADRB2*Arg16 встречается с частотой 39-42% у европеоидного населения и с частотой 49% у афро-американцев [22]. Finkelstein Y. с соавт. выявили ассоциацию генотипа ADRB2*16 Arg/Arg с благоприятным терапевтическим ответом на ß2-агонисты у детей с БА, который был наиболее выражен у детей афроамериканского происхождения [23]. При регулярном использовании бронходилататоров рецептор с заменой ADRB2*16Gly существенно быстрее деградирует как у взрослых, так и у детей, поэтому пациенты, гомозиготные по этому варианту гена, быстрее теряют чувствительность к этим препаратам [3,27]. Это приводит, в свою очередь, к развитию тяжелой формы БА и, как следствие, к необходимости лечения стероидами[22,37]. Данная аллель гена ассоциирована с ночными приступами БА [22,47].
Противоречивые результаты получены в других исследованиях. У пациентов с вариантом генотипа ADRB2*16Arg/Arg при регулярном применении альбутерола достоверно снижается утренняя максимальная скорость выдоха (30.5 ± 12.1 Л/мин) по сравнению с пациентами с тем же генотипом, но применявшим препарат эпизодически, и пациентами с вариантом генотипа ADRB2*16Gly/Gly [28]. Taylor и его коллеги также пришли к выводу, что у пациентов с легкой и средней тяжестью астмы, гомозиготных по ADRB2*16Arg, чаще
возникают обострения при регулярном использовании р2-агонистов [18,45]. Японские исследователи сниженный бронходилати-
рующий ответ на короткодействующие агонисты связывают с гаплотипом
АБЯБ2* 16Ащ/27О1п [27]. По результатам, полученным Ненашевой Н.М., функциональные параметры пациентов с генотипом АБЯБ2*16А^/Ащ и пациентов без данного типа рецептора не различались, но у пациентов, являющихся гомозиготами по аллелю АБЯБ2*16А^, бронхолитический ответ на сальбутамол был менее выражен, чем на ип-ратропия бромид [12]. В работе польских ученых изучены пять полиморфных локусов гена АБЯБ2 (А^16О1у, О1п27О1и, -10230>А, -367Т>С, -47С>Т) у детей, больных БА, принимающих сальметерол, и здоровых детей. В результате выявлено отсутствие связи между изученными полиморфизмами и клиническим ответом на лечение агонистами [41]
Несмотря на многочисленные исследования Р2-АР, вопрос о причинах адекватного ответа или его отсутствия на применение Р2-агонистов остается нерешенным. Дальнейшее исследование полиморфных локусов Р2-АР позволит точнее прогнозировать характер клинического ответа на применение Р2-агонистов и оптимизировать в будущем терапию БА.
Комбинированная терапия Одним из возможных путей повышения эффективности лечения больных БА является применение комбинированной терапии. В настоящее время наиболее эффективной комбинацией признано сочетание ИГКС и Р2-агониста длительного действия. Повышение эффективности терапии достигается благодаря особенностям механизма действия каждого из препаратов, а также их синергизму. Включение в схему лечения р2-агониста длительного действия позволяет улучшить степень кон -троля БА, чем просто увеличение дозы ИГКС в два раза. Исследования подтвердили, что
кортикостероиды улучшают Р-рецептор-
опосредованную передачу сигналов в легких [24], а пролонгированные р2-агонисты увеличивают чувствительность кортикостероидных рецепторов к ИГКС [25].
Результаты других исследований выявили, что полиморфизм в Р2-АР не влияет на клинику при одновременном использовании Р2-агониста и ИГКС [17,18,19,30]. Возможно, это связано с тем, что в ЛБКБ2 имеются глю -кокортикоидреагирующие элементы, стимуляция которых глюкокортикоидами приводит к увеличению транскрипции мРНК Р2-АР и его экспрессии на клетках. Исследование, проведенное в Корее, показало, что регулярное применение в течение 8 и 24 недель комбинации ИГКС и р2-агониста длительного действия у пациентов с генотипом АБКВ2*16Ащ/Ащ улучшает показатели функции легких [31]. Аналогичные результаты были получены WechslerM.E. с соавт., которые выявили, что у взрослых пациентов с генотипами ЛБКВ2* 16Ащ/Ащ и
ЛБКБ2*16О1у/О1у комбинированное лечение улучшало функцию внешнего дыхания по сравнению с монотерапией ИГКС [50].Однако нужно сказать, что в данное исследование не были включены пациенты с тяжелой формой астмы.
