Полиморфизм генов бета-адренорецепторов и риск эссенциальной гипертензии Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

Артериальная Гипертензия / Arterial'naya Gipertenziya / Arterial Hypertension

ISSN 1607-419X

ISSN 2411-8524 (Online)

УДК 575.22:616.12-008.331.1

Полиморфизм генов бета-адренорецепторов и риск эссенциальной гипертензии

Я. Р. Тимашева 1, Т. Р. Насибулин1, Э. Б. Имаева1, Г. Х. Мирсаева2, О. Е. Мустафина1

1 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра Российской академии наук, Уфа, Россия

2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Уфа, Россия

контактная информация:

Тимашева Янина Римовна, ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН, пр. Октября 71, г. Уфа, Россия, 450054. Тел.: +7(347)235-60-88. Факс: +7(347)235-61-00. E-mail: ianina_t@mail.ru

Статья поступила в редакцию 04.06.15 и принята к печати 26.06.15.

резюме

цель настоящего исследования состояла в анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов ADRB1, ADRB2 и ADRB3 с эссенциальной гипертензией (ЭГ) в этнической группе татар, проживающих на территории Республики Башкортостан. материалы и методы. Проведено генотипирование по полиморфным маркерам ге1801252 гена ADRB1, ге1042713 гена ADRB2 и ге4994 гена ADRB3 методом полимеразной цепной реакции с аллель-специфическими праймерами в группе из 530 человек (216 пациентов с ЭГ, 314 представителей контрольной группы). С учетом влияния половой принадлежности на риск заболевания в возрасте до 45 лет в группу исследования были включены только мужчины. результаты. Нами была выявлена ассоциация полиморфного варианта ге1042713 гена ADRB2 с ЭГ. Обнаружено, что генотип ADRB2*A/G ассоциирован с риском ЭГ [отношение шансов (ОШ) = 1,68; р = 0,004], а генотип ADRB2*G/G, напротив, является протективным в отношении развития заболевания (ОШ = 0,58; р = 0,010). Генотип ADRB2*A/G также являлся маркером повышенного риска гипертензии у лиц с ожирением (ОШ = 3,01; р = 0,010), в то время как у носителей генотипа ADRB2*G/G с ожирением риск ЭГ был снижен по сравнению с представителями группы контроля той же категории (ОШ = 0,29; р = 0,010). выводы. Результаты проведенного исследования показывают, что полиморфизм ге1042713 гена ADRB2 ассоциирован с риском ЭГ, причем выраженность данного эффекта возрастает с увеличением индекса массы тела.

ключевые слова: эссенциальная гипертензия, бета-адренорецепторы, генетический полиморфизм, анализ ассоциаций.

Для цитирования: Тимашева Я. Р., Насибуллин Т. Р., Имаева Э. Б., Мирсаева Г. Х., Мустафина О. Е. Полиморфизм генов бета-адренорецепторов и риск эссенциальной гипертензии. Артериальная гипертензия. 2015;21(3):259-266. ¿Ы: 10.18705/1607-419Х-2015-21-3-259-266.

Beta-adrenoreceptor gene polymorphisms and the risk of essential hypertension

Y. R. Timasheva1, T. R. Nasibullin1, E. B. Imaeva \ G.Kh. Mirsaeva2, O. E. Mustafina1

1 Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia

2 Bashkir State Medical University, Ufa, Russia

corresponding author:

Yanina R. Timasheva,

Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa

Scientific Centre of Russian Academy of

Sciences, 71 Oktyabrya av., Ufa, 450054

Russia.

Tel.: +7(347)235-60-88. Fax: +7(347)235-60-88. E-mail: ianina_t@mail.ru

Received 4 June 2015; accepted 26 June 2015.

