CC BY
283
ОБЗОРЫ
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.517-092:612.017.1.014
Б. В. Пинегин1, О. Л. Иванов2, В. Б. Пинегин2
РОЛЬ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И ЦИТОКИНОВ В РАЗВИТИИ ПСОРИАЗА
1ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России (115478, г Москва, Каширское шоссе, д. 24, корп. 2); 2ФГБОУ ВПО Первый московский государственный медицинский университет им. И. М. Сеченова Минздравсоцразви-тия России (119992, г Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)
Обзор посвящен анализу роли клеток иммунной системы и цитокинов, продуцируемых ими, в патогенезе аутоиммунного заболевания — псориаза. Представлена характеристика клеток иммунной системы, инфильтрирующих кожу больных псориазом, и кератиноцитов как составной части врожденного иммунитета и воспалительного процесса. Показана роль провоспалительных цитокинов: фактора некроза опухоли а, интерферона-Y, интерлейкина (IL)-17, IL-22 и IL-20 — в инициации и развитии псориатического воспаления.
Ключевые слова: псориаз, клетки иммунной системы, врожденный и адаптивный иммунитет, цитокины
Pinegin B.V., Ivanov O.L., Pinegin V.B.
THE ROLE OF IMMUNE SYSTEM CELLS AND CYTOKINES IN THE DEVELOPMENT OF PSORIASIS
This review is devoted to the analysis of the role of immune system cells and the cytokines produced by them, in the pathogenesis of autoimmune disease psoriasis. In the review we consider the characteristics of the cells of the immune system, infiltrates the skin of patients with psoriasis, and keratinocytes, as an integral part of innate immunity and inflammation. Shows the role of proinflammatory cytokines TNFa, IFN-y, IL-17, IL-22 and IL-20 in the initiation and development of psoriatic inflammation.
Key words; psoriasis, immune system cells, innate and adaptive immunity, cytokines
Псориаз — это хроническое воспалительное заболевание кожи, поражающее 1—3% населения Земли. Это заболевание характеризуется интенсивной пролиферацией кератиноцитов, нарушением их дифференцировки и инфильтрацией пораженных участков кожи клетками иммунной системы. Клинически псориаз характеризуется наличием папулезно-бляшечных высыпаний, покрытых серебристо-белыми чешуйками. В развитии псориаза большое значение придают провоспалительным цитокинам: фактору некроза опухоли a (TNFa), интерферону (IFN)-y, интерлейкину (IL)-17 и IL-22. Выявлена ассоциация псориаза с аллелем HLA-C*0602, кодирующим молекулу HLA-Cw6.
Цель данного обзора — анализ роли клеток иммунной системы и цитокинов, синтезируемых ими, в патогенезе псориаза.
Клетки врожденного иммунитета
Тучные клетки. Пораженные участки кожи больных псориазом инфильтрированы клетками врожденного иммунитета. Первыми клетками, которые инфильтрируют пораженную кожу, являются тучные клетки и нейтрофилы [48]. В количественном отношении тучные клетки превалируют над Th17-лимфоцитами. Под влиянием IL-23 и IL-1 в тучные клетки образуют внеклеточные ловушки, дегранулируют и выделяют большое количество IL-17 [33]. Они также продуцируют IL-1P, IL-6 и TNFa.
Нейтрофилы. На ранних этапах воспаления эпидермис пораженной кожи интенсивно инфильтрирован CD15+-нейтрофилами. В результате миграции в роговом слое эпидермиса образуются скопления нейтрофилов, так называемые микроабсцессы Munro. Нейтрофилы экспрессируют IL-17. В количественном отношении нейтрофилы и IL-17-содержащие нейтрофилы превалируют над уровнем ^П-лимфоцитов [33]. Нейтрофилы синтезируют IL-1 в, IL-6, IL-8, IL-17 и TNF-a. IL-17A, IL-17F и TNFa, синтезируемые нейтрофилами и другими
Пинегин Борис Владимирович — д-р мед. наук, проф., зав. отд. иммунодиагностики и иммунокоррекции, тел. 8(499)617-76-49, e-mail:bvpinegin@yandex.ru
клетками иммунной системы, индуцируют в кератиноцитах синтез IL-8, вызывающий приток нейтрофилов в эпидермис. В эпидермисе нейтрофилы находятся в тесном контакте с кера-тиноцитами, миелоидными дендритными клетками (ДК) и NK-клетками [14]. Эти контакты существенно повышают устойчивость нейтрофилов к апоптозу.
Макрофаги. В пораженной коже больных псориазом в 3 раза повышено количество CD163+-макрофагов. После лечения этанерцептом, антагонистом TNFa, их количество возвращается к норме [72]. Как известно, экспрессия CD163 является характерной чертой альтернативно активированных макрофагов, индуцированных противовоспалительными цитокинами IL-4 и IL-13. Однако после обработки IFN-y ОЭ163+-макрофаги, выделенные из дермы больных, приобретают черты классически активированных макрофагов. Сохраняя маркер CD163, такие макрофаги синтезируют провоспалительные молекулы IL-23p19, ГЬ12/23р40, TNF, iNOS, способствуя тем самым развитию воспаления. Кроме того, CD163+-макрофаги, обработанные IFN-y экспрессируют ряд IFN-у-индуцибельных генов, как-то: STAT1, CXCL9, Mx1, HLA-DR [18].
В пораженной коже выявлена довольно большая популяция CD11c+CD14+CD163—клеток, практически отсутствующая в здоровой коже. Вероятно, эти клетки являются промежуточными формами при трансформации моноцитов/макрофагов в ДК под влиянием провоспалительных цитокинов, прежде всего TNFa, находящегося в избытке в воспалительном очаге. Другой особенностью пораженной кожи является наличие CD163+CD14+-макрофагов, экспрессирующих маркер миелоидных ДК CD11 с. Такие клетки в здоровой коже встречаются крайне редко [21].
Миелоидные ДК. По сравнению с нормальной кожей в воспаленной дерме больных псориазом в 30 раз повышено количество миелоидных ДК CD11c+, синтезирующих провоспалительные цитокины IL-12/IL-23. Но большинство этих ДК не являются классическими миелоидными ДК, так как не несут маркера CD1 с. Эта популяция СВ1 с-ДК обозначена как воспалительная, и она составляет 2/3 популяции ОЭ11с+-клеток. Часть ДК CD11c+CD1c' cинтезируют TNF a, IL-6 и экспрессируют индуци-
- 213 -
ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012
бельную NO-синтазу. Кроме того, эти клетки стимулируют диф-ференцировку и активацию 1Ы7-клеток [73].
