CC BY
465
УДК 615.015.5:616.36-099-085.2-07:575.174.015.3
© А.Г. Мусин, А.В. Хазиева, А.Э. Нигматуллина, Е.Е. Константинова, М.Р. Гарипов, 2014
А.Г. Мусин, А.В. Хазиева, А.Э. Нигматуллина, Е.Е. Константинова, М.Р. Гарипов ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ СИСТЕМЫ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ, ЕГО РОЛЬ В БИОТРАНСФОРМАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ
ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа
В данном обзоре литературы отражены результаты исследований полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков, показана роль генетических маркеров, определяющих чувствительность и переносимость медикаментозной терапии, развитие гепатотоксичных реакций. Подобные исследования в отдельных популяциях, расширяющие спектр анализируемых полиморфизмов генов, являются важной предпосылкой к развитию современной персонализированной медицины, позволяющей прогнозировать индивидуальную предрасположенность человека к развитию заболеваний, характеру их течения и исходам, чувствительность и переносимость лекарственной терапии, ее безопасность, эффективно проводить профилактику соматической патологии и лечение.
Ключевые слова: детоксикация, биотрансформация, генетический полиморфизм.
A.G. Musin, A.V. Khazieva, A.E. Nigmatullina, E.E. Konstantinova, M.R. Garipov XENOBIOTICS DETOXICATION SYSTEM GENE POLYMORPHISM, ITS ROLE IN BIOTRANSFORMATION OF MEDICINES
The review reflects the results of xenobiotics detoxification gene polymorphism research. It also shows the role of genetic markers that determine sensitivity and tolerance of drug therapy as well as development of hepatotoxic reactions. Similar studies in selected populations, widening the range of the analyzed gene polymorphisms, are an important background for the development of modern personalized medicine that will enable to predict an individual's predisposition to a certain disease development, its course and possible outcome, as well as sensitivity and tolerance to drug therapy along with drug therapy safety. Personalized medicine will help to prevent somatic pathology and to treat it effectively.
Key words: detoxification, biotransformation, genetic polymorphism.
В настоящее время накоплено большое количество данных, указывающих на то, что ответ на воздействие химических факторов, в том числе реакция на прием лекарственных препаратов, индивидуальны. Белки, нуклеиновые кислоты по-разному взаимодействуют с ксенобиотиками. Поэтому в зависимости от особенностей генома различные индивидуумы могут сохранять устойчивость или обнаруживать повышенную чувствительность к повреждающим агентам и лекарственным препаратам [2]. Гены, детерминирующие реакцию организма на канцерогены, экотоксины и лекарственные вещества, кодируют белки, определяющие метаболизм ксенобиотиков, а также белки - рецепторы клеточных мембран, с помощью которых ксенобиотики проникают в клетки. Исследования межиндивидуальных особенностей аллельных вариантов генов «внешней среды», продукты которых ответственны за биотрансформацию и детоксика-цию ксенобиотиков, биомеханизмов адаптации организмов к факторам внешней среды, а также изучение метаболизма лекарственных препаратов в зависимости от функционального состояния индивидуальных генов или целого генома создают предпосылки для развития предиктивной медицины [1,2]. Пациенты по-разному реагируют на введение одного и того же лекарственного вещества. Эффективность действия лекарственных веществ и их безопасность зависят от многих параметров,
таких как возраст, пол, этническая и социальная принадлежность, функциональное состояние организма, питание, сопутствующая патология, взаимодействие применяемых лекарственных препаратов, генетический полиморфизм. На сегодняшний день установлено, что вклад генетических факторов в вариабельности реакций на введение различных фармакологических препаратов составляет от 20 до 96% [12]. Выявление ассоциаций полиморфных вариантов генов с различной индивидуальной чувствительностью к лекарственным препаратам позволяет не только уточнить патогенез самого заболевания, но и разработать оптимальную стратегию лечения с учетом биохимической индивидуальности пациента, что отвечает концепции персонализированной медицины. Это позволит в дальнейшем формировать новые экономически обоснованные методы диагностики и лечения на основе генетических маркеров [1,6].
Большинство ксенобиотиков не оказывают прямого биологического эффекта. Поступая в организм, они подвергаются различным превращениям (биотрансформации), после чего выводятся из организма [2,5,6]. Реакции биотрансформации контролируются специальными ферментами системы детоксика-ции. Наследственные изменения активности этих ферментов и несбалансированность в их работе, обусловленные генетическим полиморфизмом, приводят к неадекватной реакции
организма на различные ксенобиотики. Следствием этого могут быть нежелательные побочные реакции или отсутствие терапевтического эффекта при приеме лекарственных средств [2].