Abstract

The aim of the current study was to analyse an association between ADRB1, ADRB2 h ADRB3 gene variants and essential hypertension (EH) in the ethnic group of Tatars residing in the Republic of Bashkortostan (Russian Federation). Design and methods. We performed genotyping of ADRB1 rs1801252, ADRB2 rs1042713 and ADRB3 rs4994 polymorphisms using polymerase-chain reaction with allele-specific primers in the study group consisting of 530 individuals (216 hypertensive patients, 314 controls). Considering the fact that gender is a major risk factor for the development of hypertension before age 45, the study group was composed of male individuals. Results. We detected an association between ADRB2 rs1042713 and EH. ADRB2*A/G genotype was found to be associated with an increased risk of EH (odds ratio, OR = 1,68; p = 0,004); ADRB2*G/G genotype, on the contrary, was shown to be protective against the disease (OR = 0,58; p = 0,01). ADRB2*A/G genotype also marked an increased risk of hypertension in patients with obesity (OR = 3,01; P = 0,01), while ADRB2*G/G genotype carriers with body mass index > 30 kg/m 2 had lower risk of EH (OR = 0,29; P = 0,01) when compared to the control individuals of the same category. conclusion. Our study has shown that ADRB2 rs 1042713 polymorphism is associated with the risk of EH, and the effect is more pronounced in individuals with obesity.

Key words: essential hypertension, beta-adrenoreceptors, gene polymorphism, association study.

For citation: Timasheva YaR, Nasibullin TR, Imaeva EV, Mirsaeva GKh, Mustafina OE. Beta-adrenoreceptor gene polymorphisms and the risk of essential hypertension. Arterial'naya Gipertenziya = Arterial Hypertension. 2015;21(3):259-266. doi: 10.18705/1607-419X-2015-21-3-259-266.

введение

Эссенциальная гипертензия (ЭГ), или гипертоническая болезнь, — основной фактор риска развития инфаркта миокарда и инсульта, которые представляют собой главную причину заболеваемости и смертности в современном мире. В настоящее время артериальная гипертензия диагностирована у 972 миллионов человек; к 2025 году прогнозируется рост числа больных до 1,56 миллиарда [1]. Несмотря на наличие большого арсенала анти-гипертензивных препаратов, контроля над артериальным давлением удается достичь менее чем

у 30 % больных. В связи с этим особый интерес представляет поиск новых мишеней антигипертен-зивной терапии, а также персонализация выбора антигипертензивных препаратов путем определения индивидуальных генетических особенностей организма пациента.

Бета-адренергические рецепторы человека участвуют в разнообразных физиологических и патофизиологических реакциях, опосредуемых катехоламинами, в том числе при развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ожирения. Выделяют три группы бета-адренорецепторов:

бета-1-адренорецепторы экспрессируются в сердце, почках, кровеносных сосудах и участвуют в регуляции сердечного ритма и сосудистого тонуса, бета-2-адренорецепторы связаны с медленными кальциевыми каналами L-типа и обеспечивают расслабление гладкой мускулатуры (бронходила-тацию и вазодилатацию), бета-3-адренорецепторы обнаруживаются преимущественно в жировой ткани, тонком кишечнике и эндотелии сосудов. Они принимают участие в процессах липолиза, утилизации глюкозы, снижении перистальтики кишечника, развитии отрицательных хроно-тропных и инотропных реакций. Таким образом, физиологическая роль бета-адренорецепторов делает их гены интересным объектом для изучения в аспекте предрасположенности к артериальной гипертензии.

Цель настоящего исследования состояла в анализе ассоциаций полиморфных вариантов генов ADRB1, ADRB2 и ADRB3 с ЭГ в этнически однородной выборке татар, проживающих в Республике Башкортостан.

Материалы и методы

Исследование выполнялось в соответствии с этическими принципами проведения медицинских исследований с участием человека в качестве субъекта, закрепленными в Хельсинкской декларации (2013). Разрешение на проведение исследования было получено от комитета по этике ИБГ УНЦ РАН; все участники дали письмен-

