CC BY
33
�азы, CYP2Е1), бенз(а)пирен (для УДФ-трансфераз, гидро-ксилаз); из лекарственных средств — фенобарбитал (для CYP2A6, CYP2B6, СУР2С19, CYP3A4), глюкокортико-иды ^Р3А4) [11,12,15,35]. Для изофермента CYP2D6 (отвечает за метаболизм 35% лекарственных средств) индукторы не выявлены [3,16]. Хорошо изученными ингибиторами являются — амиодарон (CYP1A2, СУР2С9), циметидин ^Р2Е1) [9,11,15]. Изменение активности ферментных систем происходит только при повторном приеме ингибиторов или индукторов.
Превращение веществ в печени традиционно рассматривается как обезвреживание, однако в результате биотрансформации возможен переход неактивных молекул в более активные, а иногда и в более токсичные метаболиты [12,16,21]. В зависимости от метаболического статуса одно и то же вещество может оказывать разный эффект на индивидуумов, обуславливая чувствительность к действию ксенобиотика [1,12]. Особенно ярко это прослеживается на примере токсического действия этанола. Развитие алкогольной болезни печени не коррелирует ни с дозой, ни с видом употребляемых спиртных напитков; цирроз органа развивается менее чем в половине случаев [13]. В организме этанол, под действием алкогольдегидрогеназы (АДГ) и при участии CYP2E1, превращается в более токсичное соединение — ацетальдегид, который при участии альде-гиддегидрогеназы (АЛДГ) трансформируется в ацетат. Обнаружен генетический полиморфизм обоих этих ферментов: более высокая активность АДГ обнаружена у 85% азиатской популяции (китайцы, японцы), у 5-
10% англичан, у 20% швейцарцев; в свою очередь до 45% представителей азиатских народов (китайцы, японцы, монголы) имеют сниженную активность АЛДГ. У лиц со сниженной активностью АЛДГ в печени накапливается ацетальдегид, который вызывает синдром «повышенной алкогольной чувствительности» при приеме спиртных напитков. При злоупотреблении алкоголем накопление ацетальдегида инициирует жировой гепа-тоз и фиброз органа, а также он вызывает точечные мутации и индуцирует развитие этанол-ассоциированных злокачественных опухолей ЖКТ [13,24].
Генетическая предрасположенность к онкологическим заболеваниям также обусловлена скоростью метаболических процессов. Многие химические вещества: полициклические ароматические углеводороды (ПАУ), афлотоксины, нитрозамины являются проканцерогена-ми, в организме происходит их метаболическая активация [2,16,19,20]. Доказано, что CYP1A1 и CYP3A4 активируют ПАУ, СУР1А2 модифицирует ариламины, CYP2A1 влияет на низкомолекулярные канцерогены (уретан, винилхлорид) [16]. Высокая активность CYP2D6 опасна для курильщиков, т.к. эта изоформа активирует канцероген табачного дыма — 4-(метилнит-розамино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон, поэтому «сильные» метаболизаторы-курильщики по этой изоформе в 4-5 раз чаще страдают бронхогенным раком легких [20,33]. С другой стороны система CYP и энзимы II фазы дезактивируют истинные канцерогены. Так CYP2D6 обезвреживает метиловые галиды, и «медленные» метаболизаторы по этой изоформе достоверно чаще страдают астроцитомой и менингиомой. Медленный фенотип ацетилирования в ряде работ отмечается как предрасполагающий фактор развития рака мочевого пузыря [19].
Система цитохрома Р-450 регулирует метаболизм арахидоновой кислоты — предшественника большого спектра биологически активных веществ иммуномоду-лирующего действия. Наследственная предрасположенность к различным заболеваниям легких также реализуется посредством этой системы. Существуют взаимосвязи между активностью изоформ CYP2J2, CYP2Е1 и риском развития бронхиальной астмы, полиморфизмом эпоксидгидролазы и хронической об-структивной болезнью легких [4,23,32].
В свою очередь различные заболевания также могут влиять на состояние ферментативных систем. При гепатитах, циррозах печени происходит угнетение био-трансформирующих ферментов, преимущественно I фазы, даже в случаях отсутствия цитолиза [30]. При сахарном диабете происходит активация CYP2Е1, причем выраженность индукции коррелирует с тяжестью заболевания [10].