В процессе биотрансформации выделяют три последовательные фазы: I фаза (фаза активации) отвечает за комплекс биохимических реакций, в процессе которых ксенобиотики за счет освобождения активных групп превращаются из липофильных в более гидрофильные соединения. Во II фазе (фаза нейтрализации) на активированные продукты I фазы переносятся ацетильные, метильные, сульфгидрильные группы или глютатион, в результате чего образуются гидрофильные конъюгаты. В III фазе происходит эвакуация продуктов детоксикации через легкие, почки, кишечник. Важной особенностью системы биотрансформации является синхронность работы всех фаз и их взаимозависимость.
Как известно, метаболизм большинства лекарственных средств происходит в печени с участием микросомальных ферментных систем, главной из которых является система цитохромов (СУР) Р-450. Важной особенностью является высокая стереоселективность СУР по отношению к субстратам. Каждый изофермент цитохрома Р-450 кодируется своими генами, которые локализуются на разных хромосомах. Вследствие полиморфизма генов метаболизма активность соответствующих ферментов у разных лиц может существенно варьировать. В зависимости от этих межиндивидуальных особенностей выделяют три группы лиц, различающихся по активности того или иного фермента метаболизма [6]. Согласно литературным данным различия ответа на медикаментозную терапию обусловлены вариантами нуклеотидной последовательности генов, кодирующих ферменты метаболизма лекарств, белков-переносчиков, рецепторов, взаимодействующих с лекарствами [9]. Множественный аллелизм или повышенная экспрессия генов могут приводить к повышению скорости элиминации лекарственных средств, что является причиной снижения их эффективности и приводит к необходимости повышения дозы для достижения первоначального эффекта [5,9]. Наличие дефектных аллелей может приводить к замедлению метаболизма, в результате чего повышается вероятность развития побочных реакций и изменения межлекарственных взаимодействий. В зависимости от активности ферментов выделяют следующие группы пациентов: «экстенсивные» метаболизаторы -
пациенты, у которых клиренс лекарственного средства соответствует среднестатистическим значениям. К ним относятся гомозиготные носители «дикого» аллеля гена соответствующего фермента. Большинство членов популяции относятся к этой группе. «Медленные» метаболизаторы - пациенты с низким клиренсом определенных лекарственных средств. Эти пациенты являются гомозиготами (при аутосомно-рециссивном типе наследования) или гетерозиготами (при аутосомно-доминантном типе наследования), носителями «медленного» аллеля гена соответствующего фермента. У пациентов с подобными генетическими дефектами отсутствует синтез фермента метаболизма или синтезируется дефектный фермент, в результате чего снижается или полностью исчезает ферментативная активность. У данной категории лиц лекарственный препарат значительно быстрее ку-мулируется, в связи с чем пациентам данной группы для достижения необходимого эффекта требуются меньшие дозы. «Быстрые» мета-болизаторы - пациенты, у которых клиренс лекарственного вещества выше по сравнению с экстенсивными метаболизаторами. Они, как правило, гомозиготные (при аутосомно-рецессивном типе наследования) или гетерозиготные (при аутосомно-доминантном типе наследования) носители «быстрого» аллеля гена соответствующего фермента. У таких пациентов выявляются невысокие или сниженные показатели отношения концентрации лекарственного препарата к концентрации его метаболита. Данная когорта пациентов требует назначения более высоких доз для достижения необходимого терапевтического эффекта [6].
В метаболизме лекарств основную роль играют цитохромы первых трех семейств [2,5]. Наиболее важными для биотрансформации лекарств являются цитохромы СУР1А1, СУР2А2, СУР2С9, СУР2С19, СУР2Б6, СУР2Е1, CYP3A4, CYP3A5 [2,6]. При этом установлено, что в метаболизме лекарственных препаратов может принимать участие как один, так и несколько цитохромов [2,6].
