CC BY
38
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 4 - P. 30-36
УДК: 618.3-06:616.1:575.162
АССОЦИАЦИЯ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ АЛЬДОСТЕРОНСИНТАЗЫ, АДДУЦИНА, р$
СУБЪЕДИНИЦЫ G-БЕЛКА И в1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА С ХРОНИЧЕСКОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ
ГИПЕРТЕНЗИЕЙ У БЕРЕМЕННЫХ
О.В. СИЗОВА, О.В. РАДЬКОВ, Е.К. ПАРАМОНОВА, Л.Н. КОРИЧКИНА
ФГБОУ ВО «Тверской государственный медицинский университет» Минздрава России, ул. Советская, д. 4, Тверь, 170000, Россия
Аннотация. Хроническая артериальная гипертензия осложняет до 5% всех беременностей. Хроническая артериальная гипертензия является заболеванием в развитие, которого участвуют генетические факторы. Различные полиморфизмы генов могут являться факторами риска хронической артериальной гипертензии, однако единого мнения относительно этих данных нет. Целью исследования было изучение ассоциации полиморфизмов генов альфа-аддуцина (ADD1) (G460W), альдосте-ронсинтазы (CYP11B2) (-344T/C), р3 субъединицы G-белка (GNB3) (C825T) и р1-адренорецептора (ADRB1) (R389G) с риском хронической артериальной гипертензии у беременных. Проведено исследование случай-контроль с участием 249 беременных, из которых 137 страдали хронической артериальной гипертензией и 112 в контроле. Распределение и частота полиморфизмов генов была исследована с помощью полимеразной цепной реакции в реальном времени. Установлена значимая ассоциация между генотипом GW (ОШ 2,15; 95% ДИ=1,06-4,37) и аллелем W (ОШ 2,01; 95% ДИ=1,02-3,95) полиморфизма ADD1 (G460W) и аллелем Tполиморфизма GNB3 (C825T) (ОШ 1,60; 95% ДИ=1,05-2,43) и хронической артериальной гипертензией у беременных. Полиморфизмы генов CYP11B2 (-344T/C) и ADRB1 (R389G) не ассоциированы с риском хронической артериальной гипертензии у беременных.
Таким образом, генотип GW и аллель W полиморфизма ADD1 (G460W) и аллель T полиморфизма GNB3 (C825T) являются факторами риска хронической артериальной гипертензии у беременных и могут быть использованы в качестве маркеров прогноза и целей для проведения профилактических мероприятий у гипертензивных пациенток.
Ключевые слова: хроническая артериальная гипертензия, полиморфизм генов, беременность.
Хроническая артериальная гипертензия (ХАГ) осложняет до 5% беременностей, но ее распространенность может варьировать в зависимости от популяции и диагностических критериев заболевания. Важность проблемы ХАГ для акушерства и перинатологии связана с тем, что при сравнении с нормотензивными беременными, пациентки, страдающие ХАГ, в 5,77,1 раз чаще подвержены совокупному риску материнских осложнений и более чем двукратному увеличению неонатальной заболеваемости [17,20]. Кроме того, среди беременных с ХАГ высок риск тяжелой формы АГ и геморрагического инсульта [18].
С развитием ХАГ связывают множество средовых факторов, таких как ожирение, возраст, инсулинорезистентность, курение [10]. Однако подавляющее большинство женщин, находясь под влиянием этих факторов, не страдают ХАГ, а значит, генетическая предрасположенность играет важнейшую роль в развитии этого заболевания. С каждым годом продолжает пополняться круг генов-кандидатов,
влияющих на риск ХАГ, таких как гены альдо-стеронсинтазы (СУР11В2), аддуцина 1 (ADD1), Р3 субъединицы С-белка (СШ3) и р1 - адрено-рецептора (ЛВЯВ1) [4]. Однако воспроизводимость результатов исследования монолокусных ассоциаций в различных популяциях оказывается невозможной [21]. В связи с этим остаются неизученными генетические механизмы наследования ХАГ.