Различия между людьми в лекарственном ответе и нежелательные эффекты препаратов являются на сегодняшний день существенной проблемой здравоохранения [5,7,8,17,24]. В зависимости от скорости биотрансформации один и тот же препарат, назначенный в равной дозе, может оказывать от индифферентного действия до токсического, включая развитие лекарственных гепатитов с летальным исходом [11,26,40]. В США ежегодно от побочных действий лекарственных средств погибают до 100 000 человек, что занимает шестое место среди причин смертности в этой стране, при этом
учитываются только эффекты при лечении стандартными дозами препаратов, в расчет не включаются случаи передозировок или ошибок в назначении лекарств [17,24]. Подобная статистика в России, к сожалению, не ведется. Не менее актуальным является то, что от 10 до 40% больных не отвечают на стандартную терапию антидепрессантами, гипотензивными, противосудо-рожными, антиастматическими, противоязвенными препаратами [8,17,22]. Отсутствие эффекта часто побуждает врача к увеличению дозы препарата, что приводит к драматическим последствиям [9,14,15].
Успешное лечение большинства заболеваний возможно только при условии оптимизации фармакотерапии с учетом индивидуальных особенностей метаболизма больного. Мощным инструментом в этом является терапевтический лекарственный мониторинг — подбор дозы препарата под контролем его концентрации в крови, особенно в отношении препаратов с узким терапевтическим коридором (противосудорожные, антиарит-мики, аминогликозиды, цитостатики и т.п.) [8,9,25,28].
Определять уровни всех лекарственных препаратов в крови у всех больных нереально, но можно установить тип элиминации. Скорость биотрансформирую-щих процессов у индивидуума определяют по кинетике модельных веществ — субстратов определенного фермента метаболизма (метод фенотипирования); по идентификации аллелей генов, кодирующих различные
изоферменты (метод генотипирования); путем сочетания этих методик [7,15,16,24,31]. Для практической медицины методики генотипирования остаются недоступными из-за сложности их проведения и высокой стоимости, фенотипические же методы разработаны не для всех энзимов. Особенности печеночного метаболизма можно определить при помощи антипиринового теста (отражает активность СУР1А2) [7,30,31], фенотип ацетилирова-ния по клиренсу изониазида или сульфадимезина [16,27].
Таким образом, именно от метаболического статуса организма зависят: риск развития и характер течения многих заболеваний, в том числе злокачественных опухолей; успех фармакотерапии, особенно если она назначается на длительное время, и одновременно применяются несколько препаратов. Кроме того, особенности метаболизма должны учитываться при трансплантации органов и тканей дополнительно к используемому критерию иммуносовместимости [18,20]. Именно биотрансформирующие особенности организма должны служить критерием при профессиональном отборе в химической промышленности [20]. Учитывая возможность изменения активности ферментов при помощи лекарственных препаратов, перспективным становится разработка методов модификации метаболического статуса, что поможет изменить неспецифическую реактивность организма, повлиять на характер течения заболеваний и их исход.
PECULIARITIES OF METABOLIC STATUS IN FORMATION OF ORGANISM
RESISTANCE AND PATHOLOGY
E.V. Prutkina, N.N. Tzybikov (Chita State Medical Academy)
This review gives modern views on the mechanisms of xenobiotics transformation in the organism. Peculiarities of this process depending on genetic data, nationality, sex and age are described. Different views on connection of metabolic rate and tumor appearance, diseases of lungs, liver, course of poisoning, pharmacotherapy effectiveness are presented.
2.
4.
5.
6.
ЛИТЕРАТУРА
Арчаков А.И, Говорун В.М. Генный полиморфизм и проблемы токсикологии // II съезд токсикологов России: Тезисы докладов. — М., 2003. — С.4-5. Белицкий Г.А. Химический канцерогенез // Проблемы клинической медицины. — 2006. — Т 5, № 1. — С.10-15. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии. — М.: Бионика, 2002. — 368 с.
Брагина Е.Ю., Фрейдин М.Б., Рудко А.А. Анализ роли полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии бронхиальной астмы и туберкулеза у жителей г. Томска // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: материалы Рос. науч.-практ. конф. с международным участием. — Курск, 2006. - Т.1. - С.440-443.
Вартанян Ф.Е. Взаимосвязь генетических и средовых факторов с фармакотерапией // Клиническая фармакология и терапия. - 2006. - Т 15, № 2. - С.86-88.
7.
8.
9.
2004. - 720 с.
13. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Consilium medicum. - 2001. - Т. 3, № 6. - С.256-260.
14. Метелица В.И. Аритмогенное действие лекарственных средств // Экспериментальная и клиническая фармакология. - 2005. - Т. 68, № 2. - С.68-77.
15. Мирошниченко И.И., Птицина С.Н. Генетический по-
Габина С.В., Переслегина И.А., Коркоташвили Л.В. Возрастные особенности активности цитохрома Р-450 и его изоферментов у здоровых детей // Клиническая лабораторная диагностика. — 2005. — № 1. — С.20-22. Дутов А.А. Хроматография в практической медицине (Обзор II) // забайкальский медицинский вестник. — 2002. - № 2. - С.27-34.
