CC BY
6ВОССТАНОВИТЕЛЬНАЯ И СПОРТИВНАЯ МЕДИЦИНА, ЛЕЧЕБНАЯ ФИЗКУЛЬТУРА, КУРОРТОЛОГИЯ И ФИЗИОТЕРАПИЯ
Роль окислительного стресса и девиации цитокинового профиля в иммунопатогенезе вульгарного псориаза
Шиклеева Мария Игоревна,
врач-ординатор, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» ФГАОУ ВО, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского E-mail: lesya_gymenyuk@mail.ru
Бобрик Юрий Валерьевич,
профессор, доктор медицинских наук, Медицинская академия имени С.И. Георгиевского ФГАОУ ВО, Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского E-mail: yura.bobrik@mail.ru
Вульгарный псориаз (ВП) определяется как системное имуно-опосредованное заболевание мультифакториальной природы. Актуальность проблемы рассмотрения псориаза как значительной медико-социальной проблемы обусловлена не только его широком распространенностью, но и активным ростом заболеваемости в молодом трудоспособном возрасте, ранней ин-вализацией пациентов и значительным негативным влиянием патологии на качество жизни больных.
Несмотря на многолетнюю обширную исследовательскую базу по данному вопросу, в отношении этиопатогенеза ВП все еще остается ряд дискутабельных вопросов.
Ранее в научной литературе превалировало мнение, что усиление пролиферативного потенциала кератиноцитов носит первичный характер. Сегодня учеными все чаще высказываются предположения о вторичном характере структурно-функциональных нарушений кератиноцитов, которые происходит вследствие миграции в эпидермис аутореактивных клонов Т-лимфоцитов под влиянием развивающегося оксидантного стресса и девиации цитокинового профиля. В данной работе подробно описываются современные взгляды в отношении молекулярных механизмов развития дисбаланса оксидано-антиоксидантных систем и цитокинового звена иммунитета у пациентов с ВП.
Ключевые слова: вульгарный псориаз, окислительный стресс, MDA, SOD, GSH, CAT, TNF-a, IL-23, IL-17, IL-36.
e
u
CM 1Л
Согласно современным представлениям, псориаз определяется как системное имуноопосредован-ное заболевание мультифакториальной природы с четко прослеживающийся генетической предрасположенностью, сопровождающееся частыми патологическими изменениями кожи и опорно-двигательного аппарата [1].
Актуальность проблемы рассмотрения псориаза как значительной медико-социальной проблемы обусловлена не только его широкой" распространенностью, но и активным ростом заболеваемости в молодом трудоспособном возрасте, ранней инва-лизацией пациентов и значительным негативным влиянием патологии на качество жизни больных [2].
Наиболее часто заболевание проявляется в форме вульгарного псориаза (ВП), характеризующегося наличием мономорфной сыпи в виде папул и бляшек, покрытых рыхлыми серебристо-белыми чешуйками. Чаще всего высыпания появляются на разгибательнои поверхности локтевых, коленных суставов, в области крестца. Примерно у половины пациентов, страдающих вульгарным псориазом, поражается волосистая части головы [1]. В последующем в псориатический процесс могут вовлекаться кожные покровы лица, крупные кожные складки, половые органы. В 30% случаев у пациентов с данным заболеванием развивается псориатический артирит, который является наиболее частой причиной инвалидизации и утраты функции опорно-двигательного аппарата [3]. При этом разработанные в последние годы инновационные методы лечения псориаза нередко оказываются малоэффективными или вызывают кратковременную ремиссию. Обозначенная значимость проблемы ВП диктует необходимость поиска и разработки новых патогенетически обоснованных подходов к терапии данного заболевания.
Несмотря на многолетнюю обширную исследовательскую базу по данному вопросу, в отношении этиопатогенеза ВП все еще остается ряд дискутабельных вопросов. На сегодняшний день существует ряд гипотез, объясняющих возможные патофизиологические механизмы развития заболевания. При этом большинство ученых, занимающихся проблемой псориаза, сходятся во мнении о главенствующей роли иммунологических нарушений в инициации патологической пролиферацией и дифференцировки кератиноцитов [4].
