CC BY
0РОЛЬ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ ЗАЩИТНО-АДАПТАЦИОННЫХ СИСТЕМ В РАЗВИТИИ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯ И КОМОРБИДНЫХ СОСТОЯНИЙ
Прозоровская Ю.И., Павлюченко И.И., Голубцова Г.А., Плотникова Е.Ю.,
Тодуа А.А., Жукова В.И.
Кубанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Краснодар
Аннотация: Учитывая широкую распространенность мулътифакториалъных заболеваний и их коморбидных форм, в настоящее время особый интерес представляет изучение процессов нарушения в сбалансированной работе детоксикационной и антиоксидантной систем при данных патологиях.
Ключевые слова: полиморфизм генов; мулътифакториалъные заболевания; коморбидная патология; система детоксикации; антиоксидантная защита.
Глубокие изменения среды обитания человека, наблюдающиеся в последнее время, превышающие онто- и филогенетические детерминированные адаптационные возможности организма, превратились в реальную угрозу для здоровья и являются одной из причин выраженных метаболических сдвигов в организме и, как следствие, к возникновению большого числа заболеваний и коморбидных состояний. Эти болезни, имеющие наследственную предрасположенность и развивающиеся в течение жизни при соприкосновении с другими неблагоприятными факторами в большинстве случаев относящиеся к мультифакториальным заболеваниям (МФЗ), являются предметами пристального изучения в рамках нового направления в науке и здравоохранении «экологической медицины» [1]. Данная группа заболеваний относится к самой многочисленной и разнообразной группе болезней, составляющих более 90% от всей соматопатологии человека.
МФЗ характеризуются наиболее высокими темпами роста заболеваемости, смертности и инвалидизации трудоспособного населения в современных популяциях [2]. Согласно данным медицинской концепции 2020 года цифры по количеству больных МФЗ продолжает увеличиваться [3]. К наиболее часто встречающимся МФЗ относятся: ревматоидный артрит, ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, бронхиальная астма, хроническая обструктивная болезнь лёгких и ряд других распространенных болезней.
Важным аспектом изучения причин развития, частоты и тяжести проявлений МФЗ индивидуально у отдельно взятого пациента в отдельном
регионе является изучение эндогенных или генетических факторов и особенностей метаболических сдвигов, связанных с этим [4].
Большую роль в развитии метаболических оксидативных сдвигов и патологий играет дисфункция защитно-адаптационных систем, таких как система биотрансформации ксенобиотиков, антиоксидантной защиты (АОЗ), иммунного надзора [5].
В литературе указывается связь основных ферментов биотрансформации ксенобиотиков и АОЗ, таких как цитохром Р450 (CYP), глутатион^-трансферазы (GST), супероксиддисмутаза (СОД, SOD) и их полиморфизма с предрасположенностью к развитию МФЗ и коморбидных состояний [6].
Фермент CYP 3A4 относится к классу монооксигеназ и принимает участие в метаболизме лекарств, обмене холестерина, стероидов и других липидов. Данный фермент кодируется геном CYP3A4, который локализован на хромосоме 7q21.1. Наиболее изученным полиморфизмом гена CYP3A4 является -392A>G CYP3A4, при котором происходит замена аденина (А) на гуанин (G) в положении 392, что влияет на активность фермента и на метаболизм ксенобиотиков. Мутация данного гена увеличивает активность фермента цитохром P450 3A4 за счёт увеличения экспрессии [7].
Наиболее известными полиморфизмами гена GSTP1, фермента 2-й фазы биотрансформации ксенобиотиков, являются -313A>G GSTP1, включающий мутацию экзона 5 и проявляющийся заменой аминокислоты изолейцина 105 на валин, и -341C>T GSTP1, включающая мутацию экзона 6 и проявляющийся заменой аминокислоты аланина 114 на валин, что приводит к изменению ферментативной активности. Так наличие мутации данных генов приводит к значительному снижению активность GSTP1 [8].
Ключевым ферментом системы АОЗ принимает является супероксиддисмутаза (СОД, SOD). Один из наиболее распространенных полиморфизмов SOD1 является -7958 G>A SOD1, который влияет на активность фермента. Мутация данного фермента приводит к снижению его активности [9].