В дерме пораженной кожи выявлена другая популяция мие-лоидных ДК — slan^R (от 6-sulfoLacNAc), характеризующаяся наличием модифицированной адгезионной молекулы CD162, являющейся основным лигандом селектинов. Эти клетки в пораженной коже составляют 1/3 CD11c+ ДК. S1anДК экспрессируют модифицированную молекулу CD162 (6-sulfoLacNAc+), имеют фенотип CD1cCD11c+CD16+CD14'C5aR+CD45RA+; индуцируют ХК1-дифференцировку; продуцируют IL-23/IL-12p40; в отличие от CD1c+ ДК отвечают на лиганды TLR7 и TLR8 [21].
Плазмацитоидные ДК (pDC). В псориатической дерме находится повышенное количество pDC с фенотипом BDCA-2+ (CD303), CD123+ и HLA-DR+. Большинство pDC экспрессирует молекулу ChemR23, являющуюся рецептором для хемотаксиче-ского фактора хемерина (chemerin). В среднем процент pDC от всех мононуклеаров в воспаленной коже составляет 8,6; в коже, не вовлеченной в воспалительный процесс, — 3,1; в коже здоровых людей — < 0,03. В крови как больных псориазом, так и здоровых людей выявляют pDC, но у первых их количество значимо ниже, чем у вторых. Это, вероятно, является результатом миграции pDC из крови в кожу [39].
Миграция pDC в кожу, так же как нейтрофилов и тучных клеток, происходит на ранних этапах псориатического воспаления. На этих этапах фибробласты дермы, тучные клетки, клетки эндотелия синтезируют повышенное количество хемотаксическо-го агента хемерина. Как отмечалось выше, pDC CD123+BDCA+ экспрессируют рецептор ChemR23, и их миграция в дерму является результатом Chem/ChemR23-взаимодействия [2].
В пораженной коже в отличие от непораженной pDC активированы. Они экспрессируют костимуляторные молекулы CD80 и CD86 и повышенный уровень CD83. В пораженной коже синтез IFN-a осуществляют BDCA-2+-клетки, т. е. pDC. Однако повышенный синтез IFN-a в пораженной коже происходит только на самых ранних этапах развития псориатической бляшки. Но этого времени, вероятно, достаточно для активации патогенных Т-клеток [39].
В целом инфильтрация кожи нейтрофилами, тучными клетками, пДК и синтез фибробластами хемерина являются ранними событиями в развитии псориатического воспаления. При хроническом псориазе эти клетки сравнительно редки. Синтез хемери-на существенно снижен. В пораженной коже преобладают клетки адаптивного иммунитета.
NK-клетки. Псориатическая бляшка инфильтрирована CD161oCD56hi и CD16hiCD561oCD3‘ NK-клетками, причем существенно преобладают первые. Большинство CD16loCD56hi-клеток располагается в сосочковом слое участке дермы, ближе к базальной мембране, в зонах, богатых Т-клетками. Как правило, эти клетки экспрессируют CD69. При тяжелых формах псориаза CD161oCD56hi-клеток значительно больше, чем при легких. In vitro при стимуляции IL-2 CD161oCD56hi-клетки, выделенные из псориатической бляшки, синтезируют большое количество IFN-y. CD161oCD5hi-клетки экспрессируют хемокиновые рецепторы CXCR3 и CCR5. Лигандами для этих рецепторов являются хемокины CXCL10 и CCL5 соответственно, синтезируемые активированными кератиноцитами [47]. Взаимодействие CXCR3/ CXCL10 и CCR5/CCL5 является основным путем миграции CD-161oCD56hi NK-клеток из крови в кожу.
Минорная популяция CD16hiCD561ow NK-клеток экспрессирует рецептор CMKLR1 (chemokine-like receptor 1, или ChemR23) для хемоаттрактанта хемерина, синтезируемого дермальными фибробластами [55]. Вероятно, эта популяция NK-клеток привлекается в кожу Chem/CMKLR1-взаимодействием.
По всей видимости, NK-клетки играют важную роль в развитии псориаза. При активации эти клетки продуцируют большое количество таких цитокинов, как TNFa, IFN-y и IL-22 [12], играющих ведущую роль в патогенезе псориаза. Поэтому неудивительным является факт развития типичных псориатических поражений на трансплантатах непораженной псориатической кожи человека у мышей линии SCID при переносе им аутологичных NK-клеток больного [20]. Фактом, доказывающим важную роль NK-клеток в патогенезе псориаза, является связь генетической предрасположенности к псориазу с этими клетками. Как отмечалось выше, развитие псориаза ассоциировано с экспрессией молекулы HbA-Cw6. Эта молекула распознается KIR-рецепторами NK-клеток. С полиморфизмом KIR-рецепторов, вероятно, связана предрасположенность к псориазу [60].
Кератиноциты. В настоящее время основные клетки эпидермиса — кератиноциты — рассматриваются как один из компонентов врожденной иммунной системы. Эти клетки являются не только механическим препятствием для внедрения в организм различных патогенов. Кератиноциты синтезируют и секре-тируют конститутивно ряд антимикробных пептидов (АМП), кателицидин hCAP-18/LL-37, Р-дефензины HBD2 и HBD3 [32], которые обладают антибактериальными, антигрибковыми и противовирусными свойствами. При псориазе уровень всех АМП в кератиноцитах повышен по сравнению с таковым в коже больных атопическим дерматитом или здоровых людей.
С этим, вероятно, связано практически полное отсутствие инфекционных поражений кожи при псориазе. Помимо защиты от инфекций АМП играют роль в развитии воспалительных заболеваний кожи: они являются хемоаттрактантами для нейтрофилов, моноцитов, ДК, Т-лимфоцитов. АМП способствуют созреванию ДК и развитию Т-клеточного иммунного ответа.
Кератиноциты обладают рядом свойств клеток врожденной иммунной системы. При активации они экспрессируют молекулы МНС II класса, молекулы адгезии CD40L, участвующие в образовании иммунологического синапса, являются АГ-презентирующими клетками.
