Связь генетических факторов риска с развитием артериальной гипертонии с учётом этнических различий Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

https://russjcardiol.elpub.ru ISSN 1560-4071 (print)

doi:10.15829/1560-4071-2019-10-66-71 ISSN 2618-7620 (online)

Связь генетических факторов риска с развитием артериальной гипертонии с учётом этнических различий

Ковалева А. Я.1, Кох Н. В.1,3, Воронина Е. Н.1'3, Донирова О. С.2, Зеленская Е. М.1, Лифшиц Г. И.1,3

Цель. Изучить влияние генетических факторов на риск развития эссенциаль-ной артериальной гипертензии (АГ) и особенности течения у пациентов русской и бурятской этнической принадлежности.

Материал и методы. В исследование были включены 248 пациентов русской этнической группы и 92 пациента бурятской. Всем пациентам проводилась оценка генотипов по маркерам ACE, ADRB1, ADRB2, ADRB3, CAT, NOS3, CYP11B2, AGT, STK39, EDN1, GNB3. Определены клинические данные: возраст, индекс массы тела, стаж курения, стадия и степень АГ, наличие и характер поражения органов-мишеней, наследственный анамнез. В исследовании пациенты двух этносов были разделены на группы "случай" и "контроль" в зависимости от наличия или отсутствия АГ.

Результаты. У пациентов русской этнической группы была выявлена ассоциация более тяжелого течения АГ с отягощенным семейным анамнезом, в отличие от пациентов бурятской национальности. У бурятской группы с развитием АГ связаны полиморфизмы генов-кандидатов ADRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), ACE(rs464994), STK39 (rs3754777), EDN1 (rs9349379). У русской группы значимый вклад был гена ACE, EDN1, CYP11B2 (rs1799998), GNB3, NOS3 (rs1799983), ADRB1 (rs1801253). При сопоставлении распределения частот аллелей полиморфного маркера гена ACE среди двух этнических групп аллель "I" встречался достоверно чаще у пациентов русской принадлежности. Заключение. Результаты исследования выявили этнические различия в генетике развития эссенциальной АГ. Впервые установлена ассоциация генетических маркеров, кодирующих элементы ренин-ангиотензиновой системы, сим-патоадреналовой, системы эндотелия с риском развития АГ у пациентов бурятской национальности. Выявление генетической предрасположенности к АГ, факт этнических различии дает возможность понять роль наследственной составляющей гипертонии и в совокупности с влиянием окружающей среды, развить одно из направлений персонифицированной медицины.

Ключевые слова: артериальная гипертония, этнос, буряты, генетические маркеры.

Конфликт интересов: не заявлен.

'Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, Новосибирск; 2ГАУЗ Республиканская клиническая больница им. Н. А. Семашко Минздрава Республики Бурятия, Улан-Удэ; 3фГБОУ ВО Новосибирский национальный исследовательский государственный университет Минобрнауки России, Новосибирск, Россия.

Ковалева А. Я. — м.н.с. лаборатории персонализированной медицины, ORCID: 0000-0002-7041-507', Кох Н. В. — н.с. лаборатории геномных медицинских технологий, ORCID: 0000-000'-6374-1728, Воронина Е. Н. — к.б.н., н.с. лаборатории фармакогеномики, ORCID: 0000-0002-3405-6980, Донирова О. С. — зав. отделением неотложной кардиологии, ORCID: 0000-0002-7409-9096, Зеленская Е. М. — м.н.с. лаборатории персонализированной медицины, ORCID: 0000-000'-9513-0366, Лифшиц Г. И. — д.м.н., профессор, зав. лабораторией персонализированной медицины; профессор кафедры внутренних болезней, ORCID: 0000-0001-9048-7710.