Дутов А.А. О принципах и проблемах терапевтического мониторинга лекарств // Лаборатория. — 2004. — № 4. - С.2-4.
Збровский А.Б., Тюренков И.Н. Осложнения фармакотерапии. — М.: Медицина, 2003. — 544 с.
10. КовалевИ.Е., Румянцева Е.И. Система цитохрома Р-450 и сахарный диабет // Проблемы эндокринологии. — 2000. — № 2. — С.16-22.
11. Кукес В.Г., Стародубцева А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. — М.: ГЭОТАР — Медицина, 2004. — 640с.
12. Куценко С.А. Основы токсикологии. — СПб.: Фолиант,
- С.35-39.
16. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. — М.: Медицина, 2004. — 496 с.
17. Пирузян Ан. Л. Фармакогеномика: путь к индивидуализированной терапии // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2005. — Т 68, № 5. — С.59-67.
18. Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Теоретическое обоснование экспериментальных исследований выживаемости трансплантатов при разных фенотипах метаболизма ксенобиотиков у донора и реципиента // Физиология человека. — 1998. — Г24, № 1. — С.70.
19. Пирузян Л.А., Михайловский Е.М. Метаболическое орга-низменное популяционное «конструирование in vivo» онкологической патологии при генетической предрасположенности индивидуумов. Сообщение 1 // Физиология человека. — 2001. — Т. 27, № 3. — С.113-121.
20. Пирузян Л.А., Суханов В.А., Саприн В.А. Прогностический факторриска развития патологических процессов, основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков // Физиология человека. — 2000. — Т 26, № 2. — С.115-123.
21. Плетнева Т.В. Токсикологическая химия. — М.: ГЭОТАР — Медиа, 2005. — 512 с.
22. Полоников А.В., Иванов В.П., Катаргина Л.Н. и др. Генотип-специфическая лекарственная терапия артериальных гипертензий — новый подход в индивидуальном подборе максимально эффективных и безопасных антигипертензивных препаратов // Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии: ма-
териалы Рос. науч.-практ. конф. с международным участием. - Курск, 2006. - Т. 2. - С.341-345.
23. Полоников А.В., Иванов В.П., Панфилов В.И. Полиморфизм G-50Т в промоторной области гена CУP2J2 и его связь с предрасположенностью к бронхиальной астме: пилотное исследование // Там же. — С.75-79.
24. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. — М.: Медицинское информационное агентство, 2004. — 303 с.
25. Соколов А.В. Терапевтический лекарственный мониторинг // Качественная клиническая практика. — 2002. — № 1. — С.35-40.
26. Степанов Ю.М., Филиппова А.Ю., Кононов И.Н. Лекарственные поражения печени: патогенез, классификация, диагностика, лечение // Мистецво лжування. — 2005. — № 3. — С.10-12.
27. Сулейманов С.Ш., Горбачева Е.В. Особенности клинического течения шигеллезов и оптимизация проводимой фармакотерапии у детей с различным типом аце-тилирования // Дальневосточный медицинский журнал. — 2005. — № 4. — С.33-38.
28. Суханов В.А., Саприн А.Н., Пирузян Л.А. Фармакогене-тические проблемы противоопухолевой терапии (обзор) //-Химико-фармацевтический журнал. — 2004. —
29. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Половые различия в биотрансформации лекарственных средств: значение для проведения клинических исследований лекарственных средств // Клиническая фармакокинети-ка. — 2005. — Г 2, № 1. — С.15-17.
30. Хазанов А.И. К вопросу о клиническом значении функциональных проб печени // Российский журнал гаст-роэнтерол., гепатол., колопроктол. — 1998. — Т 8, № 5. — С.29-34.
31. Черняк Ю.И., Портяная Н.И., Меринова А.П. Определение энзиматической активности цитохрома Т450 (CYP)1А2 у «шелеховских» пожарных // Токсикологический вестник. — 2002. — № 2. — С.5-10.
32. ЯнбаеваД.Г., КорытинаГ.Ф., ЗагидуллинШ.З. Полимор-
физм генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков и антиоксидантной защиты и предрасположенность к хронической обструктивной болезни легких // Молекулярная медицина. — 2005. — № 2. — С.58-63.
33. Bartsch Y., Nair U., Risch A. Genetic polymorphism of CYP genes, alone or in combination, as a risk modifier of tobacco-related cancer // Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention. - 2000. - Vol. 9. - P.3-28.