В кератиноцитах нормальной кожи экспрессируется мРНК рецепторов врожденного иммунитета TLR1, TLR2, TLR3, TLR4, TLR5, TLR6, TLR9 [4, 31, 56], преимущественно в базальном слое. Стимуляция кератиноцитов лигандами TLR3, TLR4, TLR5 и TLR9 вызывает синтез цитокина TNFa, хемокинов CXCL8, CCL2 и CCL20. Кроме того, лиганды TLR3 и TLR9 вызывают синтез IFN-a. При псориазе TLR1 и TLR2 экспрессируются преимущественно в верхних слоях эпидермиса, а экспрессия TLR5 несколько понижается [4].
Кератиноциты участвуют в привлечении (хоуминге) клеток иммунной системы в кожу. Экспрессируя на своей поверхности рецептор Е-кадгерин, взаимодействующий с интегринами aEP7 (CD103) Т-клеток памяти, кератиноциты способствуют накоплению этих клеток в коже [13].
Кератиноциты конститутивно экспрессируют IL-18 мРНК. Этот цитокин в небольшом количестве выявляется в цитоплазме базальных кератиноцитов нормальной кожи. При псориазе его уровень в кератиноцитах резко возрастает. При активации форболмиристатацетатом, липополисахаридом (ЛПС) или контактным сенсибилизатором DNCB кератиноциты синтезируют биологически активный IL-18, способный индуцировать в моно-нуклеарах периферической крови образование IFN-y [38].
Кератиноциты являются важнейшими участниками псориатического воспаления. Их функциональная активность в коже больного существенно отличается от таковой в коже здоровых людей. В частности, кератиноциты в верхних слоях эпидермиса в отличие от нормальной кожи или кожи больных атопическим дерматитом экспрессируют адгезионную молекулу СЕАСАМ1.
Такие кератиноциты находятся в тесном контакте с нейтрофилами, что повышает их устойчивость к апоптозу и поддерживает воспаление [51].
В воспаленной коже кератиноциты синтезируют практически все провоспалительные цитокины. В частности, они интенсивно синтезируют IL-1 р, количество которого в очагах поражения существенно повышено по сравнению с таковым в непораженных участках [25]. В воспаленной коже кератиноци-ты синтезируют хемокины и цитокины CXCL8, CXCL20, IL-1, IL-18, IL-17, IL-23, IL-20, IFN-y, привлекающие в псориатический очаг практически все клетки иммунной системы [22, 58].
Промежуточные клетки иммунной системы. В эпидермисе псориатических бляшек имеется повышенное количество по сравнению с нормой NKT-клеток, Т-клеток, экспрессирующих рецептор NK-клеток CD161 (NKR-P1A). Эти клетки распознают гликолипиды, представляемые молекулами CD1d АГ-презентирующих клеток. На кератиноцитах псориатической кожи в отличие от нормальной существенно повышена экспрессия CD1d. Такие кератиноциты агрегируют с NKT-клетками и индуцируют у них синтез IFN-y [7].
В папулах и бляшках больных псориазом повышено по сравнению с нормальной кожей количество у5-Т-клеток, обладающих, как известно, способностью синтезировать IFN-y. В коже больных идентифицирована популяция у5-Т-клеток, Т-клеточный рецептор которых состоит из Уу9У52-цепей. Эти клетки выявляются в дерме, локализуясь вокруг сосудов, а также беспорядочно рассыпаны по эпидермису (23,6 ± 4,95 клеток/мм2). В непоражен-
- 214 -
ОБЗОРЫ
ной коже больных они встречаются значительно реже (8 ± 2,55 клеток/мм2) и практически отсутствуют в коже здоровых людей и больных атопическим дерматитом. Характерной чертой Vy9VS2-T-клеток является экспрессия поверхностного рецептора CLA (cutaneous lymphocyte-associated antigen), который способствует хоумингу этих клеток в кожу [30].
Клетки адаптивного иммунитета. Псориатические бляшки инфильтрированы активированными Т-клетками. Их абсолютное количество при псориазе существенно выше, чем при атопическом дерматите, красном плоском лишае, отрубевидном лишае и монетовидной экземе. CD4+ Т-клетки преимущественно локализуются в дерме, CD8+ Т-клетки — в эпидермисе [8].
Большинство эпидермальных Т-лимфоцитов являются эф-фекторными клетками памяти с фенотипом CD45RO+, CCR7-, синтезирующими IFM-y, IL-17, IL-21, IL-22 [11, 13, 16]. Наряду с клетками памяти в псориатических бляшках выявляются и наивные Т-клетки. Под влиянием АГ-презентирующих клеток в дерме и кератиноцитов в эпидермисе наивные T-клетки активируются, размножаются, синтезируют провоспалительные цитокины и приобретают устойчивость к апоптозу и действию Т-регуляторных клеток — Treg.
Миграция Т-клеток в кожу обусловлена наличием у них соответствующих мембранных рецепторов. Большинство эпидермальных CD8+ Т-клеток экспрессируют интегрин CD103, взаимодействующий, как отмечалось выше, с Е-кадгерином клеток эпидермиса [50]. Другой причиной преимущественной миграции в эпидермис является экспрессия Т-клетками интегрина а1 Р1 (VLA-1), который является рецептором для коллагена IV типа. Кроме того, практически все Т-клетки кожи содержат лиганд Р-селектина — гликопротеин-1 (CLA).
Т-клетки играют существенную роль в патогенезе псориаза, что доказывается при следующих опытах. Из непораженной кожи больного псориазом готовят трансплантат, пересаживают его иммунодефицитным мышам линии SCID, у которой отсутствуют Т- и В-клетки. Через 2—3 нед в трансплантат вводят аутологичные мононуклеары, предварительно активированные IL-2 и суперантигеном (стафилококковым энтеротоксином). На трансплантате через 6—8 нед развиваются типичные по морфологии псориатические поражения. В контроле, на трансплантатах кожи здоровых людей, такие поражения не развиваются.
Результаты иммуногистохимического анализа показали наличие в пораженной коже как CD4-, так и CD8-клеток, но последние преобладали в гиперплазированном эпидермисе, и их появление четко коррелировало с развитием воспаления [69].