*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): a.kovaleva@inbox.ru АГ — артериальная гипертензия, АД — артериальное давление. Рукопись получена '6.072019

Рецензия получена 24.08.20'9 feDTTZKi^^l

Принята к публикации 02.09.20'9

Для цитирования: Ковалева А. Я., Кох Н. В., Воронина Е. Н., Донирова О. С., Зеленская Е. М., Лифшиц Г. И. Связь генетических факторов риска с развитием артериальной гипертонии с учётом этнических различий. Российский кардиологический журнал. 20'9;24('0):66-7' doi:'0.'5829/'560-407'-20'9-'0-66-7'

The relationship of genetic risk factors with the development of arterial hypertension taking into account ethnic differences

11 1 2 1 13

Kovaleva A. Ya., Kokh N. V., Voronina E. N., Donirova O. S. , Zelenskaya E. M., Lifshits G. I.'

Aim. To study the influence of genetic factors on the risk of essential arterial hypertension (AH) and the course in patients of Russian and Buryat ethnicity. Material and methods. The study included 248 patients of the Russian and 92 patients of the Buryat ethnic group. All patients were evaluated for genotypes by ACE, ADRB1, ADRB2, ADRB3, CAT, NOS3, CYP11B2, AGT, STK39, EDN1, GNB3 markers. Following clinical data were determined: age, body mass index, smoking history, stage and degree of AH, the presence and nature of target organ damage, hereditary history. In the study, patients of the two ethnic groups were divided into the case and control groups depending on the presence or absence of AH. Results. In patients of the Russian ethnic group, an association of a more severe AH course with a burdened family history was revealed, in contrast to patients of Buryat nationality. In the Buryat group, the development of AH is associated with polymorphisms of the candidate genes ADRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), ACE (rs464994), STK39 (rs3754777), EDN1 (rs9349379). In the Russian group, ACE, EDN1, CYP11B2 (rs1799998), GNB3, NOS3 (rs1799983), ADRB1 (rs1801253) genes had a significant contribution. When comparing the assortment of allele

frequency of the ACE gene polymorphic marker among two ethnic groups, the "I" allele was found significantly more frequently in patients of Russian group. Conclusion. The results of the study revealed ethnic differences in the genetic features of essential AH. For the first time, an association between genetic markers encoding elements of the renin-angiotensin system, sympathoadrenal system, endothelial system and AH risk in patients of Buryat nationality was established. The identification of ethnic differences and genetic predisposition to AH, makes it possible to understand the role of the hereditary component of hypertension. We suppose that these data in conjunction with the influence of the environment, can help to develop one of the areas of personalized medicine.

Key words: arterial hypertension, ethnos, Buryats, genetic markers.

'Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine, Novosibirsk; 2Semashko Republican Clinical Hospital of the Republic of Buryatia, Ulan-Ude; 3State Medical University, Novosibirsk, Russia.

Kovaleva A. Ya. ORCID: 0000-0002-7041-5071, Kokh N. V. ORCID: 0000-0001-63741728, Voronina E. N. ORCID: 0000-0002-3405-6980, Donirova O. S. ORCID: 00000002-7409-9096, Zelenskaya E. M. ORCID: 0000-0001-9513-0366, Lifshits G. I. ORCID: 0000-0001-9048-7710.

Received: 16.07.2019 Revision Received: 24.08.2019 Accepted: 02.09.2019

For citation: Kovaleva A. Ya., Kokh N. V., Voronina E. N., Donirova O. S., Zelenskaya E. M., Lifshits G. I. The relationship of genetic risk factors with the development of arterial hypertension taking into account ethnic differences. Russian Journal of Cardiology. 2019;24(10):66-71 doi:10.15829/1560-4071-2019-10-66-71

По данным ВОЗ на 2018г одна из главных проблем нашего времени — это высокий риск заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Одним из самых значимых факторов риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и грозных осложнений является артериальная гипертония (АГ). Показано, что наличие АГ существенно ухудшает прогноз жизни, за счет поражения органов-мишеней и, следовательно, увеличения риска развития инфаркта миокарда и острых нарушений мозгового кровообращения [1].

По данным полногеномного исследования ассоциаций вклад наследственности в развитие АГ составляет от 30 до 60% [2]. Известно, что отягощенная наследственность увеличивает риск развития осложнений АГ примерно в 4 раза [3]. А значит, важность генетической детерминации при АГ не вызывает сомнений.