Цель исследования - провести анализ ассоциации полиморфных локусов генов СУР1Ш, ЛDD1, СШ3 и ЛDRB1 с риском ХАГ у беременных.
Материалы и методы исследования. Для анализа ассоциаций выделена группа из 134 беременных с ХАГ (основная группа) и группа из 110 беременных с нормальным уровнем АД (контрольная группа) из неродственных индивидуумов русской национальности, постоянно проживающих на территории Тверской области. Критерии включения в основную группу -верифицированная АГ (систолическое АДМ40 мм рт. ст. и/или диастолическое
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 4 - P. 30-36
АД590 мм рт. ст.), зарегистрированной до беременности или до 20-ой недели гестации.
Выделение тотальной геномной ДНК пациенток из цельной венозной крови проводили сорбентным методом в соответствии с протоколом изготовителя наборов для экстракции. Однонуклеотидные полиморфизмы -344T/C гена CYP11B2 (rs 1799998), G460W гена ADD1 (rs4961), C825T гена GNB3 (rs5443) и R389G гена ADRB1 (rs 1801253) типировали с помощью по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) с гибридиза-ционно-флуоресцентной детекцией в режиме реального времени с использованием набора праймеров и аллель-специфических гибриди-зационных зондов в соответствии протоколами изготовителя. Детектирующий амплификатор - система регистрации ПЦР ДНК «ABI Prism» 7500 («Applied Biosystems», США).
При проведении сравнений независимых выборок применяли критерий %2 и [/-критерий Манна-Уитни. Тесты на соблюдение равновесия Харди-Вайнберга и выявление ассоциаций в исследованиях случай - контроль выполнялись по критерию х2. Об ассоциации генотипов анализируемых полиморфных локусов генов с ХАГ судили по величине отношения шансов (ОШ) с 95% доверительным интервалом (95% ДИ).
Результаты и их обсуждение. Данные анализа клинических характеристик обследованных беременных в контрольной и основной группах суммированы в табл. 1.
Таблица 2
Анализ ассоциации локусов генов регуляторов метаболизма натрия с предрасположенностью к ХАГ
Генотипы и аллели Контроль (и=110) ХАГ (и=134) Р (HWE) Х2 (p) ОШ (95% ДИ)
Локус -344T/C гена CYP11B2
Генотип СС 38 (34,5%) 42 (31,3%) 0,86 (0,51-1,48)
Генотип СТ 45 (40,9%) 64 (47,8%) 1,18 (0,55) 1,32 (0,79-2,20)
Генотип ТТ 27 (24,5%) 28 (20,9%) 0,17/0,69 0,81 (0,44-1,48)
Аллель С 0,550 0,552 0,00 1,01 (0,71-1,44)
Аллель Т 0,450 0,448 (0,96) 0,99 (0,69-1,42)
Локус G460W гена ADD1
Генотип GG 97 (87,5%) 104 (77,4%) 4,65 (0,10) 0,46 (0,23-0,94)
Генотип GW 13 (12,5%) 30 (22,6%) 2,15 (1,06-4,37)
Генотип WW 0 0 0,43/0,13 -
Аллель G 0,941 0,888 4,20 0,50 (0,25-0,98)
Аллель W 0,059 0,112 (0,040) 2,01 (1,02-3,95)
Таблица 1
Клиническая характеристика беременных контрольной группы и пациенток с ХАГ, (n (%), Me (Ol; O3))
Признак ХАГ, (и=134) Контроль,(и=110)
Возраст, лет 29,4 (23,4; 41,2) 25,7 (19,8; 37,6)
Наследственность по АГ 43 (32,1%)* 10 (9,1%)
Индекс массы тела, кг/м2 30,8 (29,0; 34,6)* 27,5 (24,8; 30,2)
Систолическое АД, мм рт. ст. 145,3 (141,8; 148,2)* 116,7 (108,5; 128,8)
Диастолическое АД, мм рт. ст. 92,7 (90,5; 97,6)* 78,7 (83,9; 68,2)
Преэклампсия 14 (10,4%)* 0
Синдром задержки роста плода 37 (27,6%)* 2 (1,8%)
Кесарево сечение 48 (35,8%)* 12 (10,9%)
Естественные роды 86 (64,2%)* 98 (89,1%)
Вес новорожденных, г 2878,1 (2490,3; 3134,7)* 3378,5 (3124,3; 3828,2)