Однако при использовании в этой модели Т-клеточных линий, а не мононуклеаров были получены парадоксальные на первый взгляд результаты. Мышам на 2—3-й неделе после трансплантации интрадермально вводили CD4+ и CD8+ Т-клеточные линии, полученные из аутологичных мононуклеаров. Развитие псориатических поражений вызывали только CD4+ Т-клетки. Тем не менее в эпидермисе части мышей (у 2 из 4) присутствовали в большом количестве CD8-клетки, несущие ранний активационный маркер CD69. CD4-клетки располагались в верхних слоях дермы, и маркер CD69 у них отсутствовал. Вероятно, цитокины, синтезируемые CD4+ Т-клетками, играют ведущую роль в развитии псориатического воспаления. Они крайне необходимы для развития CD8+ T-клеток из эндогенных предшественников, исходно присутствующих в трансплантате, и для развития псориатического воспаления [41]. Сходные результаты были получены на другой линии мышей (AGR129), у которой отсутствуют Т-, В- и NK-клетки. Как и при псориазе, эндогенные CD4+-клетки расселялись в дерме, CD8+-клетки — в эпидермисе. Т-клетки интенсивно пролиферировали, и интенсивность пролиферации коррелировала с развитием псориатического поражения. Введение ингибирующих анти-CD3 МАТ на фоне развившегося псориаза нормализовало эпидермис. Происходила редукция акантоза и папилломатоза [9].
Т-клетки, и прежде всего CD8+, выделенные из псориатических бляшек, характеризуются олигоклональностью АГ-распознающего репертуара. Они возникают в результате размножения ограниченного количества клонов Т-клеток, распознающих бактериальные антигены (стрептококковый М-протеин, пептидогликан стрептококка) или аутоантигены (кератины) [63]. Кератин 17, интенсивно продуцируемый при псориазе кератиноцитами, имеет гомологию с М-протеином, и этот кератин селективно связывается с HLA-Cw6 на АГ-презентирующими клетками.
Роль в развитии псориаза цитокинов, синтезируемых ТН1/ТН17-клетками. Традиционно псориаз относят к Th1-опосредованным заболеваниям, так как в коже больных псориазом Т-клетки синтезируют большое количество IFN-y [3]. Условия, существующие в воспаленной коже, способствуют этому синтезу и дифференцировке Th1-клеток. В частности, в воспаленной коже больных псориазом макрофаги и ДК интенсивно синтезируют IL-12, необходимый для индукции TM-клеток и синтеза IFN-y [71]. Как отмечалось выше, кератиноциты конститутивно синтезируют IL-18, являющийся мощным индуктором IFN-y синтеза Т-лимфоцитами. При анализе биоптатного материала с помощью полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в реальном времени в воспаленных участках кожи больных выявлена повышенная по сравнению с таковой в нормальной коже экспрессия мРНК цитокинов Th1-профиля (IFN-y, TNFa, IL-2). Экспрессии мРНК цитокинов Th2-профиля (IL-4, IL-5, IL-10) в пораженных участках кожи не отмечено. При анализе непораженных участков кожи тех же больных установлено, что уровень экспрессии мРНК TNFa, IL-1a и IL-1 р существенно выше, чем в коже здоровых лиц. Заметного различия в экспрессии IFN-y мРНК в непораженных участках кожи больных псориазом и в нормальной коже не выявлено [68].
При анализе биоптатного материала воспаленных участков кожи больных псориазом с помощью проточной цитометрии установлено, что у 90 и 44% больных псориазом в эпидермисе и дерме соответственно содержатся IFN-y+ CD3+ Т-клетки. При количественной оценке отмечено, что на 1 мм2 эпидермиса воспаленного участка и эпидермиса нормальной кожи приходится соответственно 97 ± 22 и 4,4 ± 1,2 IFN-y+ CD3 Т—клеток [59].
Факт повышенной продукции IFN-y в воспаленной коже больных псориазом является бесспорным. Но возникает вопрос, каким образом IFN-y вызывает псориатический процесс. Имеются основания предполагать, что IFN-y играет существенную, но все-таки вспомогательную роль, способствуя развитию Th17-клеток.
В воспаленной коже больных псориазом Th1-клетки колока-лизуются с ^П-клетками, и между ними возникает определенное взаимодействие. Это взаимодействие заключается в том, что IFN-y, синтезируемый Th1-клетками, индуцирует синтез IL-1 и IL-23 ДК и кератиноцитами. Как будет показано ниже, эти цитокины способствуют дифференцировке ^П-клеток. Кроме того, IFN-y индуцирует синтез ДК хемокина CCL20, привлекающего в очаг воспаления новые ЙП-клетки [29].
Однако IFN-y не является главным индуктором ^П-клеток, что доказывается при следующем опыте. При введении суспензии CD4+CD4RBhiCD25- T-клеток от нормальных мышей у иммунодефицитных мышей SCID на 2—3-й неделе после переноса развивается псориатическое воспаление с гиперкератозом, акантозом, инфильтрацией эпидермиса и дермы нейтрофилами и CD4+-клетками. Как и при псориазе у человека, в участках пораженной кожи мышей существенно повышена экспрессия мРНК IL-6, IL-17A, IL-17F, IL-22, TNFa, IFN-y. Введение на 7-е сутки после переноса клеток МАТ к IL-12/IL-23p40, общей субъединицы гетеродимерных молекул IL-12 и IL-23, полностью отменяет развитие воспаления. С помощью количественной ПЦР показано, что под влиянием этих антител в пораженных участках кожи существенно понижается экспрессия мРНК IL-1 a, IL-6, IL-23p19, IL-17A, IL-17F, IL-22. В то же время экспрессия мРНК IFN-y понижена незначительно [34]. Так как анти-р40-антитела ингибируют активность IL-12 и IL-23, которые необходимы для диффе-ренцировки Th1- и 1Ы7-клеток соответственно, то следует, что 'ГЫЛЬП-кооперация является нужным условием для инициации псориатического воспаления. Из этого опыта также следует, что высокая концентрация IFN-y не является критическим условием для дифференцировки 1Ы7-клеток.
В норме ^П-клетки участвуют в защите организма от внеклеточных бактерий (Kl. pneumoniae) и грибов (Cryptococcus neoformans, Candida albicans и др.). Маркером этих клеток является антиген CD161 [15]. ^П-клетки дифференцируются из CD4+ Т-клеток под влиянием IL-23, IL-6 и трансформирующего фактора роста Р1 (TGFP1) [35, 64, 70], причем для развития Th17-клеток нужно небольшое количество TGFP1. Большое количество этого цитокина подавляет формирование ^П-клеток, стимулируя развитие Т-регуляторных клеток (Treg). Помимо TGFP IL-6 и IL-23 в индукции ^П-клеток принимает участие IL-1 р, причем цитокины IL-1P и IL-6 одни или совместно с IL-23 могут индуцировать развитие ^П-клеток [66].