Но в случае заболеваний, относящихся к категории мультифакторных, проявление генетического полиморфизма в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой конкретной популяции. Генотип, преобладающий в одной популяции, может оказаться минорным в другой. Это показывает, что исследования для каждой этнической и популя-ционной группы являются актуальными и значимыми.

В настоящее время активно проводятся исследования по выявлению ассоциации полиморфизмов генов-кандидатов с риском развития артериальной гипертонии у жителей Российской Федерации. В Республике Бурятии подобных исследований ранее не проводили. В связи с этим, особенно актуальным представляется выявление генетических маркеров предрасположенности к АГ в популяции русских и бурят, проживающих на территории Российской Федерации.

На основании результатов различных исследований последних 10 лет по гипертонии (с оценкой р и ОЯ), нами были отобраны 12 полиморфных локу-сов, влияющих на основные патофизиологические механизмы нарушения регуляции артериального давления (табл. 1).

Цель — изучить влияние генетических факторов на риск развития АГ и особенности течения у пациентов двух этнических групп: русских и бурятов.

Задачи: 1. Изучить влияние наследственных факторов на формирование АГ у групп "русские"

и "буряты"; 2. Изучить ассоциацию полиморфизмов генов-кандидатов с риском развития АГ у групп "русские" и "буряты.

Материал и методы

В исследовании приняли участие пациенты, находящиеся на обследовании и лечении на базе клиники ЦНМТ ИХБФМ СО РАН в г. Новосибирске и на базе РКБ им. Семашко в г. Улан-Удэ. Протокол исследования был одобрен ЛЭК обеих центров. Все пациенты подписали форму информированного согласия. Фиксировались пол, возраст, ИМТ, стаж курения, стадия и степень АГ, наличие и характер поражения органов-мишеней, наследственный анамнез.

В группу "случай" этническая принадлежность — русские, вошло 136 пациентов с установленным диагнозом эссенциальная АГ, средний возраст 61,5±5,6 лет; в контрольную группу — 112 пациентов средний возраст 53,1±4,3 лет.

В группу "случай" этническая принадлежность — буряты, вошло 70 пациентов с установленным диагнозом эссенциальная АГ, средний возраст 65,1±1,8 лет; в контрольную группу — 22 пациента, средний возраст 61,6±1,2 лет.

Этническая принадлежность определялась путем самоидентификации пациентов и их родителей, анализа родословной до второго поколения. Данный метод продемонстрировал соответствие между самоидентификацией субъекта и определением микроса-теллитных маркеров этнической принадлежности на 99,86% [4].

Критерии включения в группу "случай":

1. Наличие диагноза АГ;

2. Возраст 45-80 лет;

3. Подписавшие информированное согласие;

4. Этническая принадлежность ("русские"/"буряты").

Критерии исключения:

1. Отсутствие в анамнезе повышения АД;

2. Возраст <45 лет;

3. Вторичная АГ.

Критерии включения в группу "контроль":

1. Отсутствие повышения АД;

2. Возраст 45-80 лет;

3. Известные анамнестические данные;

4. Этническая принадлежность ("русские"/"буряты");

5. Подписавшие информированное согласие.