34. Evans W.E., Johnson J. Pharmacogenomics: the inherited basis for interindividual differences in drug response // Ann. Rev. Genomics Hum. Genet. - 2001. - Vol. 2. - P.9-39.
35. Gorski J.C., Vannaprasaht S., Hamman M.A. et al. The effect of age, sex and rifampin administration on intestinal and hepatic cytochrome P450 3A activity // Clin. Pharmacol. Ther. - 2003. - Vol.74, № 3. - P.275-287.
36. Huang C.W. Lai M.L., Lin M.S. Dose-response relationships of propranolol in Chinese subjects with different CYP2D6 genotypes // J. Chin. Med. Assoc. - 2003. - Vol. 66, № 1. - P.57-62.
37. Ji L., Pan S., Marti-Jaun J. Single-step assays to analyze CYP2D6 gene polymorphisms in Asians: allele frequencies and a novel *14B a llele in mainland Chinese // Clin. Chem. - 2002. - Vol. 48, № 7. - P.983-988.
38. MaresD., Legrand M., Sabbagh N. Polymorphism of the cytochrome P450 CYP2D6 gene in European population: Characterization of 48 mutation and 53 alleles, their frequencies and evolution // Pharmacogenetics. - 1997. - Vol. 7. - P.193-202.
39. Nebert D.W., Adesnik M., Coon M.J. The P450 gene super-family:^recommended nomenclature // DNA. - 1987. - Vol.
40. Rogers J.F., Nafziger A.N., Bertino J.S. Jr. Pharmacogenetics affects dosing, efficacy, and toxicity of P450-metabolized drugs // Am. J. *Med. - 2002. - Vol. 113, № 9. - P.39-42.
41. Tanaka E. Gender-related differences in pharmacokinetics and their clinical significance // J. Clin. Pharm. Ther. -1999. - Vol. 24, № 5. - P.339-346.
© СЕМЕНОВА Н.С., БАЛАБИНА Н.М. - 2007
ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ
БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Н.С. Семенова, Н.М. Балабина
(Иркутский государственный медицинский университет, ректор — д.м.н., проф. И.В. Малов, кафедра поликлинической терапии и ОВП, зав. — д.м.н., проф. Н.М. Балабина)
Резюме. Хроническая обструктивная болезнь легких является заболеванием, возникновение и развитие которого определяется социальными, экологическими, профессиональными и медико-биологическими факторами. Четкое представление о прогностической значимости совокупности экзогенных и эндогенных факторов риска развития данного заболевания позволит повысить эффективность диагностики и лечения ХОБЛ. Ключевые слова: ХОБЛ, факторы риска._
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — мультифакторное широко распространенное заболевание, представляющее серьезную медицинскую проблему. ХОБЛ является одной из главных причин нетрудоспособности, инвалидности и смертности взрослого населения, т.к. имеет неуклонно прогрессирующий характер течения с исходом в хроническую дыхательную недостаточность и легочное сердце [16,43,45]. Из множества факторов, влияющих на формирование ХОБЛ, можно выделить ряд экзогенных и эндогенных факторов [14,23,33,37,57].
Экзогенные факторы
Курение
Активное курение табака признается основным фактором, приводящим к развитию ХОБЛ [1,21,46,47,56]. При курении в дыхательные пути человека поступают такие вредоносные соединения как формальдегид, бен-з(а)перен, никотин, аммиак, кадмий, никель, полоний и другие тяжелые металлы. Под воздействием табачного дыма происходит гипертрофия бронхиальных желез слизистой оболочки, отек и воспалительная инфильтрация слизистого и подслизистого слоев. Повышается
протеазная активность, ослабляется функциональная активность антипротеазных ферментов, нарушается регуляция перекисного окисления липидов и липидный обмен [11,34,38,49,55]. Оказывая влияние на различные звенья местного иммунитета, табачный дым способствует развитию хронического воспаления дыхательных путей [23,45]. Роль пассивного курения заключается в достоверном снижении ОФВ1, что приводит к преждевременному снижению функции легких [6,14,43].
Злоупотребление алкоголем
Непосредственное воздействие паров спирта на слизистую оболочку дыхательных путей и ткань легких приводит к отмиранию и слущиванию эпителия альвеол, бронхиол, бронхов. Этанол разрушает эластическую ткань легких, способствуя развитию эмфиземы, снижает иммунную защиту легких, приводит к разрастанию соединительной ткани в кровеносных сосудах, что способствует нарушению питания тканей респираторной системы [7].
Поллютанты окружающей среды
ХОБЛ относится к группе экологически зависимых болезней органов дыхания [32,55]. В ряде исследований