- 215 -
ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012
Абсолютное количество 1Ы7-клеток на 1 мм2 пораженной кожи существенно выше, чем на 1 мм2 здоровой кожи [52]. Th17-клетки синтезируют IL-17A, IL-17F, IL-21, IL-22 и IL-26 [23] и классические провоспалительные цитокины IL-6 и TNFa [1, 66]. Уровень этих цитокинов в псориатических бляшках резко повышен [45, 75].
ТЫ7-клетки являются отнюдь не единственным источником IL-17 при псориазе. Этот цитокин синтезируют CCR6+Vy9VS2 Т-клетки, мигрирующие из крови в пораженную кожу. Помимо IL-17 эти клетки синтезируют ряд других провоспалительных цитокинов, включая IFN-y и TNFa. Исчезновение этих клеток из кожи и восстановление их количества в крови — показатель успешного лечения псориаза [30]. Интенсивными продуцентами IL-17 являются также CD8 Т-клетки (Тс17-клетки), как правило, интенсивно инфильтрирующие эпидермис. Помимо IL-17 Тс17-клетки синтезируют IL-22. Показана экспрессия IL-17 нейтрофилами и тучными клетками [52].
Каждый из цитокинов, синтезируемых Th17- и Tc17-клетками, вносит свой вклад в инициацию, развитие и поддержание псориатического воспаления. Наибольшее значение в поддержании и усилении этого воспаления имеет IL-17A. Эту роль IL-17A осуществляет путем привлечения в воспалительный очаг большого количества нейтрофилов, ДК, Th1- и ^П-клеток. В частности, IL-17A значительно интенсивнее, чем IL-22, индуцирует в кератиноцитах синтез хемокинов, привлекающих нейтрофилы [43]. IL-17A интенсивнее, чем IL-22, индуцирует синтез IL-6 и G-CSF, усиливающих воспаление и образование новых ^П-клеток. В кератиноцитах IL-17A резко усиливает синтез АМП; в коже — ангиогенез. Высокий уровень АМП и гиперплазия кровеносных сосудов являются характерными чертами псориатической кожи. IL-17F имеет выраженную гомологию с IL-17A и в такой же степени индуцирует синтез кератиноцитами провоспалительных цитокинов.
Роль IL-21 заключается в поддержании баланса ^П-клеток. Этот цитокин повышает экспрессию рецепторов для IL-23 (IL-23R) на Т-лимфоцитах, прибывших в воспалительный очаг, способствуя тем самым вовлечению в патологический процесс новых ^П-клеток [37]. При интрадермальном введении IL-21 вызывает гиперплазию эпидермиса [11].
Роль IL-22 в развитии псориаза. IL-22 синтезируют активированные Th1-, Th17-, Th22- и NK-клетки, активированные cD8+ (Тс22)- и yS-Т-клетки. В отличие от Th1- и ^П-клеток Th22-клетки синтезируют IL-22 и TNFa, но не IL-17 и IFN-y [17, 44]. Аналогично Th22-клеткам, Tc22-клетки, синтезируя IL-22, не синтезируют IL-17 и IFN-y [52].
Th22- и Tc22-клетки дифференцируются в коже из наивных Т-клеток под влиянием цитокинов, продуцируемых клетками Лангерганса. В норме IL-22 участвует в защите слизистых оболочек и кожи человека от внеклеточных бактерий и грибов. В дерме здоровых людей всегда находится некоторое количество Th22-клеток, синтезирующих IL-22, и Thn-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22. Их процентное соотношение в здоровой коже такое же, как и при псориазе. Но из-за интенсивной инфильтрации псориатической кожи Т-клетками их абсолютное количество при псориазе значительно выше, чем в здоровой коже [52].
В противоположность Th17- и Th22-клеткам в дерме псориатических больных процент CD8-клеток, синтезирующих IL-17 и IL-22, значительно выше, в чем в дерме здоровых людей. Соответственно выше и абсолютное количество этих клеток в коже больных. В эпидермисе больных абсолютное количество Tc17-клеток в 2—10 раз выше, чем в соседней дерме [52].
Индукторами синтеза IL-22 являются цитокины IL-23 и IL-6. Под влиянием IL-23 Т-клетки, экспрессирующие IL-23R, начинают интенсивно синтезировать IL-22 [75]. У мышей, дефектных по IL-23, синтез IL-22 существенно понижен. Введение мышам как IL-22, так и IL-23 вызывает гиперплазию кератино-цитов. Но эта гиперплазия отсутствует у мышей, дефектных по IL-22. В отличие от IL-17, для индукции которого участие TGFP является необходимым, TGFP не участвует в инициации синтеза IL-22, а, напротив, его ингибирует [75].
Вероятно, главным отличием IL-22 от других провоспалительных цитокинов, участвующих в псориатическом воспалении, является его способность непосредственно действовать на эпителиальные клетки кожи, кишечника, легких и почек, вызывая их пролиферацию. На кератиноцитах имеются гетеродимерные рецепторы для IL-22 (IL-22R1 и IL-10R2), экспрессия которых в псориатической бляшке несколько повышена. На
клетки иммунной системы этот цитокин влияния не оказывает, так как на них отсутствуют рецепторы для этого цитокина. При связывании с рецептором IL-22 активирует в эпителиальных клетках транскрипционный фактор STAT3, который опосредует практически все эффекты этого цитокина. Следствием активации STAT3 является пролиферация кератиноцитов, что ведет к развитию акантоза — главного морфологического признака псориаза. Конститутивная экспрессия STAT3 у трансгенных мышей вызывает развитие псориатических поражений кожи [53].