Таблица 1 Полиморфные локусы генов-кандидатов

Ген Хромосома Кодируемый белок Полиморфный локус

ACE 17 АПФ rs 4646994 Ins/Del

AGT 1 Ангиотензиноген rs 699 A>G

NOS3 7 Эндотелиальная NO-синтаза rs179983 G>T rs891512 G>A

EDN1 6 Эндотелин-1 rs9349379 A>G

ADRB1 10 бета-1-адренергический рецептор rs1801253 C>G

ADRB2 5 бета-2-адренергический рецептор rs1800888 C>G

ADRB3 8 бета-2-адренергический рецептор rs4994 A>G

GNB3 12 Гуанин-нуклеотид- связывающий-протеин- бета-3 rs5443 C>T

STK39 2 Серин/треонин-киназа-39 rs3754777 C>T

CAT 11 Каталаза rs1001179 C>T

Таблица 2

Оценка отношение шансов (ОШ) для русской этнической группы

Ген Модель наследования ОШ (95% ДИ) P

ACE DD/ID+II 2,88 [1,355-6,177] 0,005

DD+ID/II 2,04 [1,206-3,440] 0,007

NOS3 (rs891512) AA/GA+GG 1,18 [0,230-6,062] 0,842

AA+GA/GG 0,83 [0,457-1,492] 0,526

ADRB1 GG/GC+CC 3,05 [1,275-7,290] 0,011

GG+GC/CC 1,86 [0,999-3,473] 0,05

ADRB2 GG/GC+CC 1,28 [0,504-3,250] 0,602

GG+GC/CC 0,84 [0,448-1,577] 0,587

AGT TT/CT+CC 0,35 [0144-0,862] 0,019

TT+CT/CC 0,72 [0,427-1,202] 0,206

ADRB3 GG/AG+AA 2,68 [0,526-13,630] 0,218

GG+AG/AA 1,26 [0,676-2,341] 0,469

CYP11B2 GG/AG+GG 4,09 [1,727-9,692] 0,001

GG+AG/AA 3,06 [1,613-5,789] 0,004

GNB3 TT/CT+CC 6,2 [0,779-50,382] 0,051

TT+CT/CC 1,78 [1,013-3139] 0,043

EDN1 GG/AG+AA 3,61 [1,599-8169] 0,006

GG+AG/AA 2,77 [1,520-5,056] 0,007

CAT TT/CT+CC 0,85 [0,370-1,952] 0,701

TT+CT/CC 0,79 [0,470-1,323] 0,368

STK39 TT/CT+CC 1,22 [0,328-4,561] 0,763

TT+CT/CC 118 [0,617-2,278] 0,608

NOS3 (rs1799983) TT/GT+GG 6,54 [0,701-61,097] 0,062

TT+GT/GG 2,34 [1154-4,736] 0,017

Примечание: в таблице выделены жирным значения, где p<0,05, ОШ>1.

Таблица 3

Оценка отношения шансов (OR) для бурятской этнической группы

Ген Модель наследования ОШ (95% ДИ) p

ACE DD/ID+II 014 [0,008-2,700] 0,082

DD+ID/II 2,96 [1,040-8,407] 0,036

NOS3 (rs891512) AA/GA+GG 1,44 [0,056-3713] 0,493

AA+GA/GG 110 [0,253-4,794] 0,891

ADRB1 GG/GC+CC 0,48 [0,084-2,740] 0,402

GG+GC/CC 1,08 [0,367-3182] 0,874

ADRB2 GG/GC+CC 1,36 [0,316-5,892] 0,677

GG+GC/CC 0,97 [0,286-3,292] 0,961

AGT TT/CT+CC 4,50 [1117-1813] 0,03

TT+CT/CC 3,30 [1,070-1017] 0,034

ADRB3 GG/AG+AA 0,28 [0,014-5,728] 0,226

GG+AG/AA 8,23 [1,995-68154] 0,025

CYP11B2 GG/AG+GG 1,75 [0,453-6,767] 0,415

GG+AG/AA 1,78 [0,557-5,666] 0,328

GNB3 TT/CT+CC 5,53 [0,611-49,97] 0,097

TT+CT/CC 3,32 [1,012-10,86] 0,043

EDN1 GG/AG+AA 3,67 [0,758-17,72] 0,094

GG+AG/AA 3,27 [1,042-10,27] 0,037

CAT TT/CT+CC 0,25 [0,049-1,274] 0,082

TT+CT/CC 0,25 [0,078-0,820] 0,02

STK39 TT/CT+CC 0,2 [0,027-1,982] 0151

TT+CT/CC 2,79 [1107-7,048] 0,026

Примечание: в таблице выделены жирным значения, где p<0,05, ОШ>1.

Критерии исключения:

1. Наличие диагноза АГ первичного или вторичного генеза;

2. Возраст <45 лет.