Таким образом, несмотря на успехи молекулярной биологии, накопленные данные в отношении генетики астмы весьма противоречивы. Особенно актуальным остается вопрос в отношении р2-адренорецепторов и рецепторов к глюкокортикоидным гормонам, так как от их полиморфных вариантов, вероятно, зависит эффективность лечения астмы. Понимание молекулярных механизмов действия противовоспалительных препаратов у больных бронхиальной астмой позволит прогнозировать ответ на лечение и разработать новые подходы в профилактике и терапии аллергических заболеваний.
Сведения об авторах статьи:
Мурзина Регина Рафисовна, аспирант кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии БГМУ Адрес: 450000, г.Уфа, ул. Ленина, 3, тел.: (347) 255-73-26. E-mail: [email protected]
Карунас Александра Станиславовна, к.м.н., старший научный сотрудник лаборатории молекулярной генетики человека Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. Адрес: 450054, г.Уфа, пр.Октября, 71.
Гатиятуллин Радик Фидагиевич, д.м.н., профессор кафедры госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии БГМУ. Адрес: 450000, г.Уфа, ул.Ленина, 3, тел.: (347) 255-73-26.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аллергология и иммунология / под ред. А.А Баранова, РМ. Хаитова. - М.: Союз педиатров России, 2008. - 248с.
2. Баранов, В.С. Некоторые молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза атопической бронхиальной астмы / В.С. Баранов, Т.Э. Иващенко, О.В. Лаврова [и др.] // Медицинская генетика. - 2008. - Т. 7, №10 (76). - С. 3-13.
3. Брянцева, О.Н. Полиморфизм гена бета 2-адренергического рецептора и эффективность бронхолитической терапии у детей с бронхиальной астмой / О.Н. Брянцева, Е.Е. Тихомиров, Н.В. Журкова [и др.] // Педиатрическая фармакология. - 2007. - Т. 4, N3. - С.
35-39.
4. Васьковский, Н.В. Механизмы нарушения контроля бронхиальной астмы при применении р2-агонистов / Н.В. Васьковский, Е.С. Куликов // Бюллетень Сибирской медицины. - 2006. - Т. 5, N1. - С. 67-72.
5. Геппе, Н.А., Новые международные рекомендации по бронхиальной астме у детей PRACTALL / Н.А. Геппе, В.А. Ревякина // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. - 2008. - №1. - С.60-68.
6. Геппе, Н.А. Аллергические заболевания у детей: учебное пособие для студентов медицинских вузов по элективу «Аллергология и иммунология детского возраста», обучающихся по специальности 060101 - «Лечебное дело» и 060103 - «Педиатрия» / Н.А. Геппе, Р.М. Файзуллина - Уфа. 2010. - 128с.
7. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2008г.) / под ред. А.Г. Чучалина - М.: Атмосфера, 2009. - 108с.
8. Жданова, М.В. Особенности течения бронхиальной астмы у детей с различными генотипами BCLI-полиморфизма гена глюко-кортикоидного рецептора / М.В. Жданова, М.А. Богданова, А.Н. Войтович [и др.] // Педиатрия - 2007. -Т. 86, N4.- С. 19-24.
9. Лещенко, И.В. Место и значение способа доставки ингаляционных глюкокортикостероидов в терапии больных бронхиальной
астмой // Consiliummedicum. Репринт. - 2008. - Т.10, № 3. - С. 3-6.
10. Минеев, В. Н. Концепция бронхиальной астмы как мембрано-рецепторной патологии // Иммунопатология, аллергология, инфек-тология. - 2005. - №3. - С. 68-85.
11. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика».3-е изд., испр. и доп. - М.: Атмосфера, 2008. - 108с.
12. Ненашева, Н.М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференциальная тактика диагностики и лечения: автореф. дис. „.канд. мед. наук. - Уфа, 2008.