В настоящее время имеется ряд доказательств ведущей роли IL-22 в патогенезе псориаза. Приведем некоторые из них. При исследовании экспрессии генов с помощью микроэррея, позволяющего анализировать 1126 копий, которые отражают функциональную активность кератиноцитов, установлено, что в первичной культуре кератиноцитов человека IL-22 вызывал изменения в экспрессии генов, кодирующих АМП, генов, кодирующих белки, связанные с дифференцировкой кератиноцитов, и генов, кодирующих белки, связанные подвижностью и миграцией клеток [67]. Первое изменение проявлялось в повышении экспрессии мРНК псориазина S100A7, кальгранулина A S100A8, кальгранулина В S100А9, Р-дефензинов 2-го и 3-го типов. Повышение уровня АМП в пораженной коже является характерным признаком псориатического воспаления. Другим изменением, возникающим в кератиноцитах под влиянием IL-22 и характерным для псориаза, является подавление экспрессии терминальных дифференцировочных генов кератиноцитов FLG, KRT1, KRT10, CALML5 и др., ответственных за синтез профиллагри-на, кератина 1 и 10, калликреина 7 и др. Эти белки ответственны за апоптоз кератиноцитов, их переход из гранулярного слоя в роговой и образование сети из макрофибрилл. Третьим изменением, возникающим в кератиноцитах под влиянием IL-22, является повышение экспрессии мРНК хемокинов IL-8, CXCL1, CXCL7 и CXCL20; металлопротеиназ ММР1 и ММРЗ; ростовых факторов кератиноцитов IL-20 и HB-EGF. Все эти медиаторы и ростовые факторы вызывают миграцию в кожу клеток иммунной системы и поддерживают воспалительный процесс.
На трехмерной модели человеческого эпидермиса, выделенного из крайней плоти новорожденного, — HEM (human epidermis mode), продемонстрировано [68], что IL-22, но не IFN-y или IL-17, вызывает пролиферацию клеток шиповатого слоя, акан-тоз, потерю гранулярного слоя и белка кератогиалина. Все эти изменения возникают только в результате прямого действия на кератиноциты IL-22, так как только на этих клетках есть рецептор для этого цитокина. На НЕМ-модели показано, что IL-22, но не IFN-y или IL-17, ингибируют терминальную дифференциров-ку кератиноцитов, приводящую к образованию рогового слоя.
У IL-22-трансгенных мышей, характеризующихся конститутивным и повышенным синтезом IL-22, развиваются все признаки псориаза: увеличенное количество кератиноцитов, утолщение шиповатого, потеря гранулярного и утолщение рогового слоев [68].
На мышиной модели псориаза, индуцированного введением иммунодефицитным мышам SCID суспензии CD4+CD4RBhiCD25- Т-клеток от нормальных мышей, показано, что анти-ГЬ-22-антитела, но не анти-IFN-y или анти-ГЬ-17-антитела, полностью препятствуют развитию псориатических поражений в коже [34].
В отличие от ряда провоспалительных цитокинов, участвующих в псориатическом воспалении, только IL-22 mRNA и белок обнаруживаются не только в коже, но в крови больных. Причем чем выше уровень IL-22 в псориатической бляшке, тем сильнее экспрессия в этих участках кожи АМП и металлопротеиназ. Имеется четкая корреляция между уровнем IL-22 в крови и тяжестью заболевания [5, 68].
Данные о ведущей роли IL-22 в патогенезе псориаза ставят вопрос о роли TNFa. Такая постановка вопроса связана с данными о выраженном лечебном эффекте при псориазе антагонистов TNFa инфликсимаба, этанерцепта и др. Одной из причин этого эффекта является участие TNFa практически во всех этапах воспалительного процесса. Кроме того, TNFa повышает почти все эффекты IL-22 на кератиноциты. Так, например, TNFa усиливает экспрессию рецепторов для IL-22 на кератиноцитах. Следствием этого является резкое увеличение шиповатого слоя эпидермиса при совместном действии TNFa и IL-22 на эпидермис. Один TNFa влияния на эпидермис практически не оказывает [17, 68].
Роль IL-20 в развитии псориаза. По эффекту на кератиноциты ближе всего к IL-22 находится IL-20. Этот цитокин также отно-
- 216 -
ОБЗОРЫ
сится к семье IL-10. Синтезируют IL-20 эпителиальные клетки, ДК и моноциты. На кератиноцитах имеется два вида гетеродимерных рецептора для IL-20: IL-20R1/IL-20R2 и IL-22R1/IL20R2. Связывание IL-20 с этими рецепторами также ведет к активации STAT3, хотя в меньшей степени, чем связывание с IL-22 [46].
При сверхэкспрессии IL-20 у трансгенных мышей наблюдаются псориатические поражения, аналогичные изменениям в коже у IL-22-трансгенных мышей и в коже больных псориазом [5]. Псориатические бляшки таких мышей содержат повышенный уровень IL-20. На НЕМ-модели показано, что IL-20 вызывает акантоз, но в меньшей степени, чем IL-22, и в меньшей степени была выражена потеря гранулярного слоя [68]. Важным доказательством роли IL-20 в псориатическом воспалении стали опыты по пересадке иммунодефицитным мышам SCID ксенотрансплантатов пораженной и непораженной кожи больного человека. В первом случае введение рекомбинантного IL-20 вызывало активацию воспалительного процесса, которая заключалась в усилении пролиферации кератиноцитов и утолщении эпидермиса. Во втором случае при введении рекомбинантного IL-20 явления псориатического воспаления отсутствовали. Но при совместном введении рекомбинантного IL-20 и неактивированных аутологичных мононуклеаров периферической крови на непораженных ксенотрансплантатах развивалось типичное псориатическое воспаление. Важно отметить, что совместное введение рекомбинантного IL-20 и аутологичных мононуклеаров не провоцировало псориатического воспаления трансплантатов кожи здоровых лиц, что говорит о наличии каких-то первичных дефектов в кератиноцитах больных псориазом. Введение мышам с псориатическими ксенотрансплантатами кожи анти-ГЬ-20-антител вызывало разрешение воспалительного процесса: происходило достоверное уменьшение толщины эпидермиса [57].
Роль цитокинов семейства IL-1 в развитии псориаза. В развитии псориатического воспаления участвуют цитокины семейства IL-1 [10, 25, 40]: IL-1 в, IL-18 и IL-36. IL-1 в индуцирует и усиливает синтез основных провоспалительных цитокинов — TNFa, IL-6, IL-1 в и IL-23 [18]; способствует дифференцировке, пролиферации ^П-клеток и синтезу ими цитокинов этого профиля [1]. Индуцированное IL-23 развитие Thn-клеток происходит только в присутствии IL-1 в [19]. Конститутивный синтез IL-1 в вызывает у мышей образование популяции ^П-клеток, синтез цитокинов ^П-профиля и развитие в коже изменений, похожих на псориаз [54]. Описаны больные с мутациями в гене антагониста рецептора IL-1 — IL-1Ra, у которых в коже развиваются поражения, идентичные псориатическим.