Определение полиморфных вариантов генов-кандидатов ACE, ADRB1, ADRB2, ADRB3, CAT, NOS3, CYPIIB2, AGT, STK39, EDN1, GNB3 проводилось методом Real-time ПЦР с использованием конкурирующих TaqMan-зондов, комплементарных полиморфной последовательности ДНК.

Результаты исследования обрабатывали с использованием стандартного пакета программ Statistica 8.0. Использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена, точный критерий Фишера (статистически значимыми считали значения p<0,05).

Значимость различий качественных данных оценивали с использованием критерия х Пирсона для выявления зависимости частоты исходов от факторов. Правильность распределения частот генотипов определялось соответствием равновесию Харди-Вайнберга (pi2+2pipj+pj2=1).

Для оценки величины относительного риска использовали отношение шансов (OR) с его доверительным интервалом (CI) при уровне значимости 95%. С помощью программы DeFinetti (сайт Инсти-

Таблица 4

Сопоставление оценки величины относительного риска у двух этнических групп — русские и буряты

Ген rs Бурятская группа Русская группа

ОШ p ОШ p

EDN1 934379 3,3 [1,042-10,278] 0,04 2,7 [1,520-5,056] 0,007

ADRB1 '80'253 0,5 [0,084-2,740] 0,4 3,0 [1,275-7,290] 0,01

ADRB2 '800888 ',4 [0,3'6-5,892] 0,7 ',3 [0,504-3,250] 0,6

ADRB3 4994 8,2 [1,995-68,154] 0,025 ',2 [0,676-2,34'] 0,5

GNB3 5443 3,3 [1,012-10,869] 0,04 1,8 [1,013-3,139] 0,05

ACE 464994 2,9 [1,040-8,407] 0,03 2,0 [1,206-3,440] 0,007

AGT 699 3,3 [1,070-10,179] 0,03 0,4 [0144-0,862] 0,02

CYP11B2 '799998 ',7 [0,453-6,767] 0,4' 3,1 [1,613-5,789] 0,004

STK39 3754777 2,8 [1,107-7,048] 0,03 ',2 [0,6'7-2,278] 0,6

CAT '00''79 0,3 [0,049-',274] 0,08 0,9 [0,370-',952] 0,7

NOS3 '79983 Ц [0,253-4,794] 0,8 3,1 [1,613-5,789] 0,02

89'5'2 ',4 [0,056-37'3] 0,5 ',2 [0,230-6,062] 0,8

Примечание: в таблице выделены жирным значения, где p<0,05, ОШ>'.

тута генетики человека) проводили расчет отношения шансов (ОЯ).

Результаты и обсуждение

В обследованной группе русских с АГ у 99 (73%) пациента семейный анамнез оказался отягощенным.

1) В группе пациентов с отягощенной наследственностью была выше доля больных с АГ 3 степени тяжести (58,5% и 37,8%, соответственно, р=0,035).

2) Имеется связь заболевания у пациентов с отягощенной наследственностью с дебютом АГ в более молодом возрасте (ге=0,4 р<0,01).

3) В группе пациентов с отягощенной наследственностью была выше доля больных с установленной гипертрофией левого желудочка (36% и 21,2%, соответственно, р=0,043).

В обследованной группе бурят с АГ у 31 (44,3%) пациента семейный анамнез оказался отягощенным. При сравнении основных клинических характеристик больных с отягощенным и не отягощенным семейным анамнезом не было выявлено достоверной связи развития АГ с отягощенной наследственностью. Это может быть связано с изменением образа и условий жизни самого населения республики Бурятии. Как известно в истории, буряты ввели кочевой образ жизни, и смена его на оседлый (современный образ жизни) могла привести к повышению риска развития АГ у современных бурят. Возможно, для обследованной этнической группы — буряты, влияние образа жизни как фактора риска развития гипертонической болезни сильнее, чем наследственность.