ное информированное добровольное согласие. Материалом для исследования послужили образцы дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) 530 человек (216 пациентов с эссенциальной гипертензией, 314 представителей контрольной группы). С учетом различий в этиопатогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у мужчин и женщин, возникающих в результате влияния мужских и женских половых гормонов, а также для повышения однородности выборки и увеличения статистической силы исследования в группу исследуемых отбирались только мужчины. Группа больных состояла из 216 мужчин (средний возраст — 53,23 ± 8,37 года) с длительностью заболевания более года (средний возраст манифестации заболевания составил 42,24 ± 8,27 года). Диагноз ЭГ устанавливался на основании Национальных рекомендаций по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии второго пересмотра (2010). Обследование проводилось на базе Республиканского кардиологического центра города Уфы. Все больные прошли обследование, включавшее сбор жалоб, изучение анамнеза, физикаль-ное обследование, общий и биохимический анализ крови и мочи, регистрацию электрокардиограммы в 12 стандартных отведениях, эхокардиографи-ческое и доплеровское исследование, а также велоэргометрию и холтеровское мониторирование по показаниям. Контрольную группу составили 314 мужчин (средний возраст 43,58 ± 7,13 года) без признаков сердечно-сосудистых и других хронических заболеваний. Все участники исследования

Таблица 1

НОМЕНКЛАТУРА ИССЛЕДУЕМЫХ ЛОКУСОВ, ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ ПРАЙМЕРОВ, РАЗМЕРЫ АМПЛИФИЦИРУЕМЫХ ФРАГМЕНТОВ

Ген SNP Последовательности праймеров, рестриктаза Аллели, длина фрагментов (п. н.)

ADRB1 rs1801252 +231A>G Ser49Gly FCTCGTTGCTGCCTCCCG R AAGAGGTTGGTGAGCGTCTG BsuRI (Haelll) A 125+43 G 27+98

ADRB2 rs1042713 +46A>G Arg16Gly G CCTTCTTGCTGGCACCCAATG A CCTTCTTGCTGGCACCCAATA F ACATTGCCAAACACGATGGC R GAATGAGGCTTCCAGGCGT ВК 258 130

ADRB3 rs4994 +190T>C Trp64Arg TGGTCATCGTGGCCATCGCCT CGGTCATCGTGGCCATCGCCC F GAACAGCTCTCTTGCCCCAT R CACCAGGAGTCCCATCACCAG 100 ВК 250

Примечание: ВК — внутренний контроль (фрагмент дезоксирибонуклеиновой кислоты, амплифицирующийся вне зависимости от наличия или отсутствия исследуемого полиморфизма, используемый для исключения ложноотрицательных результатов).

Таблица 2

РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ ГЕНОТИПОВ И АЛЛЕЛЕЙ ПОЛИМОРФНЫХ ЛОКУСОВ ГЕНОВ ADRB1, ADRB2 И ADRB3 СРЕДИ БОЛЬНЫХ ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

И В КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЕ

Генотип/ аллель Контроль Больные P ОШ

n p ± s r p n p ± s p

ADRB1 rs1801252

A/A 210 71,43 ± 2,63 133 67,17 ± 3,34 0,319 -

A/C 73 24,83 ± 2,52 59 29,80 ± 3,25 0,254 -

C/C 11 3,74 ± 1,11 6 3,03 ± 1,22 0,804 -

A 493 83,84 ± 1,52 325 82,07 ± 1,93 0,488 -

C 95 16,16 ± 1,52 71 17,93 ± 1,93

ADRB2 rs1042713

A/A 62 20,2 ± 2,29 38 17,92 ± 2,63 0,572 -

A/G 146 47,56 ± 2,85 128 60,38 ± 3,36 0 1,68

G/G 99 32,25 ± 2,67 46 21,70 ± 2,83 0,010 0,58

A 270 43,97 ± 2,00 204 48,11 ± 2,43 0,205 -

G 344 56,03 ± 2,00 220 51,89 ± 2,43

ADRB3 rs4994

T/T 203 67,00 ± 2,70 151 71,56 ± 3,11 0,288 -

T/C 87 28,71 ± 2,60 50 23,70 ± 2,93 0,22 -

C/C 13 4,29 ± 1,16 10 4,74 ± 1,46 0,831 -

T 493 81,35 ± 1,58 352 83,41 ± 1,81 0,41 -

C 113 18,65 ± 1,58 70 16,59 ± 1,81

Примечание: п — численность; р ± s — частота ± ошибка частоты; р — уровень значимости; ОШ — отношение шансов

(odds ratio).