Активное участие в развитии псориаза принимает и другой член семейства IL-1, а именно IL-36, который преимущественно экспрессируется в эпителиальных клетках и коже. IL-36 существует в трех формах: IL-36a, ГЬ-36в, IL-36y. Этот цитокин взаимодействует с теми же рецепторами и активирует те же сигнальные пути, что и IL-1 в. В псориатической бляшке уровень IL-36 существенно повышен и коррелирует с уровнем основных цитокинов, вовлеченных в псориатическое воспаление: IL-17A, IL-22, IL-23, TNFa и IFN-y. В первичной культуре кератиноцитов здоровой кожи человека IL-36 самостоятельно индуцирует синтез TNFa, IL-6, IL-8, IL-36 [10, 61], АМП и металлопротеиназ [27], причем ГЬ-36в является мощным индуктором всех трех форм IL-
36. Этот индуцируюшцй эффект IL-36 существенно возрастает при добавлении IL-17A или TNFa, а эффекты, индуцированные IL-17A, существенно повышены в присутствии IL-36.
Заключение. В настоящее время очевидно, что в развитии псориаза участвуют три основных компонента, а именно — кератиноциты, клетки иммунной системы и цитокины, продуцируемые кератиноцитами и клетками иммунной системы. Перед исследователями, изучающими псориаз, встает практически философский вопрос: что первично, а что вторично. Другими словами, вопрос заключается в том, что инициирует воспалительный процесс: кератиноциты или клетки иммунной системы. Имеются убедительные данные в пользу и кератиноцитов, и клеток иммунной системы.
Кератиноциты непораженной кожи больного псориазом имеют ряд аномалий. В частности, спонтанно при культивировании in vitro они начинают продуцировать IFN-y [36]. Этот цитокин оказывает антипролиферативное действие на все клетки, включая кератиноциты. Но этот эффект в псориатическом очаге не проявляется, несмотря на присутствие в этом очаге большого количества IFN-y. Это связано с тем, что IFN-y в кератиноцитах псориатической кожи не вызывает активации транскрипцион-
ных факторов STAT1 и IRF1, отвечающих за проведение активационного сигнала [24].
К данным, также свидетельствующим о первичности дефекта кератиноцитов, относятся результаты опытов, в которых де-леция киназы IkB2, участвующей в активации провоспалительного транскрипционного фактора NF-kB в кератиноцитах, вела к развитию Т-независимого псориазоподобного воспаления кожи [49]. О роли первичности дефекта в кератиноцитах также говорят результаты опытов на мышах с двойным нокаутом по компонентам JunB и c-Jun 1 провоспалительного транскрипционного фактора АР-1 и нокаутом по рекомбиназе Rag2, участвующей в перестройке Т-клеточного рецептора. Показано, что делеция по компонентам фактора АР-1 вела к формированию псориазоподобного воспаления кожи и артриту. Делеция же по Rag2 не оказывала существенного влияния на развитие воспаления в коже [74]. Мы полагаем, что развитие псориаза является результатом кооперативного взаимодействия кератиноцитов и клеток врожденного и адаптивного иммунитета.
Высокая лечебная эффективность циклоспорина А, эфали-зумаба, элефацепта и других препаратов свидетельствует о первичной роли Т-клеток. Об этом также свидетельствует высокий уровень инфильтрации кожи клетками иммунной системы. Из клеток иммунной системы инициаторами псориатического воспаления могут быть CD8-клетки. Напомним, что генетическим маркером псориаза является молекула Cw6 МНС I класса. Оказалось, что пептидсвязывающий участок этой молекулы обладает повышенной аффинностью к пептиду, полученному из кератина
17. Уровень этого пептида существенно повышен в псориатической коже. В эксперименте показано, что CD8+-клетки от HLA-Cw6-положительных больных псориазом отвечают повышенной продукцией IFN-y на этот пептид. Далее важно отметить, что кератин-17 имеет гомологию со стрептококковым М-белком [26]. Так как иногда псориаз развивается после стрептококковой инфекции, то можно предположить, что CD8+ T-клетки, активированные стрептококковым АГ, перекрестно реагируют на аутоантигены кожи. В частности, они отвечают повышенным синтезом IFN-y, TNFa и др. на кератин 17, представляемый молекулой Cw6 кератиноцитов. Комплекс этих цитокинов активирует Th1/ Th17/Th22-клетки, инициируя воспалительный процесс.
Предполагается, что на разных стадиях псориатического воспаления различные цитокины играют различную патогенетическую роль. Выделяют две стадии псориатического воспаления: проксимальную и дистальную [68]. В I стадию происходит инфильтрация кожи клетками иммунной системы. Инициатором воспалительного процесса, вероятно, является TNFa. Этот цитокин индуцирует хемокины, привлекающие Th1- и 1Ы7-клетки, ДК и нейтрофилы. IFN-y и IL-17, продуцируемые этими клетками, способствуют дальнейшему развитию воспаления. IFN-y вызывает инфильтрацию кожи Thl-лимфоцитами и активирует АГ-презентирующие клетки. IL-17 приводит к инфильтрации кожи нейтрофилами, стимулирует их и способствует образованию микроабсцессов Munro. II стадия характеризуется развитием повреждения кожи, типичного для псориаза. Ответственными за развитие этих повреждений являются не IFN-y и IL-17, а IL-22 и IL-20.
Хотя в течение многих десятилетий изучаются клеточные и молекулярные механизмы псориаза, до окончательного понимания этиологии и патогенеза этого заболевания еще далеко. Тем не менее выяснение роли клеток иммунной системы и цитокинов, ими продуцируемых, в патогенезе псориаза позволило с помощью методов молекулярной иммунологии создать ряд эффективных лечебных препаратов [28]. Пока неясны механизмы запуска заболевания, однако врачи уже сегодня могут существенно помочь больным людям. Идентификация причинного фактора в будущем, возможно, позволит добиться полной победы над псориазом.