Исходя из того, что как снижение экспрессии и активности выше указанных ферментов, так и повышение могут служить факторами дисбаланса в системе про- /антиоксиданты, формирования состояния «окислительного стресса» и развития и характера течения различных патологий.
Учитывая это, целью проведенного исследования было: изучение особенностей полиморфизма генов глутатионтрансферазы (GSTP1), СОД (SOD1), цитохрома P450 (CYP3A4, CYP2C19) и ключевых показателей крови системы АОЗ (активность глутатионтрансферазы, супероксиддисмутазы и каталазы) у пациентов - жителей Краснодарского края с МФЗ (ХОБЛ, АГ) и коморбидной формы АГ на фоне ХОБЛ.
В результате проведенных исследований получены данные, свидетельствующие о роли отдельных и совместных полиморфных вариантов различных генов систем биотрансформации ксенобиотиков, АОЗ в развитии МФЗ, в том числе таких как АГ и ХОБЛ.
Так, исследуя полученный материал, установлено статистически значимые различия при распределении генотипов полиморфизма генов СУР3Л4 A392G (1Л/Ш). Генотип 1Л/Ш в 3 раза чаще встречался у пациентов с коморбидной формой АГ различных стадий, высокого и очень высокого риска на фоне ХОБЛ (р<0.001).
Генотип АО полиморфизма гена -313А>О ОБТР1 в 1.6 раз чаще встречался у пациентов с ХОБЛ без АГ, чем у больных с АГ различных стадий, высокого и очень высокого риска (р<0.05). Генотип ОО полиморфизма гена -313А>О ОБТР1 чаще встречался у пациентов с коморбидной формой АГ различных стадий, высокого и очень высокого риска на фоне ХОБЛ относительно других пациентов (р<0.001).
Исследование полиморфизма гена -7958 О>А БОВ1 показало, что генотип АА достоверно чаще встречался среди пациентов с диагнозом АГ различных стадий, высокого и очень высокого риска (р<0.01), а генотип ОА наиболее характерен для пациентов с ХОБЛ без АГ (63.6%).
Как видно из полученных данных, есть определённые количественные особенности распределения полиморфных вариантов генов среди больных различных нозологических групп, что требует дальнейших исследований в этом направлении, чтобы установить четко понятное распределение различных полиморфизмов и провести расчет фактора риска развития патологии при том или ином варианте генотипа индивида.
На фоне полиморфных вариантов исследуемых генов у всех наблюдаемых групп пациентов выявлены сдвиги в показателях системы про- /антиоксиданты. Так, установлено статистически значимые отличия в показателях МДА по сравнению с контрольной группой условно здоровых доноров в сторону повышения этого показателя. Наибольший уровень МДА отмечается в группе пациентов с ХОБЛ и АГ, у которых МДА был на 130% выше уровня контрольной группы ф<0,001). У пациентов группы ХОБЛ без АГ уровень МДА был на 49% выше уровня контрольной группы ф <0,05), у пациентов с АГ уровень МДА был на 84% выше уровня контрольной группы ф<0,001). Таким образом можно констатировать, что у всех пациентов наблюдаемых групп с МФЗ имеет место активация процессов свободно-радикального окисления с накоплением продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ), к которым относится, в первую очередь МДА, и в большей степени у больных с коморбидной формой патологии.
Также были отмечены изменения в активности ферментов детоксикации и АОЗ. К первой линии АОЗ клеток относится фермент СОД. При анализе полученных результатов показателей активности СОД установлено, что у всех групп пациентов с МФЗ отмечается повышение
уровня данного компонента АОЗ по сравнению с группой контроля. Наиболее высокий уровень показателя СОД отмечен у пациентов с ХОБЛ и коморбидной формой ХОБЛ с АГ, что свидетельствует о более выраженном напряжении ферментного звена системы АОЗ у них. У наблюдаемых пациентов с данными патологиями уровень СОД был в среднем на 30% выше показателей контрольной группы (р<0,001). У пациентов с АГ уровень СОД был на 15% выше уровня контрольной группы (р<0,05 ). Все изменения носили не столь выраженный, но статистически значимый характер.