Примечание: * - различия значимы между группами (по критерию %2 или ^-критерию Манна-Уитни)
Примечание: p (ИШБ) - значимость соответствия равновесию Харди-Вайнберга по критерию х2 для контролей/случаев; ОШ - отношение шансов; 95% ДИ - 95% доверительный интервал
Значимых различий по возрасту между группами нами не установлено. Хотя есть данные, что в возрасте 18-29 лет у 1-4% женщин беременность протекает на фоне ХАГ, тогда как в 30-39 лет уже у 5-15% пациенток [14]. Беременные с ХАГ чаще имели отягощенную наследственность по АГ (х2=4,05, р<0,05), а так же характеризовались значимо большим индексом массы тела (2=2,02, р=0,043), что согласуется с мнением других авторов [13]. Клинические систолическое и диастоличе-ское АД в группе с ХАГ очевидно значимо превосходили таковые в контроле (2=2,01, р=0,043 и 2=2,05, р=0,038). Специфическая для гестации форма АГ (преэклампсия) отмечена только у исходно гипертензивных беременных (%2=18,58, р<0,01). Кроме того, частота синдрома задержки роста плода и оперативных родов значимо чаще отмечалось у беременных с повышенным АД (%2=9,22, р<0,01 и х2=4,33, р<0,05).
Результаты ассоциативного анализа полиморфных маркеров структур, регулирующих метаболизм натрия (полиморфизмы -344Т/С гена СУР11Б2 и G460W гена АШ1), с ХАГ представлены в табл. 2.
Распределение частот генотипов поли-
морфизмов -344Т/С гена СУР11Б2 и О460Шгена АОБ1 соответствовало закону Харди-Вайнберга.
Полиморфизм G460W гена АОБ1 ассоциирован с ХАГ, т.к. различия частот генотипов и аллелей между группами оказалось значимыми. Носительство генотипа ОШ увеличивает в 2,15 раза риск ХАГ, а гомозиготный генотип ОО - протективный в отношении ХАГ. Один вариантный аллель Ш в генотипе повышает риск развития заболевания в 2,01 раза, а минорный аллель О полиморфизма О460Ш гена АОБ1 обладает защитным эффектом с точки зрения ассоциации с ХАГ (0Ш=0,52).
Полиморфный локус 0460Ш гена АОБ1 оказался ассоциированным только с риском ХАГ, что указывает на роль нарушения тубулярной реабсорбции натрия в патогенезе этого заболевания. В этой связи в литературе отмечается, что мутантный аллель локуса 0460Ш гена АОБ1 кодирует альфа-аддуцин, увеличивающий активность Ма+/К+-АТФазы в эпителии почечных канальцев, что сопровождается повышенной реабсорбцией натрия и является важным фактором повышения АД [12]. В популяции русских локус 0460Ш гена ЛВЮ1 увеличивает риск развития гипертонической болезни, а в ассоциации с факторами среды генотип 4600Ш этого гена увеличивает вероятность заболевания ХАГ выше более чем в 2 раза [6]. Важно отметить, что сайт 0460Ш гена АОЮ1 находят ассоциированным с АГ у индивидуумов русской популяции только женского пола [4].
Статистически значимых различий в распределении частот генотипов и аллелей локуса -344Т/С гена СУР11Б2, между группами пациенток с ХАГ и беременными контрольной группы не установлено. Однако в клинико-генетических исследованиях показано, что повышение АД ассоциировано с аллелем Т и генотипом ТТ сайта -344Т/С гена СУР11Б2, а в составе гаплотипов риска аллель Т этого сайта увеличивает риск АГ у женщин фертильного возраста в 4,15 раза [5,16]. С другой стороны, в популяции русских выявлен протективный эффект аллеля С этого локуса, снижающего риск заболевания в 4 раза [4]. Тогда как у белорусов локус -344Т/С гена СУР11В2 не связан с ХАГ [8].