13. Adcock I. Corticosteroid-insensitive asthma: molecular mechanisms / I. Adcock, S. Lane // Journal of Endocrinology. - 2003. - Vol.178.
- P. 347-355.
14. Barnes P. Beta-adrenergic receptors and their regulation / Р. Barnes // Am J Respir Crit Care Med. - 1995. - Vol. 152. - № 3. - Р. 838-60.
15. Barnes P. 6 - Agonists, Anticholinergics, and Other Nonsteroid Drugs / Р. Barnes // Comprehensive Respiratory Medicine. - UK: Har-court Publishers Limited. - 2001. - Р. 3401-3410.
16. Bateman E. GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL
study / E. Bateman , H. Boushey, J. Bousquet // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - 15(170). - P. 836-844.
17. Bleecker E. Salmeterol response is not affected by beta2-adrenergic receptor genotype in subjects with persistent asthma / Е. Bleecker,
S. Yancev, L. Baitinger et al. // J. Allergy Clin. Immunol. - 2006. - Vol. 118. - № 4. - Р. 809-16.
18. Bleecker E. Effect of ADRB2 polymorphisms on response to longacting beta2-agonist therapy: a pharmacogenetic analysis of two randomized studies / Е. Bleecker, D. Postma, R. Lawrance et al. // Lancet. - 2007. - Vol. 370. - № 9605. - Р. 2118-25.
19. Bleecker E. Beta2-receptor polymorphisms in patients receiving salmeterol with or without fluticasone propionate / Е. Bleecker, Н. Nelson, М. Kraft et al. // Am J Respir Crit Care Med. - 2010. - Vol. 181. - № 7. - Р. 647-8.
20. Bray P. Variations of the human glucocorticoid receptor gene (NR3C1): pathologian and in vitro mutation and polymorphisms / Р. Bray, R. Cotton // Hum. Mutat. - 2003. - Vol. 21. - P. 557-568.
21. Cho S.-H. Pharmacogenomic Approaches to Asthma Treatment / S.-H. Cho // Allergy Asthma Immunol Res. - 2010. - 2(3). - P.177-182.
22. Contopoulos-Ioannidis D. Meta-analysis of the association of beta2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes / D. Contopoulos-Ioannidis, E. Manoli, J. Ioannidis // J Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - № 5. - Р. 963-72.
23. Finkelstein Y. Polymorphism of the ADRB2 gene and response to inhaled beta- agonists in children with asthma: a meta-analysis / Y. Finkelstein, F. Bournissen, J. Hutson et al. // Journal of Asthma. - 2009. - Vol. 46. - Р. 900-905.
24. Giembycz M. Holy Grail of asthma management: toward understanding how long-acting b2-adrenoceptor agonists enhance the clinical efficacy of inhaled corticosteroids / М. Giembycz, M. Kaur, R. Leigh et al. // Br J Pharmacol. - 2008. - Vol. 153. - Р. 1090-1104
25. Greening A. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group / А. Greening, Р. Ind, М. Northfield et al. // Lancet. - 1994. - Vol. 334. - Р. 219-224.
26. Hawkins G. The glucocorticoid receptor heterocomplex gene STIP1 is associated with improved lung function in asthmatic subjects treated with inhaled corticosteroids / G. Hawkins, R. Lazarus, R. Smith et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2009. - Vol. 123. - Р. 1376-83.
27. Hizana N. Beta2-adrenergic receptor genetic polymorphisms and term bronchodilatator responses in patients with COPD / N. Hizana, H. Makita, Y. Nasuhara et al. // Chest. - 2007. - Vol. 132. - № 5. - Р. 1485-92.
28. Israel E. The effect of polymorphisms of the beta(2)-adrenergic receptor on the response to regular use of albuterol in asthma / Е. Israel, J. Drazen, S. Liggett et al. // Am J. Respir Crit Care Med. - 2000. - Vol. 162. - № 1. - Р. 75-80.
29. Kazani S. The role of pharmacogenomics in improving the management of asthma / S. Kazani, M. Wechsler., Е. Israel // J. Allergy Clin Immunol. - 2010. - 125(2). - P. 295-302.