Согласно современным представлениям, им-мунопатогенез ВП рассматривается как сложный динамический многокомпонентный процесс, ведущая роль в котором отводится дисбалансу между регуляторными и эффекторными Т-клетками [1].
Ранее в научной литературе превалировало мнение, что усиление пролиферативного потенциала кератиноцитов носит первичный характер. Сегодня учеными все чаще высказываются предположения о вторичном характере структурно-функциональных нарушений кератиноцитов, которые происходит вследствие миграции в эпидермис аутореактивных клонов Т-лимфоцитов под влиянием развивающегося оксидантного стресса и девиации цитокинового профиля.
Подвергаясь воздействию УФ-излучения и действию других внешних стрессовых факторов, кожа является потенциальной мишенью для окислительного повреждения. Кератиноциты, составляющие основную часть эпидермиса, конститутивно экс-прессируют нейрональную изоформу синтазы оксида азота (NOS I), тогда как; фибробласты дермы и другие типы клеток кожи экспрессируют эндоте-лиальную изоформу (NOS III). При определенных условиях практически все клетки кожи способны экспрессировать индуцибельную изоформу NOS (NOS II). NO^, высвобождаемый после УФ-облуче-ния, играет значительную роль в инициировании меланогенеза, эритемы и иммуносупрессии [5].
В последнее десятилетие все чаще выдвигается теория, согласно которой, развитие ВП сопровождается оксидантным стрессом, о чем свидетельствует повышение уровня свободных радикалов кислорода/реактивных форм азота, возникающее в результате дисбаланса между процессами перекисного окисления липидов и функциональной активностью антиоксидантных систем [6]. Следствием этого дисбаланса, помимо прямого повреждения мембран кератиноцитов, также является дисрегуляция каскадов клеточных сигнальных путей с участием митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), тирозинки-назного рецептора, янус киназы (JAK), белка преобразователя сигнала и активатора транскрипции (STAT) и транскрипционного ядерного фактора NF-кВ. Регуляция активности последнего связана с изменением реакции Т-хелперных клеток и стимуляцией выработки провоспалительных цитокинов [7].
Еще одним патофизиологическим механизмом негативного влияния оксидативного стресса при ВП является активация фосфолипазы A2 и запуск каскада метаболизма арахидоновой кислоты. Накопление поврежденных основании" ДНК, продуктов окисления белков и пероксидации липидов сопровождается деактивацией аденилатциклазы и активацию гуанилатциклазы, что приводит к снижению соотношения цАМФ/цГМФ. В совокупности эти биологические эффекты окидантного стресса могут играть ключевую роль в нарушении функциональной активности кератиноцитов и поддержании воспалительного компонента у пациентов с ВП [8].
Сегодня особое внимание учеными уделяется взаимосвязи между выраженностью окислитель-
ных процессов, уровнем маркеров оксидантного стресса и тяжестью псориатического процесса. В настоящее время в роли маркера оксидативного стресса при ВП принято рассматривать малоновый диальдегид (MDA) - конечный продукт деградации полиненасыщенных жирных кислот. Результаты ранее проведенных исследований указывают на значительное увеличение уровня MDA в сыворотке крови у пациентов с ВП по сравнению со здоровыми добровольцами [9, 10], а также демонстрируют положительную корреляционную связь между повышенным уровнем MDA в сыворотке крови и тяжестью псориатического процесса [11]. Проведенное Yildirim M. et al. морфологическое исследование биоптатов кожи, пораженных псориазом, позволило установить достоверное повышение концентрации тканевого MDA в сравнении с биоматериалом непораженной кожи [9]. В работа Skutnik-Radziszewska A. et al., авторы предлагают использовать MDA в слюне как биомаркер окислительного стресса у лиц с ВП [10].
В качестве первой и второй линий противоо-кислительной защиты в организме, традиционно, рассматривается система ферментов, включающая супероксиддисмутазу (SOD), глутатионпероксидазу (GPx), и каталазу (CAT), реализация эффекторной функции которых приводит к снижению концентрации наиболее активных свободных радикалов кислорода/реактивных форм азот. Так, в частности, sOd действует как катализатор при преобразовании супероксидного радикала в пероксид водорода и молекулярный кислород. Функциональные эффекты SOD считаются основными защитными механизмами в отношении токсического воздействия кислорода, в то время как роль GPx и CAT сводится к преобразованию пероксида водорода на воду и молекулярный кислород, а также окислению низкомолекулярных спиртов и нитритов.