Семейство Р-450 CYP1 метаболизирует сравнительно небольшую часть ксенобиотиков, в частности полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) - основные компоненты табачного дыма. Наиболее важная роль в этом отводится генам CYP1A1 и CYP1A2, локализованным на хромосоме 15. Продукт гена CYP1A2 метаболизирует не только ПАУ, но и такие соединения, как кофеин, теофил-лин и др. Показано, что наличие *1А-аллеля
гена CYP1A2 тормозит метаболизм таких препаратов, как кофеин, диазепам, верапамил, теофиллин, эстрадиол, метадон. Ген CYP1A6 локализован на 19-й хромосоме в локусе 19q13.2. В основном ген экспрессируется в печени. Наличие аллелей *2 и *3 ассоциировано со сниженным метаболизмом кумарина, что имеет значение при дозировании этого препарата из-за возможного гепатотоксиче-ского действия [5].
Семейство Р-450 CYP2 представлено группой функционально наиболее значимых ферментов, метаболизирующих огромное количество различных препаратов. Их активность обнаруживает выраженную зависимость от генетического полиморфизма. CYP2A является наиболее важным изоферментом данного подсемейства. Он участвует в превращении никотина в котинин, в гидроксилирова-нии кумарина и циклофосфамида, в метаболизме ритонавира, парацетамола и вальпрое-вой кислоты. Все ферменты подсемейства CYP2В индуцируются фенобарбиталом. Наиболее значимую роль играет фермент CYP2B6, который метаболизирует цитостати-ки (циклофосамид), противовирусные препараты (эфавиренз и невирапин), антидепрессанты (бупропион), анестетики (пропофол) и синтетические опиоиды (метадон), а также принимает участие в метаболизме эндогенных стероидов. Ген CYP2B6 локализован в том же локусе, что и ген CYP2A6, экпрессируется преимущественно в печени. Наличие медленных аллелей гена CYP2B6 (*2,*4,*5,*6) снижает скорость метаболизма противовирусных препаратов, что приводит к снижению клиренса и повышает риск осложнений со стороны ЦНС [5].
Подсемейство CYP2С играет ключевую роль в метаболизме многих лекарств. Особенно важным для клинической фармакогенетики является тестирование полиморфизма гена CYP2C9, локализованного в локусе 10q24. Ген экпрессируется преимущественно в печени, является главным метаболизатором ингибиторов ангиотензиновых рецепторов (лозар-тана и ирбесартана). Его субстратами также являются нестероидные противовоспалительные препараты (диклофенак, ибупрофен, пи-роксикам), антикоагулянты (варфарин), саха-роснижающие препараты (глипизид), проти-восудорожные препараты (фенитоин, диа-зепам), антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин), ингибиторы про-тоновой помпы (омепразол), толбутамин [5,6]. Изоформой CYP2C9 метаболизируется флу-вастатин. Анализ полиморфизма гена CYP2C9
стал первым официально одобренным генетическим тестом. Количество индивидов, имеющих сниженную активность данного фермента, в отечественной популяции составляет до 20 % [10]. При этом во избежание нежелательных побочных эффектов лечебную дозу вышеперечисленных препаратов у носителей аллелей *2 и *3 гена CYP2C9 необходимо уменьшать в 2-4 раза. Ген CYP2C19 локализован в локусе 10q24.1-q24.3, экспрессируется в печени. Его белковый продукт является основным ферментом метаболизма ингибиторов протонного насоса (омепразол) и противосу-дорожных препаратов (прогуанил, диазепам, барбитураты). Частота его «медленного» ал-леля (*2) в европейской популяции колеблется от 5 до 20 % [10].
Цитохром CYP2D6 метаболизирует около 20 % всех известных лекарственных средств. Ген CYP2D6 локализован на 22-й хромосоме в локусе 22q13.1. Основным местом его экспрессии является печень. В настоящее время в гене CYP2D6 идентифицировано более 36 аллелей, некоторые из них характеризуются отсутствием белкового продукта, а другие приводят к появлению фермента с измененными свойствами. Субстратами фермента CYP2D6 являются бета-адреноблокаторы, антидепрессанты, антипсихотропные вещества, антиаритмические, нейролептики, противогипертонические препараты, ингибиторы монооксидредуктазы, производные морфина, допамины, анальгетики, опиаты. Около 6-10% лиц в европейской популяции относятся к медленным метаболи-заторам по этому ферменту, поэтому очевидна необходимость в генетическом тестировании CYP2D6 с целью коррекции доз перечисленных препаратов. Цитохром CYP2E1 относится к этанолиндуцибельным ферментам. Его субстратами являются карбонтетрахло-рид, диметилнитрозамин. Есть данные о том, что CYP2E1 наряду с CYP^2 участвует в превращении парацетамола в N-ацетилбензохинонимин, обладающий мощным гепатотоксическим действием [5]. Ген CYP2E1 локализован в локусе 10q24.3-qter, экспрессируется в печени взрослых людей. Taql-полиморфизм в гене CYP2E1 приводит к снижению активности данного фермента. Гомозиготы M/M по ослабленному аллелю гена CYP2Е1 обнаруживают повышенную чувствительность к вышеуказанным препаратам вследствие их замедленной детоксикации.