На фоне увеличения показателя СОД у пациентов наблюдаемых групп установлены статистически значимое (р<0,001) снижение показателя активности Г^-Т по сравнению с группой контроля, что может свидетельствовать о снижении потенциала этого звена системы АОЗ и детоксикации. При этом наименьшее значение Г^-Т отмечено у пациентов с ХОБЛ. Уровень Г^-Т в данной группе на 48% ниже относительно показателей контрольной группы (р<0,001) и на 23% ниже пациентов с АГ (р<0,05). Это может выступать причиной того, что у данных пациентов будет иметь место более высокий уровень напряжения в системе АОЗ и нарушения в функционировании системы биотрансформации ксенобиотиков.
При анализе результатов активности КАТ, фермента второй линии системы АОЗ клеток, установлено статистически значимое снижение ее активности относительно показателей группы контроля (р <0,05). При этом наименьшее значение активности КАТ отмечены у пациентов с ХОБЛ без АГ (на 25% ниже уровня контрольной группы, p <0,001). У пациентов с АГ снижение составило 12-18% относительно показателей контрольной группы. Полученные данные могут свидетельствовать о наличие более выраженного окислительного стресса у пациентов с хроническими заболеваниями дыхательных путей, в частности ХОБЛ.
Заключение: проведенные исследования дают основание предположить, что наличие генотипов AG и GG полиморфизма гена 08ТР1 ll105Val (А3^), СТ и ГГ полиморфизма гена вБТР1 Ala114Val (С341Г) является высоким фактором риска развития ХОБЛ у отдельных популяционных групп.
Исследование полиморфизма генов защитно-адаптационных систем может служить важным инструментом прогнозирования развития метаболических сдвигов и формирования коморбидных форм МФЗ, т.к. у пациентов, у которых наиболее часто встречались полиморфные варианты ферментов системы биотрансформации ксенобитотиков и АОЗ, были отмечены и наиболее выраженные изменения в системе ПОЛ-/ АОЗ.
Литература
1. Белушкина Н. Н., Чемезов А. С., Пальцев М. А. Генетические исследования мультифакториальных заболеваний в концепции персонализированной медицины //Профилактическая медицина. - 2019. - Т. 22. - №. 3.
2. Медицинская генетика [Электронный ресурс] : учебник / Бочков Н.П. ; Асанов А.Ю., Жученко Н.А., Субботина Т.И., Филиппова М.Г., Филиппова Т.В. - Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 224 c. - ISBN ISBN 978-5-9704-3652-3 : Б. ц..
3. Стрельников А., Обрезан А., Шайдаков Е. Скрининг и профилактика актуальных заболеваний. - Litres, 2022.
4. Баранов В. и др. (ред.). Генетический паспорт-основа индивидуальной и предиктивной медицины. - Litres, 2022.
5. Книжникова Е. В. и др. Роль генов биотрансформации ксенобиотиков семейства глутатион^-трансфераз (GSTS) в формировании предрасположенности к заболеваниям бронхолегочной системы (обзор литературы) //Бюллетень физиологии и патологии дыхания. - 2020. - №. 75. - С. 115-125.
6. Павлюченко И. И. и др. Особенности сдвигов в системе про-/антиоксиданты у пациентов с мультифакториальными заболеваниями и коморбидными состояниями //Крымский журнал экспериментальной и клинической медицины. - 2023. - Т. 13. -№ 2.
7. Swiechowski R. et al. Estimation of CYP3A4* 1B single nucleotide polymorphism in patients with recurrent Major Depressive Disorder //Molecular genetics & genomic medicine. - 2019. - Т. 7. - №. 6. - С. 669.
8. Santric V. et al. GSTP1 rs1138272 polymorphism affects prostate cancer risk //Medicina. - 2020. - Т. 56. - №. 3. - С. 128.
9. Yi J. F. et al. Mn-SOD and CuZn-SOD polymorphisms and interactions with risk factors in gastric cancer //World journal of gastroenterology: WJG. - 2010. - Т. 16. - №. 37. - С. 4738.