При этом стоит подчеркнуть факт противоречивости литературных данных по вопросу о концентрации антиоксидантных ферментов у пациентов с ВП. Так, в исследовании Gabr S.A., Al-Ghadir A.H. продемонстировано достоверное уменьшение сывороточной концентрации SOD и САТ у лиц с ВП по сравнению с контрольной группой. Кроме того, выявлена отрицательная корреляционная связь между уровнем данных ферментов и индексом распространенности и тяжести псориаза PASI [11]. В аналогичной работе польских коллег Wojcik P. et al. также показаны сниженные сывороточные уровни антиоксидантов - CAT, GSH в сравнении с контрольной группой лиц [12].
Существует также ряд исследований, указывающих на однозначное повышение системного уровня антиоксидантов у больных псориазом. Например, Baz К. et al., по результатам свой работы, проведенной среди представителей турецкой популяции, обнаружили достоверно значимую тенденцию к повышению уровня SOD в периферическом кровотоке пациентов с ВП в сравнении со здоровыми добровольцами [13]. Об увеличении уровня САТ в сыворотке крови больных псориазом из числа
сз о
о Л о
о сз о в
представителей турецкой популяции свидетельствуют также данные работы Югтй А. е! а1. [14]. Подтвержденных теорий объясняющих гиперфункцию антиоксидантных систем у пациентов с псориазом на сегодняшний день не существует, однако многие ученые сходятся во мнении, что регистрируемые изменения могут быть связаны с активацией компенсаторных механизмов организма.
Другим ключевым звеном в иммунопатогенезе псориаза является девиация цитокинового профиля. Повышенная концентрация цитокинов ускоряет пролиферацию кератиноцитов, активирует неоан-гиогенез, что в целом способствует формированию псориатическои" бляшки и воспаления синовия. Согласно общепринятым представлениям, центральным сигнальным путем, играющим решающее значение в развитии клиническим проявлений ВП является сигнальный путь TNF-a/IL-23/IL-17 [1].
При этом первостепенная роль в запуске каскада иммунных провоспалительных реакций традиционно отводится фактору некроза опухоли а (ТЫР-а), обладающему широким сектором биологических эффектов. Основными продуцентами данного ци-токина выступают клетки неспецифической (моно-нуклеарные фагоциты) и специфической защиты (Т- лимфоциты). Функциональная активность ТЫР-а связана с повышением пролиферативной способности фибробластов, экспрессией молекул адгезии, участвующих в миграции лимфоцитов в зону воспаления, секрецией N0, метаболитов арахидо-новой кислоты и матриксных металлопротеиназ, индуцирующих хрящевую и костную деструкцию. Кроме того, данный цитокин посредством усиления RANKL-зависимого остеокластогенез вовлекается в процессы костного ремоделирования, тем самым опосредуя развитие внутрисуставного остеолиза у пациентов с осложненным течением ВП. Иммуно-регуляторный потенциал ТЫР-а реализуется за счет возможности активации факторов транскрипции и координации активности генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и хемокинов.
В ряде исследований показана, что в очагах поражения кожи концентрация ТЫР-а выше в сравнении с непораженными псориазом участками и, как правило, снижается на фоне эффективной терапии. Высокая экспрессия информационной РНК (mRNA) ТЫР-а определяется и в периферической крови больных ВП [15]. По данным ряда авторов, концентрация ТЫР-а в системном кровотоке коррелирует с тяжестью и активностью псориаза [16]. Кроме того, имеющиеся литературные данные демонстрируют, что при ВП повышение концентрации ТЫР-а сопровождается постепенным увеличением продукции интерлейкина 23 (^-23) [1].