Распределение частот генотипов полиморфизмов генов симпатической нервной системы и внутриклеточных сигнальных структур (С825 Т гена О№3 и Я389О гена АБЯБ1) соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга (табл. 3).
Распределение частот аллелей полиморфного локуса С825 Т гена ОЫБ3 значимо различается в выборке беременных с ХАГ по отношению к контрольной группе, т.к. у гипертензивных женщин отмечается увеличение доли минорного аллеля Т и уменьшение доли аллеля С при сравнении с таковой среди нормотензивных беременных. В этой связи аллель Т увеличивают риск ХАГ в 1,60 раза.
Таблица 3
Анализ ассоциации локусов генов симпатической нервной системы и внутриклеточных сигнальных структур с ХАГ
Примечание: р (НШЕ) - значимость соответствия равновесию Харди-Вайнберга по критерию х2 для контролей/случаев; ОШ - отношение шансов; 95% ДИ - 95% доверительный интервал
Протективным эффектом с точки зрения ассоциации с ХАГ обладает аллель С (0Ш=0,63). Дополнительно проведен расчет доминантной модели наследования для полиморфизма С825Т гена ОЫБ3 (генотип СС против генотипов СТ+ТТ). Установлено, что носительство генотипов с аллелем Т ассоциировано с увеличением риска ХАГ, т.к. 0Ш=1,71 с 95% ДИ (1,02-2,88) при х2=4,21, р=0,040. В этой связи показано, что в случае замены остатка С на Т в положении 825 в гене ОЫБ3 кодируется О-белок, обладающий усиленной трансдукцией, в этой связи аллель Т этого локуса может быть связан с повышенным АД [21].
В наиболее актуальном мета-анализе, включавшем 63 729 респондентов, показано,
Генотипы и аллели Контроль (п=110) ХАГ (n=134) Р (HWE) Х2 (Р) OR (95% CI)
Полиморфизм С825Т гена ОМБ3
Генотип СС 71 (64,5%) 69 (51,5%) 0,67/0,27 4,54 (0,10) 0,58 (0,35-1,00)
Генотип СТ 33 (30,0%) 52 (38,8%) 1,48 (0,87-2,53)
Генотип ТТ 6 (5,5%) 13 (9,7%) 1,70 (0,62-4,70)
Аллель С 0,795 0,709 4,80 (0,03) 0,63 (0,41-0,95)
Аллель Т 0,205 0,291 1,60 (1,05-2,43)
Полиморфизм Я389О гена ЛВЯБ1
Генотип ЯЯ 59 (53,6%) 87 (64,9%) 0,46/0,10 2,78 (0,10) 1,60 (0,96-2,68)
Генотип ЯО 41 (37,3%) 38 (28,4%) 0,67 (0,39-1,14)
Генотип ОО 10 (9,1%) 9 (6,7%) 0,72 (0,28-1,84)
Аллель Я 0,723 0,791 3,09 (0,08) 1,45 (0,96-2,20)
Аллель О 0,277 0,209 0,69 (0,45-1,04)
что локус С825Т гена ОШ3 ассоциирован с АГ во всех моделях наследования, но только у европейцев [14]. В одной российской популяции АГ без поражения органов-мишеней и ассоциируются с аллелем Т полиморфизма гена ОЫБ3 [11]. Однако в двух других выборках российских респондентов локус С825Т гена ОЫБ3 не влиял на величину риска ХАГ и уровень АД [3]. Важно отметить, что аллель Т является рисковым для преэклампсии независимо от состава исследуемой популяции, а так же связан с ожирением у беременных с ХАГ [2].