Семейство цитохрома Р-450 CYP3, в частности подсемейство CYP3A, которое составляет в печени 30% от остальных CYP, от-
вечает за метаболизм 60% лекарственных препаратов [6]. У человека известны четыре гена подсемейства: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7, CYP3A43. Все члены подсемейства, кроме CYP3A43, превалируют в печени и имеют перекрывающуюся субстратную специфичность, что затрудняет оценку их индивидуального вклада в метаболизм ксенобиотиков [6]. Наиболее значимыми являются ферменты CYP3A4 и CYP3A5, гены которых локализованы в локусе 7q22.1. В печени экпрессируется преимущественно ген CYP3A4, а в желудочно-кишечном тракте -СУР3Л5. Изоформой CYP3A4 метаболизиру-ются аторвастатин, ловастатин и симвастатин. В настоящее время известно более 200 полиморфных вариантов и мутаций в генах CYP3A [6]. Фермент CYP3A5 метаболизирует часть лекарств, с которыми взаимодействует CYP3A4. Показано, что наличие аллеля *3 гена CYP3A5 приводит к снижению клиренса таких лекарств, как альпразалам, мидазолам, саквинавир [5].
Печень играет центральную роль в метаболических превращениях большинства лекарственных средств для проявления фармакологической активности или выведения которых требуется биотрансформация. Генетическая предрасположенность к проявлению гепатотоксических свойств медикаментов определяется дефектами структуры или количеством генов, участвующих в метаболизме лекарственных веществ, что приводит к особой биотрансформации лекарств у индивидуально чувствительных лиц. Наличие генетических дефектов в защитных механизмах увеличивает чувствительность к токсическим метаболитам, продуктам конъюгации метаболитов с белками и другими макромолекулами. Например, у лиц с наследственно низким уровнем изофермента CYP2D6 препараты типа дебризохина, пропранолола, хинидина, дезипрамина, гидроксилируемые этим ферментом, имеют очень длительный период полувыведения и высокую вероятность токсических эффектов [3].
Взаимодействие лекарственных препаратов и печени многогранно. Большой интерес вызывает изучение новых горизонтов взаимодействия статинов и печени. Эффективность и относительная безопасность статинов доказана во многих исследованиях, что делает их наиболее применяемыми препаратами для лечения заболеваний, ассоциированных с ги-перлипидемией [4,7]. Однако литературные данные свидетельствуют, что не только ли-пидснижающее действие может обуславли-
вать положительный эффект статинов. Плейо-тропное действие статины оказывают не только при сердечно-сосудистой патологии, но и при других заболеваниях, что расширяет диапазон их применения [7]. Знание фармако-кинетики и фармакодинамики статинов и механизмов их взаимодействия определяет профилактику нежелательных реакций при их применении. Все статины биотрасформиру-ются в печени системой микросомальных ци-тохромов P450, в частности такие препараты, как аторвастатин, ловастатин и симвастатин -преимущественно изоформой CYP3А4, флу-вастатин - CYP2C9. Правастатин биотранс-формируется в цитозоле сульфатионом [7,14]. Кроме того, транспортеры клеточных мембран могут оказывать влияние на распределение статинов. Например, органический полипептид, транспортирующий анионы, повышает печеночный захват статинов [14]. Генетический полиморфизм этого соединения значительно повышает концентрацию в плазме кислотной формы симвастатина, умеренно повышает таковую правастатина и не оказывает влияния на флувастатин [14]. Сильные ингибиторы CYP3А4 (итраконазол, ритона-вир) значительно повышают концентрацию в плазме симвастатина, ловастатина и их активных кислотных форм, в связи с чем увеличивается риск миотоксичности [14]. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3А4, такие как верапамил, дилтиазем и грейпфрутовый сок, могут с осторожностью использоваться вместе с низкими дозами симвастатина или лова-статина [14]. Потенциальные индукторы CYP3А4 могут значительно снижать концентрацию симвастатина и его кислотной формы, а возможно, и ловастатина и его кислотной формы [14]. Наличие аллельного варианта CYP3A4*4 повышает липидснижающее действие симгала [16]. Несмотря на то, что лова-статин метаболизируется CYP2C9, его концентрация изменяется менее чем 2 раза при использовании ингибиторов или индукторов CYP2C9 [14]. Концентрация в плазме права-статина не подвергается влиянию ингибиторов CYP и лишь незначительно изменяется под влиянием индукторов [14].