По своим структурным характеристикам ^-23, состоящий из субъединиц И-23р19 и р40, соединенных дисульфидной связью, является гомологом е интерлейкина 12 (^-12). Функциональный потенци-М ал ^-23 реализуется посредством взаимодействия Я рецепторным комплексом, включающий общую ° с 1Ы2 цепь - 1И2Вр1 и специфическую цепь -Ц IL-23R. Являясь важным регуляторным фактором
иммунного воспаления, IL-23 способен активировать Т-лимфоциты с последующей их дифферен-цировкой в субпопуляции Th1 и Th17, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая интерлейкин 17 (IL-17) и другие родственные ему молекулы. Кроме того, IL-23 способен вызывать фе-нотипические и функциональные изменения клеток моноцитарно-макрофагального ряда, NKT-клеток, ILC-клеток и регуляторных Т-лимфоцитов, характеризующихся экспрессией транскрипционного фактора RORYt и способствующих повышению продукции IL-17, IL-6, TNFa, IL-22, интерферона-у, поддерживающих процесс воспаления. IL-23 считается одним из ключевых медиаторов воспаления в патогенезе ВП, что подтверждается многочисленными исследованиями, указывающими на повышенное содержание данного цитокина как в сыворотке крови пациентов, так и в коже из псориатических очагов [17, 18]. Кроме того, в работе Capon F. показана ассоциация ВП с определенными аллелями, кодирующими субъединицы IL-23, его рецептора, а также ряда белков сигнального пути IL-17 [19].
Важное регуляторное значение в поддержании воспаления при ВП играет также семейство IL-17, включающее прототипический лиганд IL-17A и 5 других лигандов (от IL-17B до IL-17F). Обладая им-муномодилирующим потенциалом, семейство IL-17 участвует в защите организма от бактериальных и грибковых инфекций. Показано, что в результате взаимодействия IL-17 с соответствующим рецепторным комплексом происходит повышение экспрессии р-дефензинов, антимикробных пептидов, провоспалительных цитокинов, хемокинов, что способуствует привлечению клеток врожденного иммунитета и лимфоцитов в очаги псориаза. Длительная гиперпродукция IL-17 индуцирует дифференцировку Т-клеток в субпопуляцию Th22, характеризующуюся выработкой одноименного интерлейкина, который" опосредует патологическую пролиферацию кератиноцитов при ВП [1]. Проведенные морфологические исследования у пациентов с псориазом указывают на высокие концентрации mRNA IL-17 по сравнению с интактной тканью [20]. Наряду с локальным повышением, высокие уровни IL-17 обнаруживаются и в сыворотке больных псориазом в отличии от здоровых добровольцев, что свидетельствует о системном характере иммунных перестроек при ВП [20]. Ранее выполненные работы также демонстрируют положительные корреляционные связи между сывороточными концентрациями IL-17 и значениями индекса PASI [20]. Интерес представляет и факт эффективности терапии моноклональными антителами против IL-17, что подтверждается положительными клиническими результатами при лечении пациентов со средней и тяжелой степенью псориаза [20].
В современном научном мире, в качестве еще одного перспективного биомаркера, отражающего степень активности псориатического процесса и играющего регуляторную роль в каскаде пато-иммунологических реакций при ВП рассматривается интерлейкин 36 (IL-36) [20]. Данный цитокин
принадлежит к суперсемейству и включает в себя четыре изоформы - И-36а, И-36р, IL-36Y и IL-36Ra. Первые три изоформы обладают про-воспалительным потенциалом и действуют как агонисты рецептора, в то время последняя форма реализует в организме противовоспалительные функции. Все подтипы ^-36 продуцируется эпителиальными клетками, в том числе кератиноцитами, в виде неактивного предшественника. Активация ^-36 становится возможной благодаря процессу внутриклеточного протеолиза, который протекает в условиях реализации ферментативной активности различных белков-протеаз. Функционально члены семеиства ^-36 играют важную роль в регуляции сложного взаимодействия врожденных и адаптивных компонентов иммунной системы. Показано, что ^-36 рекрутирует и активируют клетки врожденного иммунитета. Кроме того, имеются данные, что передача сигналов ^-36 способствует пролиферации Т-лимфоцитов, что в свою очередь, способствует поляризации наивных Т-хелперы в сторону ТМ фенотипа. Согласно современным взглядам, цитокины ^-36 высоко экспрессируются в псориатических очагах и являются индукторами цитокинов и хемокинов, привлекающих макрофаги, неитрофилы и Т-лимфоциты в зоны воспаления. Указывается, что при ВП формируется порочный патогенетический круг, который опосредован взаимным двунаправленным регулированием активности ^-36 и функции оси ^-17/^-23 [20]. Проведенный ранее анализ экспрессии генов при ВП позволил обозначить особую роль изоформ ^-36а и IL-36Y в развитии псориаза. Так оказалось, что при обработке кератиноцитов экзогенным IL-36Y происходит снижение экспрессии маркеров диф-ференцировки на поверхности клеток. Диагностированные высокие уровни IL-36Y в сыворотке пациентов, страдающих псориазом, коррелировали с тяжестью заболевания, и достоверно значимо снижались во время лечения анти-TNF препаратами [20]. Приведенные данные дают основание полагать, что IL-36Y является активным игроком в патогенезе ВП, способным поддерживать активность воспалительного процесса в дерме.