принадлежали к этнической группе татар, постоянно проживающих на территории Республики Башкортостан (при анкетировании выясняли этническую принадлежность и место рождения предков в трех поколениях, потомки смешанных браков не включались в исследование).

Критериями для исключения из исследования было наличие сосудистых осложнений артериальной гипертензии (инфаркта миокарда и инсульта), а также сахарного диабета, выраженных сопутствующих заболеваний легких, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, крови и нарушений обмена веществ.

ДНК выделяли из 8 мл цельной венозной крови методом фенольно-хлороформной экстракции [2]. Генотипирование по полиморфным маркерам ^1801252 гена ADRB1, ^1042713 гена ADRB2 и ге4994 гена ADRB3 проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с аллель-специфичными праймерами, которые были подобраны с использованием программы «DNAStar 5.05» и базы данных однонуклеотидных полиморфизмов dbSNP (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp) (Таблица 1). Полученные фрагменты разделяли в двухпроцентном агарозном геле и идентифици-

ровали с помощью видеогельдокументирующеи системы «Mega-Bioprint 1100» (Vilber Lourmat, Франция).

Статистический анализ результатов исследования проводился с использованием программного обеспечения IBM SPSS Statistics 21.0. Анализ отклонения наблюдаемых частот генотипов от теоретически ожидаемого равновесного распределения Харди-Вайнберга проводился с помощью программы «Arlequin 3.0». Для сравнения групп по частотам генотипов использовался точный двусторонний тест Фишера. Относительный риск заболевания у носителей определенного аллеля или генотипа вычислялся как показатель отношения шансов (odds ratio, ОШ). Взаимосвязь полиморфных вариантов с количественными признаками оценивали при помощи однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA). При сравнении нескольких групп использовалась поправка Бонферрони. Различия считались значимыми при pBonf < 0,05. Для построения многофакторной регрессионной модели использовался метод логистического регрессионного анализа с введением возраста манифестации заболевания, индекса массы тела (ИМТ) в качестве предикторов.

= о л еь 0,003 0,037

CI (-12,47) — (-1,94) (-5,94) — (-0,13)

разность средних (АЛ — A/G) ± SE -7,21 ± 2,19 -3,04 ± 1,21

а 0,01 0,05

G/G M ± SE 129,77 ± 1,41 84,70 ± 0,80

A/G M ± SE 132,51 ± 1,24 85,81 ± 0,66

A/A M ± SE 125,31 ± 1,35 82,77 ± 0,83

САД (мм рт. ст.) ДАД (мм рт. ст.)

£ результаты

и

о

л

«

о ft о 1С X и

Наблюдаемое распределение частот генотипов | в контрольной группе соответствовало теоретиче-

ски ожидаемому согласно закону Харди-Вайнберга. к Выявлена ассоциация полиморфного варианта

§ ге1042713 гена ADRB2 с ЭГ. Частота генотипа

га

Ц ADRB2*A/G повышена среди больных ЭГ (60,38 %

§ против 47,56 % в группе контроля, р = 0,004), от-

^ носительный риск составил 1,68 (доверительный

% интервал, ДИ: 1,18-2,40; р = 0,004), что позволяет

считать гетерозиготный генотип предрасполагаю-| щим к развитию ЭГ (Таблица 2). Частота генотипа

Й ADRB2*G/G понижена в группе больных по сравне-

§ нию с контрольной группой (21,7 % против 32,25 %,

"Г р = 0,010). Величина ОШ по данному генотипу

1 — составила 0,58 (ДИ: 0,39-0,87; р = 0,010), что сви-

детельствует о его протективной роли. Л Результаты однофакторного дисперсионного

анализа ANOVA продемонстрировали, что у носителей генотипа ADRB2*A/G значимо повышен з

§ уровень систолического артериального давления

§ по сравнению с носителями генотипа ADRB2*A/A

| (132,51 ± 1,24 против 125,31 ± 1,35 мм рт. ст.,

й Рвой = 0,03) (Таблица 3). Уровень диастолического

^ артериального давления у носителей гетерозигот-

| ного генотипа также был значимо выше, чем у го-

§ мозигот по аллелю ADRB2*A (85,81 ± 0,66 против

^ 82,77 ± 0,83 мм рт. ст., рм = 0,037) (Таблица 3).