Для русской этнической группы ассоциация с заболеванием выявлена для генов АСЕ, ЕВЫ1, СУР11Б2, ОЫБЗ, ЫОБЗ (ге 1799983), АЛЕШ (табл. 2).

Распределение генотипов в обеих этнических группах соответствовало равновесию Харди-Вайн-берга для всех полиморфных вариантов.

Таблица 5

Распределение частот аллелей полиморфных маркеров генов-кандидатов, ассоциированных с развитием АГ у больных русской и бурятской групп

Ген MAF* Группа "случай" p

"Русские" %(n) "Буряты"%(n)

EDN1 G 48,8% (86) 49,1% (57) 0,964

GNB3 T 26,8% (84) 35,7% (38) 0,079

ACE I 58,9% ('58) 40,2% (57) 0,036

Примечание: * — minor allele frequency; в таблице выделены жирным значения, где p<0,05.

Для бурятов с АГ ассоциация с заболеванием выявлена для генов ACE, AGT, EDN1, GNB3, ADRB3, STK39 (табл. 3).

При анализе генов, кодирующих ключевые белки гормонально-ферментативных систем регуляции артериального давления у двух этнических групп, были получены следующие результаты (табл. 4). Русская и бурятская группы были сопоставимы по возрасту, полу и длительности заболевания.

Полиморфные генетические маркеры EDN1, GNB3, ACE показали ассоциацию с риском развития АГ в обеих этнических группах — русские и буряты. Дополнительно для русской группы (в отличии от бурят) ассоциированы с риском развития АГ генетические маркеры ADRB1, CYP11B2 и NOS3 (rs179983). Полиморфизмы генов-кандидатов ADRB3, STK39, AGT ассоциированы с риском развития АГ только у бурятской группы.

Далее проводился анализ распределения частот аллелей генов-кандидатов, показавших ассоциацию с развитием АГ у обеих групп: EDN1 (rs934379), GNB3 (rs5443), ACE (rs464994) (табл. 5).

При сопоставлении распределения частот аллелей полиморфного маркера гена ACE среди больных рус-

ской и бурятской групп аллель "I" встречался достоверно чаще в группе больных русской этнической группы. При сопоставлении остальных частот аллелей среди больных двух групп достоверных различий не выявлено.

В настоящее время спектр генов-кандидатов, принимающих участие в реализации АГ, достаточно широк, но продолжает дальше изучаться и пополняться для различных популяций мира. Литератур -ные данные, касающиеся изучения данного вопроса у коренного населения республики Бурятии, не обнаружены.

В исследовании Wang, et al. монголоидной расы, проживающих на территории Китая, была выявлена ассоциация полиморфизма I/D гена ACE с развитием АГ, тогда как полиморфизмы M235T, A-6G и A-20C гена AGT оказались не ассоциированы с повышением артериального давления в монгольском населении Китая [5]. В своем исследовании мы подтвердили наличие влияния гена ангиотензинпревращающего фермента на развитие АГ, как у монголоидной расы, так и у европеоидной (на примере бурятской и русской группы, соответственно).

Противоречивые литературные данные имеет влияние полиморфизма гена EDN1 на артериальное давление. Изучение экспериментальных моделей показало ассоциацию G-аллеля (rs9349379) EDN1 с более высокой секрецией пептида эндотелин-1. Вазоконстрикторный эффект, секретируемый эндотелием, действующий через рецепторы, может преобладать и приводить к повышенному артериальному давлению АД [6]. Альтернативно, повышение АД может зависеть от почечных действий пептида на кровоток в сосудах почек [7]. В нашем исследования генетический локус rs9349379 оказался не только ассоциированным с риском развития АГ, но и связан с более высоким уровнем АД у больных.