Таким образом, на сегодняшний день не вызывает сомнения факт вовлеченности оксидантного стресса и девиации цитокинового профиля в развитие структурно-функциональных нарушений кератиноцитов и поддержание псориатического воспаления. При этом неоднозначность и фрагментарность литературных данных в отношении биомаркеров осидатно-антиоксидантной системы и их взаимосвязи с активностью и тяжестью ВП, а также недостаточное понимание значимости определения цитокинового статуса в реальной клинической практике, диктует настоятельную необходимость продолжения дальнейших исследований в этой области. Более совершенное понимание механизмов развития заболевания на молекулярном уровне откроет большую перспективу для появления новых стратегий таргетной терапии с целью повышения результативности лечения пациентов с ВП.
Литература
1. Россииское общество дерматовенерологов и косметологов, Федеральные клинические рекомендации по ведению больных псориазом. М., 2023.
2. Reich, K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management / K. Reich // JEADV. - 2012. - № 2. - P. 3-11
3. Menter, A. Guidelines of care for the man- age-ment of psoriasis and psoriatic arthritis / А. Menter, A. Gottlieb, S.R. Feldman, et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - № 58. - P. 826-850.
4. Cals - Grierson, M.M. Nitric oxide functions in the skin / M.M. Cals - Grierson, A.D. Ormerod // Nitric Oxide. - 2004. - № 10(4). - P. 179-193.
5. Plenkowska, J. Oxidative Stress as an Important Contributor to the Pathogenesis of Pso-ri-asis / J. Plenkowska, M. Gabig-Ciminska, P. Mozolewski // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - № 21. -P. 6206.
6. Bito, T. Impact of reactive oxygen species on ke-ratinocyte signaling pathways / T. Bito, C. Nishig-ori // J. Dermatol. Sci. - 2012. - № 68. - P. 3-8.
7. Plenkowska, J. Oxidative Stress as an Important Contributor to the Pathogenesis of Psoriasis / M. Gabig-Ciminska, P. Mozolewski // Int J Mol Sci. - 2020. - № 21(17). - P. 6206.
8. Rocha, P. The Inflammatory response in mild and in severe psoriasis / P. Rocha, A.S. Silva, A. Rebelo, et al. // British J of Dermatol. - 2004. -№ 150(5). - P. 917-28.
9. Yildirim, M. The role of oxidants and antioxidants in psoriasis / M. Yildirim, H.S. Inaloz, V. Baysal, et al. // Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2003. -№ 17. - P. 34-36.
10. Skutnik-Radziszewska, A. Salivary antioxidants and oxidative stress in psoriatic patients: Can salivary total oxidant status and oxidative status index be a plaque psoriasis biomarker? / A. Skutnik-Radziszewska, M. Maciejczyk, K. Fejfer, et al. // Oxid. Med. Cell. Longev. - 2020. - № 2020. -P. 1-12.
11. Gabr, S.A. Role of cellular oxidative stress and cytochrome c in the pathogenesis of psoriasis / S.A. Gabr, A.H. Al-Ghadir // Arch. Dermatol. Res. - 2012. - № 304. - P. 451-457.