Помимо этого, обнаружено, что генотип ^ ADRB2*A/G является маркером повышенного ри-

« ска артериальной гипертензии у лиц с ожирением.

[¡т Частота генотипа A/G повышена в группе больных

Ц ЭГ с ожирением по сравнению с группой контроля

| (65,08 % против 38,24 %; р = 0,010, ОШ = 3,01, ДИ

£ 1,27-7,14) (Таблица 4). Генотип ADRB2*G/G встре-

чался реже среди пациентов с ИМТ >30 кг/м2, чем среди представителей группы контроля той же категории (20,63 % против 47,06 %, р = 0,010), что может свидетельствовать о его протективной роли в отно-§ шении развития ЭГ у лиц с ожирением (ОШ = 0,29,

ДИ 0,12-0,72) (Таблица 4). По результатам анализа ассоциаций с ЭГ в зависимости от наличия других факторов риска (возраст начала заболевания, курение, отягощенный семейный анамнез) не обнаружено влияния данных факторов на риск развития ЭГ у носителей различных генотипов полиморфного маркера ADRB2 ге1042713. Результаты проведенного многофакторного регрессионного анализа с использованием возраста начала заболевания и ИМТ

я

S

U ft

о g

ю

-H

S

Ol

а « в качестве предикторов подтверждают, что генотип

Я н

£ В ADRB2*A/G является фактором риска развития ЭГ

^ К

| § (Таблица 5).

^ Ассоциаций с ЭГ полиморфных маркеров генов

" ADRB1 и ADRB3 не выявлено.

Таблица 4

РЕЗУЛЬТАТЫ АНАЛИЗА АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНОГО ЛОКУСА «1042713 ГЕНА АВЯБ2 С ЭССЕНЦИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У ЛИЦ С ОЖИРЕНИЕМ (ИМТ >30 КГ/М2)

Генотип/ Контроль Больные ОШ

аллель n p ± s 1 p n p ± s 1 p p

A/A 5 14,71 ± 6,07 9 14,29 ± 4,41 1 -

A/G 13 38,24 ± 8,33 41 65,08 ± 6,01 0,02 3,01

G/G 16 47,06 ± 8,56 13 20,63 ± 5,10 0,010 0,29

A 23 33,82 ± 5,74 59 46,83 ± 4,45 0,1

G 45 66.18 ± 5.74 67 53.17 ± 4.45

Примечание: n — численность; p ± sp — частота ± ошибка частоты; p — уровень значимости; ОШ — отношение шансов (odds ratio).

Таблица 5

РЕЗУЛЬТАТЫ МНОГОФАКТОРНОГО ЛОГИСТИЧЕСКОГО РЕГРЕССИОННОГО АНАЛИЗА

Предикторы В р ОШ 95 % ДИ ' 1 ош

Возраст начала заболевания -0,04 0,01 0,96 0,93-0,99

ИМТ 0,17 0 1,18 1,11-1,26

ADRB2*A/A -0,11 0,01 0,89 0,61-1,31

ADRB2*A/G 0,42 1,52 1,13-2,05

ADRB2*G/G -0,31 0,74 0,52-1,05

Константа -3,61 0 0,03

Примечание: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.

Обсуждение

В результате проведенного исследования нами была обнаружена ассоциация полиморфного варианта rs1042713 гена ADRB2 с ЭГ у мужчин. Этот полиморфизм связан с заменой глицина на аргинин в 16-й позиции (Gly16Arg) белка бета-2-адренорецептора. Ген ADRB2 экспрессирован в клетках гладкой мускулатуры, состоит из одного экзона протяженностью 2015 нуклеотидов и локализован на хромосоме 5, в регионе, для которого была обнаружена связь с астмой и атопическими заболеваниями [3]. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что аллель G связан с усиленным подавлением функции бета-2-адренорецептора в гладкомышеч-ных клетках под действием бета-агонистов [4]. Функциональная роль полиморфизма подтверждается результатами клинических исследований, показавших, что у носителей аллеля А отмечается более выраженная реакция на альбутерол, а также наблюдается более высокая смертность на фоне терапии бета-блокаторами при остром коронарном синдроме [5]. Наиболее широко изучена ассоциация полиморфного варианта rs1042713 с астмой и эффективностью противоастматических препаратов, хотя результаты этих исследований имеют противоречивый характер. Некоторым исследователям не удалось выявить ассоциации данного