30. Kim W. Lung function response to 12-week treatment with combined inhalation of long-acting beta2 agonist and glucocorticoid according to ADRB2 polymorphism in patients with chronic obstructive pulmonary disease / W. Kim, Y. Oh, J. Sung et al. // Lung. - 2008. - Vol. 186. - № 6. - Р. 381-6.
31. Kim S. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism in asthma control of patients receiving combination treatment / S. Kim, Y. Ye, G. Hur et al. // Yonsei Med J. - 2009. - Vol. 50. - № 2. - Р. 182-819.
32. Litonjua A. Very important pharmacogene summary ADRB2 / А. Litonjua, L. Gong, Q. Duan et al. // Pharmacogenet Genomics. - 2010.
- Vol. 20. - № 1. - Р. 64-69.
33. March M. The genetics of asthma and allergic disorders / М. March, Р. Sleiman, Н. Hakonarson // Discov Med. - 2011. - 11(56). - P. 35-45.
34. Maxwell T. Beta-2 adrenergic receptor genotypes and haplotypes in different ethnic groups / Т. Maxwell, М. Ameyaw, S. Pritchard et al. // International Journal of Molecular Medicine. - 2005. - Vol. 16. - P. 573-580.
35. Ober C. Hoffjan S. Asthma genetics: the long and winding road to gene discovery / С. Ober , S. Hoffjan // Genes Immun. - 2006. - Vol.
2. - P. 95-100.
36. Russcher H. Glucocorticoid Receptor Variants Modulate the Sensitivity to Cortisol. - 2006. - Р. 27-29.
37. Scirica C. Genetics of asthma: potential implications for reducing asthma disparities / С. Scirica, J. Celedon // Chest. - 2007. - Vol. 132.
- P. 770-781.
38. Schreck D. Astma pathophysiology and evidence-baced treatment of severe exacerbations / D. Schreck // Am J.Health - Syst. Pharm. -2006. - Vol. 63. - № 3. - S 5-13.
39. Szalai C. Asthma from a pharmacogenomic point of view / C. Szalai, I. Ungva'ri, L. Pelyhe et al. // British Journal of Pharmacology. -2008. - Vol. 153. - Р. 1602-1614.
40. Szczepankiewicz A. No association of glucocorticoid receptor polymorphisms with asthma and response to glucocorticoids / А. Szcze-
pankiewicz, А. Breborowicz, Р. Sobkowiak et al. // Adv Med Sci. - 2008. - 53(2). - P. 245-250.
41. Szczepankiewicz A. Role of ADRB2 gene polymorphism in asthma and response to в2-agonists in Polish children / А. Szczepankiewicz, А. Breborowicz, Р. Sobkowiak et al. // J Appl Genet. - 2008. - Vol. 50. - № 3. - Р. 275-281.
42. Tantisira K. Corticosteroid pharmacogenetics: association of sequence variants in CRHR1 with improved lung function in asthmatics treated with inhaled corticosteroids / K. Tantisira, S. Lake, E. Silverman et al. // Hum Mol Genet. - 2004. - Vol. 13. - Р. 1353-1359.
43. Tantisira K. TBX21: A Functional Variant Predicts Improvement in Asthma with the Use of Inhaled Corticosteroids / К. Tantisira, Е. Hwang, В. Raby et al. // PNAS. - 2004. - 101(52). - P. 18099-18104.
44. Tantisira K. FCER2: a pharmacogenetic basis for severe exacerbations in children with asthma / К. Tantisira, Е. Silverman, Т. Mariani et al. // J Allergy Clin Immunol. - 2007. - 120(6). - P. 1285-1291.
45. Taylor D. Asthma exacerbations during long term beta agonist use: influence of beta 2 adrenoceptor polymorphism / D. Taylor, J. Drazen et al. // Thorax. - 2000. - Vol. 55. - № 9. - P. 762-7.
46. Thakkinstian A. Systematic review and meta-analysis of the association between beta2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review / A. Thakkinstian, M. McEvoy, C. Minelli et al. // Am J. Epidemiol. - 2005. - Vol. 162. - № 3. - P. 201-11.
47. Turki J. Genetic polymorphisms of the beta2-adrenergic receptor in nocturnal and nonnocturnal asthma. Evidence that Gly16 correlates with the nocturnal phenotype / J. Turki, J. Pak, S. Green et al. // J Clin Invest. - 1995. - Vol. 95. - № 4. - P. 1635-41.