12. Wöjcik, P. Effect of redox imbalance on protein modifications in lymphocytes of psoriatic patients / P. Wöjcik, A. Gçgotek, A. Wronski, et al. // J. Bio-chem. - 2019. - № 67 - P. 323-331.
13. Baz, K. Oxidant/Antioxidant Status in Patients with Psoriasis / K. Baz, M.Y.B. Cimen, A. Kokturk, et al. // Yonsei Med. J. - 2003. - № 44. - P. 987-990.
14. Kirmit, A. Trace elements and oxidative stress status in patients with psoriasis / A. Kirmit, S. Kader, M. Aksoy, et al. // Adv. Dermatol. Allergol. -2020. - № 37. - P. 333-339.
15. Shah, S.R. Relevance of Inflammatory Cytokine mRNA Expression of Tumour Necrosis Factor- Alpha (TNF a), Interleukin 17A (IL 17A) and Inter-leukin 6 (IL 6) in Indian Patients with Psoriasis /
СЭ
о
о Л о
о
сз
о в
S.R. Shah, S.B. Shaikh, Y.P. Bhandary // Indian Dermatol Online J. - 2022. - № 13(2). - P. 229233.
16. Patel, R. Tumor necrosis factor biologies beyond psoriasis in dermatology. [Review] / R. Patel, J.M. Cafardi, N. Patel // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2011. - № 11(10). - P. 1341-1359.
17. Yang, L. Impaired function of regulatory T cells in patients with psoriasis is mediated by phosphoryl-ation of STAT3 / L. Yang, B. Li, E. Dang, et al. // J Dermatol Sci. - 2016. - № 81(2). - P. 85-92.
18. Bovenschen H.J. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A-producing cells and are found in lesional skin / H.J. Bovenschen, P.C. van de Kerkhof, P.E. van Erp, et al. // J Invest Dermatol. - 2011. -№ 131(9). - P. 1853-1860.
19. Capon, F. The Genetic Basis of Psoriasis / F. Capon // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - № 18. - P. 2526.
20. Li, J. Expression of Th17 cytokines in skin lesions of patients with psoriasis / J. Li, X. Chen, Z. Liu, et al. // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. -2007. - № 27 (3). - P. 330-332.
THE ROLE OF OXIDATIVE STRESS AND CYTOKINE PROFILE DEVIATION IN THE IMMUNOPATHOGENESIS OF PSORIASIS VULGARIS
Shikleeva M.I., Bobrik Yu.V.
S.I. Georgievsky Medical Academy of the Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky
Psoriasis vulgaris (VP) is defined as a systemic immune-mediated disease of a multifactorial nature. The relevance of the problem of considering psoriasis as a significant medical and social problem is due not only to its widespread prevalence, but also to the active growth of morbidity in young working age, early disability of patients and the significant negative impact of pathology on the quality of life of patients.
Despite many years of extensive research on this issue, there are still a number of controversial issues regarding the etiopathogene-sis of VP.
Previously, the prevailing opinion in the scientific literature was that the increase in the proliferative potential of keratinocytes is primary. Today, scientists are increasingly making assumptions about the secondary nature of structural and functional disorders of keratino-cytes, which occur as a result of the migration of autoreactive T-lym-phocyte clones into the epidermis under the influence of developing oxidative stress and deviation of the cytokine profile. This work describes in detail modern views regarding the molecular mechanisms of the development of imbalance of oxidant-antioxidant systems and the cytokine component of immunity in patients with VP.
Keywords: Psoriasis vulgaris, oxidative stress, MDA, SOD, GSH, CAT, TNF-a, IL-23, IL-17, IL-36.
References
1. Russian Society of Dermatovenerologists and Cosmetologists, Federal clinical guidelines for the management of patients with psoriasis. M., 2023.
2. Reich, K. The concept of psoriasis as a systemic inflammation: implications for disease management / K. Reich // JEADV. -2012. - No. 2. - P. 3-11
3. Menter, A. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis / A. Menter, A. Gottlieb, S.R. Feldman, et al. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2008. - No. 58. - P. 826-850.
4. Cals - Grierson, M.M. Nitric oxide functions in the skin / M.M. Cals - Grierson, A.D. Ormerod // Nitric Oxide. - 2004. -No. 10(4). - P. 179-193.