Интересны результаты, полученные нами для полиморфизма гена-кандидата CAT, кодирующий фермент каталазу. По результатам предыдущих исследований европеоидов (Кабаниной В. А. (2010), Man-sego ML (2011)) известно, что у пациентов с Т-аллелем низкий риск формирования АГ [8, 9]. На примере русской группы мы подтвердили данные по отсутствию ассоциации полиморфизма гена CAT с развитием АГ. Для подростков бурятской национальности данный полиморфизм значим (согласно работе Ершовой О. А. и др. [10]), при этом аллель С рассматривается как рисковый, но для русской группы данный полиморфный локус не имеет достоверной ассоциации с АГ. Полагаем, что противоречивость наших данных по бурятской популяции связана с особенностями онтогенетической детерминации АГ, т.к. представленные ре-зультаты полиморфизма гена CAT у Ершовой О. А. основываются на исследованиях только подростковых групп, а не взрослой популяции.

В одном из крупных метаанализах оценивалась ассоциация полиморфных локусов rs6749447 и rs3754777 гена STK39 с прогнозом риска развития первичной артериальной гипертонии [11]. По его результатам ни один из этих SNP не способствовал значительному риску гипертонии. Но было отмечено, что генетический локус rs3754777 может взаимодействовать с курением как ассоциированным фактором риска развития АГ [12]. В нашем исследовании также не подтвердилась связь полиморфизма гена-кандидата STK39 с развитием АГ для русской группы, но эта ассоциация подтвердилась на бурятской.

В другом метаанализе, проведенном на 9555 больных гипертонией, объединенных из 16 отдельных китайских исследований, показано наличие ассоциации полиморфизма Trp64Arg гена ADRB3. В частности, носители гомозигот 64Trp/64Trp были в 1,23 раза более склонны к развитию гипертонии по сравнению с носителями гетерозигот 64Trp/64Arg (OR=1,23 [1,02-1,46], p=0,021) [13]. По нашим данным, этническая группа — буряты подтвердила ассоциацию с риском развития АГ.

Заключение

По данным нашего исследования, у пациентов с АГ (этническая группа — русские) с отягощенным семейным анамнезом заболевание дебютирует в более молодом возрасте и отличается более тяжелой степенью течения (АГ 3 степени) в отличие от больных без отягощенной наследственности. У больных бурятской группы связи развития АГ с отягощенным семейным анамнезом нами обнаружено не было.

Нами выявлены этнические различия в генетике развития АГ. У бурятской группы с развитием АГ связаны полиморфизмы генов-кандидатов ADRB3 (rs4994), GNB3 (rs5443), ACE (rs464994), STK39 (rs3754777), EDN1 (rs9349379). У русской группы значимый вклад генов ACE (rs4646994), EDN1 (rs9349379), CYP11B2 (rs1799998), GNB3 (rs5443), NOS3 (rs1799983), ADRB1 (rs1801253). При сопоставлении распределения частот аллелей полиморфного маркера гена ACE среди больных русской и бурятской групп аллель "I" встречался достоверно чаще в группе больных русской этнической группы.

Полученные данные позволили впервые сформировать генетическую панель риска развития АГ у пациентов бурятской этнической группы.

Таким образом, комплексная оценка генетической предрасположенности позволяет выявить группы больных высокого риска на ранних этапах заболевания, в связи с чем можно рекомендовать проведение исследования нашей генетической панели молодым пациентам с отягощенным семей-

ным анамнезом для раннего выявления риска развития эссенциальной АГ и её осложнений.

Кроме того, определение генотипа полиморфных маркеров генов позволяет выделить пациентов, чувствительных к той или иной группе гипотензивных препаратов, что дает основание для индивидуализации подбора

Литература/References

' Rapsomaniki E, Timmis A, George Ju, et al. Blood pressure and incidence of twelve cardiovascular diseases: lifetime risks, healthy life-years lost, and age-specifi c associations in t25 million people. The Lancet. 2014;383(9932):1899-911. doi:10.1016/ S0140-6736(14)60685-1.

2. Ehret GB. Genome-Wide Association Studies: Contribution of Genomics to Understanding Blood Pressure and Essential Hypertension. Current Hypertension Reports. 2010;12(1):17-25. doi:10.1007/s11906-009-0086-6.

3. Cornelissen VA, Fagard RH, Coeckelberghs E, et al. Impact of Resistance Training on Blood Pressure and Other Cardiovascular Risk Factors A Meta-Analysis of Randomized, Controlled Trials. Hypertension. 20H;58(5):950-8. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.111.177071.