48. Undarmaa S. Replication of genetic association studies in asthma and related phenotypes / S. Undarmaa, Y. Mashimo, S. Hattori et al. // Journal of Human Genetics. - 2010. - Vol. 55. - P. 342-349.
49. Van Shayck C. Potential masking effect on dispnoea perception by short- and long-acting ß2-agonists in asthma / C. Van Shayc, I. Bijl-Hoffland, S. Closterman et al. // ERJ. - 2002. - Vol. 19. - P. 240-245.
50. Wechsler M. Effect of beta2-adrenergic receptor polymorphism to longacting beta2 agonist in asthma (LARGE trial): a genotype- stratified, randomized, placebo-controlled, crossover trial / M. Wechsler, S. Kunselman, V. Chinchilli et al. // Lancet. - 2009. - Vol. 374. - № 9703. - P. 1726-8.
УДК 616.36: 613.63
© В. А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина, 2011
В.А. Мышкин, А.Б. Бакиров, Э.Ф. Репина
ГЕПАТОТОКСИЧЕСКИЕ ВЕЩЕСТВА И СОВРЕМЕННЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ КОРРЕКЦИИ ГЕПАТОТОКСИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ
Федеральное государственное учреждение науки «Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, г. Уфа
В обзоре рассмотрены особенности повреждающего действия ксенобиотиков на печень. Охарактеризованы причины, лежащие в основе высокой чувствительности органа к химическим соединениям, механизмы токсического повреждения гепатоцитов, роль окислительного стресса и его ведущего звена перекисного окисления липидов в токсогенезе. Изложены перспективные направления фармакологической коррекции гепатотоксического действия ксенобиотиков.
Ключевые слова: печень, ксенобиотики, гепатотоксическое действие, окислительный стресс, перекисное окисление липидов, алкогольное поражение печени, фармакологическая коррекция.
V.A. Myshkin, A.B. Bakirov, E.F. Repina HEPATOTOXIC SUBSTANCES AND CONTEMPORARY TRENDS OF HEPATOTOXIC EFFECTS CORRECTION
The paper reviews specificities of damaging effects of xenobiotics on the liver. The underlying causes of the organ high sensitivity to chemical compounds, mechanisms of toxic injury to hepatocytes, implication of oxidative stress and its leading link, i.e. lipid peroxidation in toxogenesis, are characterized. Advanced trends in pharmacologic correction of xenobiotics hepatotoxic effects are presented.
Key words: liver, xenobiotics, hepatotoxic effect, oxidative stress, lipid peroxidation, alcohol-induced liver injury, pharmacologic correction.
К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и животных и способным вызвать поражения печени, относятся производственные токсиканты, медикаментозные средства, всего более 40 групп химических веществ [13,14]. К ним относятся также природные соединения, продуцируемые растениями, грибами, микроорганизмами; минералы, продукты химической и фармацевтической промышленности, отходы этих видов производственной деятельности. Поражение печени могут вызывать свыше 290 различных лекарственных препаратов [21]. Это средства для наркоза, психотропные, нестероидные противовоспалительные средства, антибиотики, антидиабетические препараты, противотуберкулезные, диуретики, антикоагулянты прямого действия, антиконвульсанты, противоопухолевые, сердечно-сосудистые средства и другие (табл. 1.).
Однако лишь некоторые химические
вещества, к которым порог чувствительности печени существенно ниже, чем других органов и систем, условно могут быть названы гепатотоксикантами.
Высокая чувствительность печени к химическим соединениям определяется несколькими обстоятельствами. Во-первых, вещества, проникающие в организм через желудочно-кишечный тракт прежде всего поступают в печень - это первый орган, стоящий на пути ксенобиотиков. Во-вторых, печень - это основной орган, ответственный за метаболизм чужеродных веществ. При этом биотрансформация ксенобиотика сопряжена нередко с образованием высокореакционных промежуточных продуктов и инициацией свободнорадикальных процессов, что может привести к повреждению органа. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепато-токсикантов, можно отнести к одному из двух типов: цитотоксические (некроз, стеатоз, кан-