5. Plenkowska, J. Oxidative Stress as an Important Contributor to the Pathogenesis of Pso-riasis / J. Plenkowska, M. Gabig-Ciminska, P. Mozolewski // Int. J. Mol. Sci. - 2020. - No. 21. -P. 6206.
6. Bito, T. Impact of reactive oxygen species on keratinocyte signaling pathways / T. Bito, C. Nishigori // J. Dermatol. Sci. -2012. - No. 68. - P. 3-8.
7. Plenkowska, J. Oxidative Stress as an Important Contributor to the Pathogenesis of Psoriasis / M. Gabig-Ciminska, P. Mozolewski // Int J Mol Sci. - 2020. - No. 21(17). - P. 6206.
8. Rocha, P. The Inflammatory response in mild and in severe psoriasis / P. Rocha, A.S. Silva, A. Rebelo, et al. // British J of Dermatol. - 2004. - No. 150(5). - P. 917-28.
9. Yildirim, M. The role of oxidants and antioxidants in psoriasis / M. Yildirim, H.S. Inaloz, V. Baysal, et al. //Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2003. - No. 17. - P. 34-36.
10. Skutnik-Radziszewska, A. Salivary antioxidants and oxidative stress in psoriatic patients: Can salivary total oxidant status and oxidative status index be a plaque psoriasis biomarker? / A. Skutnik-Radziszewska, M. Maciejczyk, K. Fejfer, et al. // Oxide. Med. Cell. Longev. - 2020. - No. 2020. - P. 1-12.
11. Gabr, S.A. Role of cellular oxidative stress and cytochrome c in the pathogenesis of psoriasis / S.A. Gabr, A.H. Al-Ghadir // Arch. Dermatol. Res. - 2012. - No. 304. - P. 451-457.
12. Wojcik, P. Effect of redox imbalance on protein modifications in lymphocytes of psoriatic patients / P. Wojcik, A. Gçgotek,
A. Wronski, et al. // J. Biochem. - 2019. - No. 67 - P. 323-331.
13. Baz, K. Oxidant/Antioxidant Status in Patients with Psoriasis / K. Baz, M.Y.B. Cimen, A. Kokturk, et al. // Yonsei Med. J. -2003. - No. 44. - P. 987-990.
14. Kirmit, A. Trace elements and oxidative stress status in patients with psoriasis / A. Kirmit, S. Kader, M. Aksoy, et al. // Adv. Dermatol. Allergol. - 2020. - No. 37. - P. 333-339.
15. Shah, S.R. Relevance of Inflammatory Cytokine mRNA Expression of Tumor Necrosis Factor- Alpha (TNF a), Interleukin 17A (IL 17A) and Interleukin 6 (IL 6) in Indian Patients with Psoriasis / S.R. Shah, S.B. Shaikh, Y.P. Bhandary // Indian Dermatol Online J. - 2022. - No. 13(2). - P. 229-233.
16. Patel, R. Tumor necrosis factor biologics beyond psoriasis in dermatology. [Review] / R. Patel, J.M. Cafardi, N. Patel // Expert Opinion on Biological Therapy. - 2011. - No. 11(10). - P. 13411359.
17. Yang, L. Impaired function of regulatory T cells in patients with psoriasis is mediated by phosphorylation of STAT3 / L. Yang,
B. Li, E. Dang, et al. // J Dermatol Sci. - 2016. - No. 81(2). -P. 85-92.
18. Bovenschen H.J. Foxp3+ regulatory T cells of psoriasis patients easily differentiate into IL-17A- producing cells and are found in lesional skin / H.J. Bovenschen, P.C. van de Kerkhof, P.E. van Erp, et al. // J Invest Dermatol. - 2011. - No. 131(9). - P. 18531860.
19. Capon, F. The Genetic Basis of Psoriasis / F. Capon // Int. J. Mol. Sci. - 2017. - No. 18. - P. 2526.
20. Li, J. Expression of Th17 cytokines in skin lesions of patients with psoriasis / J. Li, X. Chen, Z. Liu, et al. // J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. - 2007. - No. 27 (3). - P. 330-332.
e
u
CM
m