локуса с астмой, но при этом была обнаружена связь полиморфизма ге 1042713 с тяжестью течения заболевания [6-8]. Было также продемонстрировано, что у гомозигот по аллелю А более выражена реакция на бета-адреномиметики, хотя в некоторых исследованиях это различие наблюдалось лишь при применении высоких доз препаратов, а в иных не наблюдалось вовсе [9-11].

Ряд работ посвящен изучению роли полиморфизма ге1042713 гена ADRБ2 в развитии сердечной недостаточности. Показано, что у носителей аллеля А отмечается более высокое пиковое потребление кислорода, а следовательно, лучше прогноз заболевания по сравнению с носителями аллеля G [11]. Тем не менее в другом исследовании не было найдено ассоциаций данного полиморфизма с показателями сердечной деятельности и эффективностью терапии бета-блокаторами у больных с хронической сердечной недостаточностью [12]. Наконец, у больных идиопатической кардиомиопатией аллель А связан с пониженным риском отторжения при трансплантации сердца [14].

Есть данные об ассоциации аллеля А с сахарным диабетом 2-го типа [15, 16]. Другими исследователями показана связь аллеля G с инсулиноре-зистентностью [17]. Также противоречивы данные об ассоциации данного полиморфного варианта

с артериальной гипертензией: у больных сахарным диабетом 2-го типа обнаружена ассоциация с повышенным артериальным давлением как у носителей аллеля А, так и у носителей аллеля G, а в некоторых исследованиях вовсе не найдено связи этого полиморфного локуса с артериальной гипертензией [18-20]. Наконец, в ряде исследований была обнаружена связь аллеля А с повышенным ИМТ, тогда как в других был продемонстрирован протективный эффект данного аллеля в отношении ожирения [20-24].

Таким образом, несмотря на выраженную функциональность полиморфного варианта rs1042713 гена ADRB2 и большое количество работ, посвященных изучению связи данного полиморфизма с развитием целого ряда заболеваний, биологическая роль его остается неясной. Обращает на себя внимание тот факт, что полиморфизм rs1042713 связан с метаболическими нарушениями, а также то, что наблюдаемые ассоциации носят порой противоположный характер в различных мировых популяциях. Возможно, это обусловлено влиянием средовых факторов (образ жизни, характер питания, количество потребляемых калорий), модифицирующих эффект данного полиморфизма. Ранее было продемонстрировано, что полиморфизм rs1042713 гена ADRB2 связан с нарушением катехоламинзависимо-го липолиза [24]. Особого интереса заслуживают два обстоятельства. Во-первых, наблюдаемое при воздействии бета-адреномиметика повышение уровня свободных жирных кислот в плазме крови у мужчин было более выражено у гомозигот по ал-лелю G по сравнению с гетерозиготами, в то время как между группами носителей генотипов G/G и A/A не было найдено статистически значимых различий. Во-вторых, у женщин влияние полиморфизма rs1042713 на липолиз было гораздо более выраженным и включало в себя повышение содержания как свободных жирных кислот, так и глицерина, а также снижение окисления жирных кислот. Полагают, что наблюдаемые различия биологического эффекта полиморфного локуса rs1042713 у мужчин и женщин связаны с гендерными особенностями распределения жировых отложений, а также спецификой протекания катехоламининдуцированного липолиза в различных жировых депо (подкожном, висцеральном и бедренно-ягодичном) [25].