При исследовании распределения частот аллелей и генотипов полиморфного маркера Я389О гена АОЯБ1 в группах беременных с ХАГ и без таковой статистически значимых различий получено не было. Однако для отдельных популяций России гомозиготы ЯЯ полиморфного маркера Я3890 гена АОЯБ1 характеризовались более высокими показателями частоты сердечных сокращений и АД при наибольшей корреляции у больных с ожирением, чем носители генотипов с аллелем О. [1,7]. В результате мета-анализа по популяции Китая (132034 респондента) получены данные аналогичные выборкам России, когда генотип ЯЯ локуса Я389О гена АОЯБ1 ассоциирован с увеличением риска артериальной гипертензии [18]. Возможно, это связно с тем, аллель Я связана с более высокой активностью бета р1-адренорецепторов, большим уровнем АД и частоты сердечных сокращений, активности ренина в ответ на взаимодействие с агонистами [9].
Проведен анализ влияния монолокусных и дилокусных ассоциаций анализируемых полиморфных локусов генов на риск поражения ор-
ганов-мишеней среди беременных с ХАГ (гипертрофии левого желудочка сердца). Интерес -ным оказался факт, что значимым оказалась только дилокусная комбинация - Я389О АОЯБ1 (ЯЯ)х-344Т/С СУР11Б2 (ТТ) молекулярные варианты полиморфизмов которой не оказали влияния на риск ХАГ при монолокусном анализе. Так среди 26 беременных с ХАГ и гипертрофией левого желудочка сердца носителей указанной комбинации оказалось 9 (34,6%), а у 108 гипер-тензивных беременных без поражения органа-мишени - 11 (10,2%). В этой связи указанная комбинация генотипов риска увеличивает вероятность гипертрофии левого желудочка сердца в 4,66 раза (ОШ=4,66 95%ДИ (1,68-12,95)).
Проводился ассоциативный монолокусный и дилокусный анализ полиморфизмов -344Т/С гена СУР11Б2, G460W гена АШ1, С825Т гена ОЫБ3 и R389G гена АОЯБ1 с неблагоприятными акушерскими и перинатальными исходами у беременных с ХАГ. Однако значимого влияния на указанные показатели изучаемые локусы генов не оказали.
Выводы:
1. Установлена значимая ассоциация между генотипом GW, аллелем W полиморфизма АОБ1 (0460М) и аллелем Т полиморфизма ОЖ3 (С825Т) с риском ХАГ у беременных.
2. Полиморфные локусы генов СУР11Б2 (-344Т/С) и АОЯБ1 (Я389О) на риск ХАГ у беременных не влияют.
3. Дилокусная комбинация генотипов Я389О АОЯБ1 (ЯЯ)х-344Т/С СУР11Б2 (ТТ) ассоциирована с повышенным риском гипертрофии левого желудочка при ХАГ у беременных.
ASSOCIATION OF THE ALDOSTERONE SYNTHASE, ALPHA-ADDUCIN, G-PROTEIN 03 SUBUNIT AND 01-ADRENERGIC RECEPTOR WITH CHRONIC HYPERTENSION IN PREGNANT WOMEN
O.V. SIZOVA, O.V. RADKOV, E.K. PARAMONOVA, L.N. KORICHKINA Tver State Medical University, Sovetskaya Str., 4, Tver, 170100, Russia
Abstract. Chronic hypertension (CH) complicates around 5% of all pregnancies. CH is a complex disease in which genetic factors are involved in its genesis. The genetic variant of the different gene polymorphisms has been described as a risk factor for CH, but with controversial results. The research purpose was to evaluate the association of alpha-adducin (ADD1) (G460W), aldosterone synthase (CYP11B2) (-344T/C), G-Protein p3 subunit (GNB3) (C825T) and p1-adrenergic receptor (ADRB1) (R389G) gene polymorphisms with the CH risk in pregnant women. A case-control study with 249 pregnant women was performed, including 137 individuals with CH and 112 controls. The distribution and frequencies of gene polymorphisms were determined by real time polymerase chain reaction. In our study, we found a significant association between the genotype GW (OR 2.15; 95% CI=1.06-4.37) and W allele (OR 2.01; 95% CI=1.02-3.95) of ADD1 (G460W) (OR 2.01; 95% CI=1.02-3.95), T allele of GNB3 (C825T) (OR 1.60; 95% CI=1.05-2.43) gene polymorphisms
33
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 4 - P. 30-36
and CH in pregnant women. There was no evidence indicating that the CYP11B2 (-344T/C) and ADRB1 (R389G) gene polymorphisms was associated with CH in pregnant women.