4. Tang H, Quertermous T, Rodriguez B. Genetic Structure, Self-Identified Race/Ethnicity, and Confounding in Case-Control Association Studies. American Journal of Human Genetics. 2005;(76):268-75. doi:10.1086/427888.

5. Ying CQ, Wang YH, Wu ZL, et al. Association of the renin gene polymorphism, three angiotensinogen gene polymorphisms and the haplotypes with essential hypertension in the Mongolian population. Clin Exp Hypertens. 20'0;32(5):293-300. doi:10.3109/10641960903443517.

6. Tolstikova TG, Sorokina IV, Brisgalov AO, et al. The use of a new approach to prevention and therapy of acute arterial hypertension with complex of well-known drugs with vegetable glycosides. Rational Pharmacother. Card. 2006;':55-8 (In Russ.) Толстикова Т. Г., Сорокина И. В., Брызгалов А. О., и др. Использование нового подхода комплексо-образования известных лекарственных препаратов с растительными гликозидами в профилактике и купировании острых гипертензивных состояний. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2006;t55-8.

7. Coelho SC, Berillo O, Ouerd S, et al. Three-month endothelial human endothelin-' overexpression causes blood pressure elevation and vascular and kidney injury. Hypertension. 2018;71:208-16. doi:10.1161/HYPERTENSIONAHA.117.09925.

антигипертензивной терапии при лечении АГ в рамках развития технологий персонализированной медицины.

Конфликт интересов: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.

8. Kabanina VA, Kononenko EK, Bulgakova OA, et al. Promotor polymorphism — 262C/T of catalase gene and risk of essential hypertension in Russian inhabitants of Kursk region. Vestnik RGMU. 20Ю;2:495-6. (In Russ.) Кабанина В. А., Кононенко Е. К., Булгакова И. В., и др. Промоторный полиморфизм -262c>t гена каталазы и риск возникновения гипертонической болезни у русских жителей курской области. Вестник РГМУ. 20^2:495-6.

9. Mansego ML, Solar GM, Alonso MP, et al. Polymorphisms of antioxidant enzymes, blood pressure and risk of hypertension. Hypertens. 20H;29(3):492-500. doi:10.1097/ HJH.0b013e328341f1b2.

Ю. Ershova OA, Bairova TA. Polymorphism -262c/t of catalase gene (ге^'Ш) in russian and buryat populations with essential hypertension living in the eastern siberia, 20'5, 3 (Ю3). (In Russ.) О.А. Ершова, Т. А. Баирова Распространенность полиморфизма -262с/ гена каталазы (rs.00''79) у русских и бурят восточнои сибири с эссенциальнои артериальнои гипертензиеи, Бюллетень ВСЦН СО РАМН, 20'5, 3 Ю. (Ю3)).

Н Yang H, Ye L, Wang Q, Cai D, et al. A meta-analytical assessment of STK39 three well-defined polymorphisms in susceptibility to hypertension. Sci Rep. 20'6 May 4;6:25290. doi:10.1038/srep25290.

'2. Nikolayeva AA, Nikolayev KYu, Lifshits GI, Popova LV. Vascular reactivity in coronary atherosclerosis and socially significant risk factors (smoking and alcohol). State Public Scientific Technological Library of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, 20H (In Russ.) Николаева А. А., Николаев К. Ю., Лифшиц Г. И., Попова Л. В. ^суа^стая реактивность при коронарном атеросклерозе и социально значимых факторов риска (курение и алкоголь). Государственная публичная научно-техническая библиотека СО РАН. Новосибирск, 20U220 с. ISBN: 978-5-94560-И9-9

'3. Li YY, Lu XZ, Wang H, et al. ADRB3 Gene Trp64Arg Polymorphism and Essential Hypertension: A Meta-Analysis Including 9,555 Subjects. Front Genet. 20'8 Apr 4;9:Ю6. doi:10.3389/fgene.2018.00106.