Результаты исследования свидетельствуют о связи полиморфного локуса rs 1042713 гена ADRB2 с риском ЭГ у мужчин-татар. В частности, обнаружено, что генотип ADRB2*G/G является протективным, а генотип ADRB2* A/G — предрасполагающим к развитию ЭГ, причем выраженность данного эффекта возрастает с увеличени-

ем ИМТ. Полученные результаты (повышение артериального давления у носителей генотипа ADRB2*A/G, ассоциация данного генотипа с риском артериальной гипертензии, наиболее выраженная у лиц с ожирением) позволяют предположить, что наличие двух форм белка бета-2-рецептора у гете-розигот приводит к специфическому взаимодействию рецептора с лигандом, неблагоприятному в отношении развития метаболических нарушений и артериальной гипертензии. Необходимы дальнейшие исследования для выяснения молекулярных механизмов участия гена бета-2-адренорецептора в этиопатогенезе эссенциальной гипертензии, в том числе его роли в развитии заболевания у женщин.

Финансирование

Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП «Биомика» (Отделение биохимических методов исследований и нанобиотехнологии РЦКП «Агидель») и УНУ «КОДИНК» и при частичной финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (грант № 13-04-01561-а).

Конфликт интересов / Conflict of interest

Авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов. / The authors declare no conflict of interest.

Список литературы / References

1. Kearney PM, Whelton M, Reynolds K, Muntner P, Whelton PK, He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. The Lancet. 2005;365(9455):217-223.

2. Mathew CC. The isolation ofhigh molecular weight eucariotic DNA. Methods in molecular biology. Ed. Walker J. M. N. Y. Human Press; 1984. P. 31-34.

3. Brodde OE. P-1 and P-2 adrenoceptor polymorphisms: functional importance, impact on cardiovascular diseases and drug responses. Pharmacol Therap. 2008;117(1):1-29.

4. Liggett SB. p2-adrenergic receptor pharmacogenetics. Am J Resp Crit Care Med. 2000;161 (suppl.2): S197-S201.

5. Green SA, Turki J, Bejarano P, Hall IP, Liggett SB. Influence of beta 2-adrenergic receptor genotypes on signal transduction in human airway smooth muscle cells. Am J Resp Cell Mol Biol. 1995;13(1):25-33.

6. Litonjua AA, Gong L, Duan QL, Shin J, Moore MJ, Weiss ST et al. Very important pharmacogene summary ADRB2. Pharmacogen Genomics. 2010;20(1):64.

7. Hawkins GA, Weiss ST, Bleecker ER. Clinical consequences of ADRP2 polymorphisms. Pharmacogenomics. 2008;9(3):349-358.

8. Contopoulos-Ioannidis DG, Manoli EN, Ioannidis JPA. Meta-analysis of the association of p2-adrenergic receptor polymorphisms with asthma phenotypes. J Allergy Clin Immunol. 2005;115(5):963-972.

9. Migita O, Noguchi E, Jian Z, Shibasaki M, Migita T, Ichikawa K et al. ADRB2 polymorphisms and asthma susceptibility: transmission disequilibrium test and meta-analysis. Int Arch Allergy Immunol. 2004;134(2):150-157.

10. Thakkinstian A, McEvoy M, Minelli C, Gibson P, Hancox B, Duffy D et al. Systematic review and meta-analysis of the

association between ß2-adrenoceptor polymorphisms and asthma: a HuGE review. Am J Epidemiol. 2005;162(3): 201-211.

11. Choudhry S, Ung N, Avila PC, Ziv E, Nazario S, Casal J et al. Pharmacogenetic differences in response to albuterol between Puerto Ricans and Mexicans with asthma. Am J Resp Crit Care Med. 2005;171(6):563-570.

12. Martin AC, Zhang G, Rueter K, Khoo SK, Bizzintino J, Hayden CM et al. Beta-2-adrenoceptor polymorphisms predict response to ß 2-agonists in children with acute asthma. J Asthma. 2008;45(5):383-388.

13. Hawkins GA, Tantisira K, Meyers DA, Ampleford EJ, Moore WC, Klanderman B et al. Sequence, haplotype, and association analysis of ADRß2 in a multiethnic asthma case-control study. Am J Resp Crit Care Med. 2006;174(10):1101-1109.

14. Wagoner LE, Craft LL, Singh B, Suresh DP, Zengel PW, McGuire N et al. Polymorphisms of the ß2-adrenergic receptor determine exercise capacity in patients with heart failure. Circ Res. 2000;86 (8):834-840.