Thus, genotype GW and allele W of ADD1 (G460W), allele T of GNB3 (C825T) gene polymorphisms is a risk factor for CH in pregnant women, which may be used as a prognostic and a therapeutic target of prophylaxis.
Key words: chronic hypertension, gene polymorphisms, pregnancy.
Литература
1. Дудченко И.А., Приступа Л.Н., Атаман А.В., Гарбузова В.Ю. Генетическая детерминированность артериального давления и частоты сердечных сокращений у больных артериальной гипер-тензией в зависимости от индекса массы тела // Вестник Российской академии медицинских наук. 2014. Т. 69, №5-6. С. 40-46.
References
1. Dudchenko IA, Pristupa LN, Ataman AV, Garbu-zova VYU. Geneticheskaya determinirovannost' ar-terial'nogo davleniya i chastoty serdechnyh sokrash-chenij u bol'nyh arterial'noj gipertenziej v zavisimosti ot indeksa massy tela [Genetic determination of arterial pressure and heart rate in patients with hypertension depending on body mass index]. Vestnik Rossijskoj akademii medicinskih nauk. 2014;69(5-6):40-6. Russian.
2. Заварин В.В., Калинкин М.Н., Радьков О.В. Роль межгенных взаимодействий вазоактивных генов в формировании предрасположенности к преэклампсии // Фундаментальные исследования. 2011. №11. С. 36-38.
2. Zavarin VV, Kalinkin MN, Rad'kov OV. Rol' mezhgennyh vzaimodejstvij vazoaktivnyh genov v formirovanii predraspolozhennosti k preehk-lampsii [The role of intergenic interactions of vasoactive genes in the formation of predisposition to preec-lampsia]. Fundamental'nye issledovaniya. 2011;11:36-8. Russian.
3. Защитный эффект полиморфизма gly272ser гена GNB3 в развитии гипертонической болезни и его взаимосвязь со средовыми факторами риска развития заболевания / Полоников А.В. [и др.] // Терапевтический архив. 2011. №4. С. 55-60.
3. Polonikov AV, et al. Zashchitnyj ehffekt polimor-fizma gly272ser gena GNB3 v razvitii gipertonicheskoj bolezni i ego vzaimosvyaz' so sredovymi faktorami riska razvitiya zabolevaniya [Protective effect of GNB3 gene gly272ser polymorphism in the development of hypertension and its relationship with environmental risk factors of the disease]. Terapevti-cheskij arhiv. 2011;4:55-60. Russian.
4. Клинико-генетические ассоциации у больных артериальной гипертензией / Хохлов А.Л. [и др.] // Вестник Северо-Западного государственного медицинского университета им. И.И. Мечникова. 2012. №2 (4). С. 29-35.
4. Hohlov AL, et al. Kliniko-geneticheskie associa-cii u bol'nyh arterial'noj gipertenziej [Clinical and genetic associations in patients with hypertension]. Vestnik Severo-Zapadnogo gosudarstvennogo medi-cinskogo universiteta im. I.I. Mechnikova. 2012;2(4):29-35. Russian.
5. Полигенные ассоциации полиморфизма генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы при эссенциальной артериальной гипертензии / Павлова О.С. [и др.] // Артериальная гипертензия. 2016. Т. 22, №3. С. 253-262.
5. Pavlova OS, et al. Poligennye associacii polimor-fizma genov renin-angiotenzin-al'dosteronovoj sis-temy pri ehssencial'noj arterial'noj gipertenzii [Poly-genic associations of renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphism in essential hypertension]. Arterial'naya gipertenziya. 2016;22(3):253-62. Russian.
6. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции / Полоников А.В. [и др.] / Кардиология. 2011. №10. С. 33-39.
6. Polonikov AV, et al. Polimorfizm Gly460Trp gena a-adducina i predraspolozhennost' k gipertonicheskoj bolezni. Znachenie genno-sredovyh vzaimodejstvij dlya vozniknoveniya zabolevaniya v russkoj populya-cii [The Gly460Trp polymorphism of the gene of the a-adducin and a predisposition to hypertension. The importance of genetic-environmental interactions for
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 4 - P. 30-36
7. Полиморфизм генов бета-адренорецепторов и риск эссенциальной гипертензии / Тимашева Я.Р. [и др.] // Артериальная гипертензия. 2015. Т. 21, №3. С. 259-266.
the disease in the Russian population]. Kardiologiya. 2011;10:33-9. Russian.
7. Timasheva YAR, et al. Polimorfizm genov beta-adrenoreceptorov i risk ehssencial'noj giper-tenzii [Gene polymorphism of beta-adrenergic receptors and the risk of essential hypertension]. Arterial'naya gipertenziya. 2015;21(3):259-166. Russian.
8. Полиморфизм С(-344)Т гена альдостеронсин-тазы и эссенциальная артериальная гипертензия / Павлова О. С. [и др.] // Евразийский кардиологический журнал. 2016. № 4. С. 42-47.
8. Pavlova OS, et al. Polimorfizm S(-344)T gena al'dosteronsintazy i ehssencial'naya arterial'naya gipertenziya [A polymorphism(-344)T, a gene aldos-terone-pots and essential hypertension] // Evrazijskij kardiologicheskij zhurnal. 2016;4:42-7. Russian.
9. Радьков О.В., Калинкин М.Н., Заварин В.В. Влияние полиморфизма -344Т/С гена альдосте-ронсинтазы на показатели ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и вариабельность ритма сердца у беременных с преэклампсией // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. 2012. Т. 32, №3. С. 102-106.
9. Rad'kov OV, Kalinkin MN, Zavarin VV. Vliyanie polimorfizma -344T/C gena al'dosteronsintazy na pokazateli renin-angiotenzin-al'dosteronovoj sistemy i variabel'nost' ritma serdca u beremennyh s preeh-klampsiej [The influence of polymorphism -344T/C gene aldosteroneinduced on the performance of the renin-angiotensin-aldosterone system and heart rate variability in pregnant women with preeclampsia]. Byulleten' Sibirskogo otdeleniya RAMN. 2012;32(3):102-6. Russian.
10. Туманова У.Н., Щеголев А.И. Артериальная гипертензия у беременных как фактор риска мер-творождения (обзор литературы) // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2017. № 8-1. С. 78-82.
10. Tumanova UN, SHCHegolev AI. Arterial'naya gipertenziya u beremennyh kak faktor riska mertvo-rozhdeniya (obzor literatury) [Hypertension in pregnant women as a risk factor for stillbirth (literature review)]. Mezhdunarodnyj zhurnal prikladnyh i fundamental'nyh issledovanij. 2017;8-1:78-82. Russian.
11. Чернявина А.И., Суровцева М.В. Вклад полиморфизма генов сердечно-сосудистого риска в развитие артериального ремоделирования в зависимости от наличия артериальной гипертензии // Российский кардиологический журнал. 2018. №1. С. 43-50.
11. CHernyavina AI, Surovceva MV. Vklad poli-morfizma genov serdechno-sosudistogo riska v razvi-tie arterial'nogo remodelirovaniya v zavisimosti ot nalichiya arterial'noj gipertenzii [Contribution of cardiovascular risk gene polymorphism to the development of arterial remodeling depending on the presence of arterial hypertension]. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. 2018;1:43-50. Russian.
12. Association of alpha-ADDl gene and hypertension risk: a meta-analysis / Liao X. [et al.] // Med Sci Monit. 2015. №21. P. 1634-1641.
13. Association of baseline proteinuria and adverse outcomes in pregnant women with treated chronic hypertension / Morgan J.L. [et al.] // Obstet Gynecol. 2016. Vol. 128, №2. P. 270-276.