Существует немного работ, в которых объединяются данные различных исследований, посвященных изучению воздействия ста-тинов на физиологию печени, оценке безопасности их применения при хронических заболеваниях печени. В настоящее время растет число пациентов с хроническими заболеваниями печени в сочетании с метаболическими расстройствами, вследствие чего они
вынуждены принимать статины. При таком сочетании необходимо учитывать сложные механизмы взаимодействия статинов с метаболизмом печени. У клиницистов возникает много вопросов при назначении статинов при хронической гепатобилиарной патологии. Неясным остается влияние статинов на прогрес-сирование фиброза печени, по-прежнему актуальна проблема изучения редко возникающей на фоне терапии статинами острой печеночной недостаточности, нет фиксированных значений уровня аминотрансфераз, определенных для мониторинга терапии статинами. Согласно данным клинических исследований в настоящее время нет убедительных данных о наличии связи между повышением уровня аминотрансфераз и подтвержденным гистологически повреждением печени у пациентов, принимающих статины, поэтому снижается необходимость биохимического мониторинга уровня трансаминаз. Более того, их нормативные значения у пациентов с гиперлипиде-мией и здоровых лиц различаются [4].
Для пациентов с хроническими заболеваниями печени, например с неалкогольным стеатогепатитом, предположительны и другие механизмы действия статинов, которые также могут иметь большое значение, но недостаточно изучены [4]. В частности, изменение метаболизма холестерина может воздействовать на метаболизм гена sonic hedgehog (sHh), который запускает синтез сигнальных молекул, управляющих процессом формирования различных органов и тканей в ходе эмбрионального развития. Метаболизм этого гена влияет на строение тела, прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Результаты исследований на грызунах показали, что прямое ингибирование белков гена sHh может снижать прирост массы тела, обусловленный диетическими привычками, также они определяют роль sHh как жизнеобеспечивающего аутокринного фактора для звездчатых клеток печени и его возможное участие в патогенезе цирроза печени [8]. По литературным данным, существует вероятность взаимодействия статинов с основными факторами, включенными в метаболизм жиров, такими как рецепторы, активируемые пероксисомальным про-лифератором (PPAR) [4,8]. В культуре клеток многие статины индуцировали активацию PPAR в макрофагах и моноцитах [8]. У крыс статины влияют на активацию гена PPAR и таким образом, вероятно, играют роль в активации перикисного окисления жиров [8]. В
исследовании на первичных гепатоцитах крыс выявлено, что симгал обладает защитным действием на клетки печени, увеличивая активность фактора транскрипции №£2, контролирующего экспрессию множества протек-тивных генов в ответ на оксидативный стресс. Данное антиоксидантное действие является одним из плейотропных эффектов статинов [11].
Несколько исследований на животных показали влияние статинов на апоптоз. В культуре гепатоцитов крыс правастатин запускал апоптоз большего числа клеток, вероятно, за счет изменения митохондриальной проницаемости [8]. Однако симвастатин и ло-вастатин приводили к торможению апоптоза, ослабляя ответ гена супрессора опухоли р53 в ответ на повреждение ДНК в гепатоцитах крыс [8]. Существует множество других точек приложения для статинов на молекулярном уровне, в частности снижение уровня ТОТ-а, интерлейкина-6 на фоне лечения статинами может оказаться положительным, так как повышение их уровня ассоциируется с прогрес-сированием гистологических изменений в печени [4,8].
Согласно литературным данным назначение статинов пациентам с повышенным уровнем печеночных аминотрансфераз, неалкогольным стеатогепатитом, гепатитом С, циррозом, гепатоцеллюлярной карциномой и пациентам после трансплантации печени оказывало положительное действие без повышения риска нежелательных явлений [8,13]. Результаты исследований показали, что частота развития нежелательных явлений на фоне приема статинов у лиц с хроническими заболеваниями печени или исходно повышенными показателями печеночных аминотрансфераз не превышает таковую в популяции [8,13,15]. Однако для подтверждения этого утверждения необходимы дальнейшие проспективные исследования. Интерес вызывает и дальнейшие исследования полиморфизма генов, участвующих в регуляции процессов взаимодействия печени и статинов.