15. de Groote P, Helbecque N, Lamblin N, Hermant X, Mc Fadden E, Foucher-Hossein C et al. Association between beta-1 and beta-2 adrenergic receptor gene polymorphisms and the response to beta-blockade in patients with stable congestive heart failure. Pharmacogenet Genomics. 2005;15(3):137-142.

16. Forleo C, Resta N, Sorrentino S, Guida P, Manghisi A, De Luca V et al. Association of ß-adrenergic receptor polymorphisms and progression to heart failure in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Am J Med. 2004;117(7):451-458.

17. Gjesing AP, Spars0 T, Borch-Johnsen K, J0rgensen T, Pedersen O, Hansen T et al. No consistent effect ofADRB2 haplotypes on obesity, hypertension and quantitative traits of body fatness and blood pressure among 6,514 adult Danes. PloS one. 2009;4(9): e7206.

18. Chang TJ, Tsai MH, Jiang YD, Lee B, Lee KC, Lin JY et al. The Arg16Gly polymorphism of human ß2-adrenoreceptor is associated with type 2 diabetes in Taiwanese people. Clin Endocrinol. 2002;57(5):685-690.

19. Masuo K1, Katsuya T, Fu Y, Rakugi H, Ogihara T, Tuck ML. ß2-and ß3-adrenergic receptor polymorphisms are related to the onset of weight gain and blood pressure elevation over 5 years. Circulation. 2005;111(25):3429-3434.

20. Bengtsson K, Melander O, Orho-Melander M, Lindblad U, Ranstam J, Râstam L et al. Polymorphism in the ß1-adrenergic receptor gene and hypertension. Circulation. 2001;104(2):187-190.

21. Pereira SB, Velloso MWM, Chermont S, Quintâo MM, Nunes Abdhala R, Giro C et al. ß-adrenergic receptor polymorphisms in susceptibility, response to treatment and prognosis in heart failure: Implication of ethnicity. Mol Med Rep. 2013;7(1):259-265.

22. Gao Y, Lin Y, Sun K, Wang Y, Chen J, Wang H et al. Orthostatic blood pressure dysregulation and polymorphisms of ß-adrenergic receptor genes in hypertensive patients. J Clin Hypertens. 2014;16(3):207-213.

23. Zhang H, Wu J, Yu L. Association of Gln27Glu and Arg16Gly polymorphisms in beta2-adrenergic receptor gene with obesity susceptibility: a meta-analysis. PLoS One. 2014;9(6): e100489. doi: 10.1371/journal.pone.0100489.

24. Pereira AC, Floriano MS, Mota GF, Cunha RS, Herkenhoff FL, Mill JG et al. ß2 adrenoceptor functional gene variants, obesity, and blood pressure level interactions in the general population. Hypertension. 2003;42(4):685-692.

25. Jocken JWE, Blaak EE, Schiffelers S, Arner P, van Baak MA, Saris WH. Association of a beta-2 adrenoceptor (ADRB2) gene variant with a blunted in vivo lipolysis and fat oxidation. Int J Obes. 2007;31(5):813-819.

Информация об авторах

Тимашева Янина Римовна — кандидат медицинских наук, научный сотрудник, ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН;

Насибуллин Тимур Русланович — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН;

Имаева Эльвира Богдановна — аспирант, ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН;

Мирсаева Гульчагра Ханифовна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой факультетской терапии БГМУ, ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России;

Мустафина Ольга Евгеньевна — доктор биологических наук, профессор, заведующая лабораторией физиологической генетики ФГБУН «Институт биохимии и генетики» Уфимского научного центра РАН.

Author information

Yanina R. Timasheva, MD, PhD, Researcher, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia;

Timur R. Nasibullin, MD, PhD, Senior Researcher, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia;

Elvira B. Imaeva, MD, PhD student, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia;

Gulchagra Kh. Mirsaeva, MD, PhD, DSc, Professor, Head, Department of Internal Diseases, Bashkir State Medical University, Ufa, Russia;

Olga E. Mustafina, PhD, Doctor of Biology Science, Professor, Head, Laboratory of Physiology Genetics, Institute of Biochemistry and Genetics, Ufa Scientific Centre of Russian Academy of Sciences, Ufa, Russia.