14. Association of chronic hypertension with birth of small-for-gestational-age neonate / Panaitescu A.M. [et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol. 2017. Vol. 50, №3. P. 361-366.
15. Association of G-protein ß3 subunit C825T polymorphism with essential hypertension: evidence from
12. Liao X, et al. Association of alpha-ADD1 gene and hypertension risk: a meta-analysis. Med Sci Mo-nit. 2015;21:1634-41.
13. Morgan JL, et al. Association of baseline prote-inuria and adverse outcomes in pregnant women with treated chronic hypertension // Obstet Gynecol. 2016;128(2):270-6.
14. Panaitescu AM, et al. Association of chronic hypertension with birth of small-for-gestational-age neonate // Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;50(3):361-6.
15. Rong SL, et al. Association of G-protein ß3 subunit C825T polymorphism with essential hyperten-
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2018 - V. 25, № 4 - P. 30-36
63 729 subjects / Rong S.L. [et al.] // J Hum Hypertens. 2017. Vol. 31, №8. P. 511-514.
16. Association of the -344T/C aldosterone synthase gene variant with essential hypertension / Hlu-bocka Z. [et al.] // Physiol Res. 2009. Vol. 58, №6. P. 785-792.
sion: evidence from 63 729 subjects. J Hum Hypertens. 2017;31(8):511-4.
16. Hlubocka Z, et al. Association of the -344T/C aldosterone synthase gene variant with essential hypertension. Physiol Res. 2009;58(6):785-92.
17. Maternal and neonatal outcomes of pregnancy in women with chronic hypertension: a retrospective analysis of a national register / Broekhuijsen K. [et al.] // Acta Obstet Gynecol Scand. 2015. Vol. 94, №12. P. 1337-1345.
17. Broekhuijsen K, et al. Maternal and neonatal outcomes of pregnancy in women with chronic hypertension: a retrospective analysis of a national register. Acta Obstet Gynecol Scand. 2015;94(12):1337-45.
18. Maternal mortality due to hypertensive disorders in pregnancy, childbirth, and the puerperium between 2012 and 2015 in Turkey: A nation-based study / Keskinkilig B. [et al.] // J Turk Ger Gynecol Assoc. 2017. Vol. 18, №1. P. 20-25.
18. Keskinkiliq: B, et al. Maternal mortality due to hypertensive disorders in pregnancy, childbirth, and the puerperium between 2012 and 2015 in Turkey: A nation-based study. J Turk Ger Gynecol Assoc. 2017;18(1):20-5.
19. Polymorphisms of Arg389Gly of ß1-adrenergic receptor gene and essential hypertension risk: a meta analysis / Li Y.J. [et al.] // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2011. Vol. 91, №44. P. 3115-3119.
20. Prehypertension in early versus late pregnancy / Rosner J.Y. [et al.] // J Matern Fetal Neonatal Med. 2017. №12. P. 1-5.
21. The Gß3 splice variant associated with the C825T gene polymorphism is an unstable and functionally inactive protein / Sun Z. [et al.] // Cell Signal. 2012. Vol. 24, №12. P. 2349-2359.
19. Li YJ, et al. Polymorphisms of Arg389Gly of ß1-adrenergic receptor gene and essential hypertension risk: a meta analysis. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2011;91(44):3115-9.
20. Rosner JY, et al. Prehypertension in early versus late pregnancy. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;12:1-5.
21. Sun Z, et al. The Gß3 splice variant associated with the C825T gene polymorphism is an unstable and functionally inactive protein. Cell Signal. 2012;24(12):2349-59.
Библиографическая ссылка:
Сизова О.В., Радьков О.В., Парамонова Е.К., Коричкина Л.Н. Ассоциация полиморфизмов генов альдостеронсин-тазы, аддуцина, р3 субъединицы G-белка и р1 - адренорецептора с хронической артериальной гипертензией у беременных // Вестник новых медицинских технологий. 2018. №4. С. 30-36.