Таким образом, более детальное изучение полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков является актуальным в терапевтической практике, поскольку позволит индивидуализировать лечение, адекватно прогнозировать эффективность и безопасность длительного применения лекарственных препаратов у пациентов с хронической соматической патологией.
Сведения об авторах статьи: Мусин Артур Гумарович - аспирант кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Хазиева Аида Вакиловна - ординатор кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
Нигматуллина Альбина Эльдусовна - к.м.н., доцент кафедры госпитальной терапии №1 ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. E-mail: albanigma@rambler.ru
Константинова Елена Евгеньевна - участковый терапевт поликлиники №1 ГКБ .№13. Адрес: г. Уфа, ул. Нежинская, 28. Гарипов Марат Русланович - студент 5 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава России. Адрес: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов, В.С. Генная терапия: мечты, разочарования, перспективы / В. С. Баранов // Мед. акад. журнал. - 2006. - Т. 6, № 1. - С. 32-38.
2. Баранов, В.С. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины. - СПб.: Изд-во Н-Л., 2009. - 528 с.
3. Буторова, Л.И. Лекарственные поражения печени / Л.И. Буторова, А.В. Калинин, А.Ф. Логинов: уч.-мет. пособие. - М.: Инст. усовер. врачей ФГУ «НМЦХ им. Н.И. Пирогова», 2010. - 64 с.
4. Драпкина, О.М. Статины и печень: тупик или новые горизонты?/ О.М. Драпкина, Ю.В. Дуболазова //Русский медицинский журнал. - 2009. - Т.17, № 4. - С.210-214.
5. Кукес, В.Г. Клиническая фармакогенетика / В. Г. Кукес, Д. А. Сычев, Г. В. Раменская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 248 с.
6. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств, научные основы персонализированной медицины/ В.Г. Кукес, С.В. Грачев, Д.А. Сычев. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2008. - 234 с.
7. Alegret, M. Pleiotropic effects of statins and related pharmacological experimental approaches/ M. Alegret, J.S. Silvestre // Methods Find Exp Clin Pharmacol. - 2006 Nov. - 28(9). - Р. 627-656.
8. Argo, C.K. Statins in liver disease: a molehill, an iceberg, or neither? / C.K. Argo, P. Loria// Hepatology. - 2008 Aug. - 48(2). - Р. 662669.
9. Crettol, S. Pharmacogenetics of phase 1 and phase 2 drug metabolism/ S. Crettol, N. Petrovic, M. Murray// Curr. Pharm. Des. - 2010. -16(2). - Р. 204-216.
10. Gra, O.A. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adult Russian patients / O. A. Gra, A. S. Glotov, E. A. Nikitin // American Journal of Hematology. - 2008. - Vol. 83. - № 4. - P. 279-287.
11. Habeos, I.G. Simvastatin activates Keap1/Nrf2 signaling in rat liver/ I.G. Habeos, P.G. Ziros, D. Chartoumpekis // J Mol Med. - 2008 Sep. - 2.
12. Ingelmen-Sundberg M. The human genome project and novel aspects of Cytochrome P450 research// Tox. Appl. Pharmacol. - 2005. -207. - Р.52-56.
13. Martin, J.E. Incidence of adverse events with HMG-CoA reductase inhibitors in liver transplant patients/ J.E. Martin, T.M. Cavanaugh, L. Trumbull // Clin Transplant. - 2008 Jan-Feb. - 22(1). - Р.113-119.
14. Neuvonen, P.J. Pharmacokinetic comparison of the potential over-the-counter statins simvastatin, lovastatin, fluvastatin and pravastatin/ P.J. Neuvonen, J.T.Backman, M. Niemi // Clin Pharmacokinet. - 2008. - 47(7). - Р.463-474.
15. Onofrei, M.D. Safety of statin therapy in patients with preexisting liver disease/ M.D. Onofrei, K.L. Butler, D.C. Fuke// Pharmacotherapy. - 2008 Apr-28(4). - Р.522-529.
16. Wang, A. Ile118Val genetic polymorphism of CYP3A4 and its effects on lipid-lowering efficacy of simvastatin in Chinese hyper-lipidemic patients/ A.Wang, B.N. Yu, C.H. Luo// Eur J Clin Pharmacol. - 2005 Feb. - 60(12). -Р.843-848.