Авторы приносят искреннюю благодарность проф. Н. Г. Короткому, проф. А. А. Ярилину и канд. мед. наук М. В. Пащенкову за обсуждение данной статьи и высказанные замечания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Acosta-RodriguezE. V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto
F. Inteleukin lbeta and 6 but not transforming growth factor-beta
are essential for the differentiation of interleukin 17-producing
human T helper cells // Nature Immunol. — 2007. — Vol. 8. —
P. 942—948.
- 217 -
ИММУНОЛОГИЯ № 4, 2012
2. Albanesi C., Scarponi C., Bosisio D. et al. Immune functions and recruitment of plasmacytoid dendritic cells in psoriasis // Autoimmunity.— 2010. — Vol. 43. — P. 215—219.
3. Austin L. M., OzawaM., Kikuchi T. et al. The majority of the epidermal T cells in psoriasis vulgaris lesions can produce type I cytokines, interferon-y, interleukin-2, and tumor necrosis factor-a, defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is also measured in circulating blood T cells in psoriatic patients // J. Invest. Dermatol. — 1999. — Vol. 113. — P. 752—759.
4. Baker B. S., Ovigne J. M., Powles A. V. et al. Normal keratino-cytes express Toll-like receptors (TLRs) 1, 2, 5: modulation of TLR expression in chronic plaque psoriasis // Br. J. Dermatol. —
2003. — Vol. 148. — P. 670—670.
5. Blumberg H., Conklin D., Xu W. F. et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function // Cell. — 2001. — Vol. 104. — P. 9—19.
6. Boniface K., Cuignouard E., Pedrretti N. et al. A role for T cell-derived interleukin 22 in psoriasis skin inflammation // Clin. Exp. Immunol. — 2007. — Vol. 150. — P. 407—415.
7. Bonish B., Jullien D., Dutronic Y. et al. Overexpression of CD1d by keratinocytes in psoriasis and CD1d-dependent IFN-gamma production by NK-T-cells // J. Immunol. — 2000. — Vol. 165. — P. 4076—4085.
8. Bos J. D., Hagenaars C., Das P. K. et al. Predominance of "memory" T cells (CD4+, CDw29+) over "naive" (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin // Arch. Dermatol. Res. — l989. — Vol. 281. — P. 24—30.
9. Boyman O., Hefti H. P., Conrad C. et al. Spontaneous development of psoriasia in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor // Exp. Med. —
2004. — Vol. 199. — P. 731—736.
10. Carrier Y., Ma H.-L., Ramon H. E. et al. Inter-regulation of Th17 cytokines and the IL-36 cytokines in vitro and in vivo: implications in psoriasis pathogenesis // J. Invest. Dermatol. — 2011. — Vol. 131. — P. 2428—2437.
11. CarusoR., BottiE., SarraM. et al. Involvement of interleukin-21 in the epidermal hyperplasia of psoriasis // Nature Med. —
2009. — Vol. 15. — P. 1013—1015.
12. Cella M., Fuchs A., Vermi W. et al. A human natural killer cell subset provides an innate source of IL-22 for mucosal immunity // Nature. — 2009. — Vol. 457. — P. 722—725.
13. Conrad C., Boyman O., Tonel G. et al. Alpha1beta1 integrin in crucial for accumulation of epidermal T cells and the development of psoriasis // Nature. Med. — 2007. — Vol. 13. — P. 836—842.
14. Costantini C., Calzetti F., Perbellini O. et al. Human neutrophils interact with both 6-sulfo LacNAc+ DC and NK cells to amplify NK-derived IFN{gamma}: role of CD18, ICAM-1, and ICAM-3 // Blood. — 2011. — Vol. 117. — P. 1677—1686.
15. Cosmi L., De Palma R., Santarlasci V. et al. Human interleukin Il-7-producing cells originate from a CD161+CD4+ T cell precursor // J. Exp. Med. — 2008. — Vol. 205. — P. 1903—1916.
16. Di Cesare A., Di Meglio P., Nestle F. O. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis // J. Invest. Dermatol. —
2009. — Vol. 129. — P. 1339—1350.
17. Duhen T., GeigerR., Jarrossay D. et al. Production of interleukin 22 but not interleukin 17 by a subset of a human skin-homing memory T cells // Nature Immunol. — 2009. — Vol. 10. — P. 857—863.
18. Fuentes-Duculan J., Suarez-Farinas M., Zaba L. C. et al. A subpopulation of CD163 positive macrophages is classically activated in psoriasis // J. Invest. Dermatol. — 2010. — Vol. 130. — P. 2412—2422.
19. Ghoreschi K., Laurence A., YangX. P. et al. Generation of pathogenic TH17 cells in the absence of TGF-P signaling // Nature. —
2010. — Vol. 467. — P. 967—971.
20. Gilhar A., Ulmann Y., KemerH. et al. Psoriasis is mediated by a cutaneous defect triggered by activated immunocytes: induction of psoriasis by cells with natural killer receptors // J. Invest. Dermatol. — 2002. — Vol. 119. — P. 384—391.
21. Gunther C., Starke J., Zimmermann N., Schakel K. Human 6-sulfo LacNAc (slan) dendritic cells are a major population of derma dendritic cells in steady state nd inflammation // Clin. Exp. Immunol. — 2011. On line.
22. Harper E. G., Guo C., Rizzo H. et al. Th17 cytokines stimulate CCL20 expression in keratinocytes in vitro and in vivo: implication for psoriasis pathogenesis // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129. — P. 2175—2183.
23. Ivanov I. I., Zhou L., Littman D. R. Transcriptional regulation of Th17 cell differentiation // Semin. Immiunol. — 2007. — Vol. 19. — P. 409—417.
24. Jackson M., Howie S. E. M., Weller R. et al. Psoriatic keratino-cytes show reduced IRF-1 and STAT-1a activation in response to y-IFN // FASEB J. — 1999. — Vol. 13. — P. 495—502.
25. Johansen C., Moeller K., Kragballe K., Iversen L. The activity of caspase-1 is increased in lesional psoriatic epidermis // J. Invest. Dermatol. — 2007. — Vol. 127. — P. 2857—2864.
26. Johnston A., Gudjonsson J. E., Sigmundsdottir H. et al. Peripheral blood T cell response to keratin peptides that share sequences with streptococcal M proteins are largely restricted to skin-homing CD8(+) T cells // Clin. Exp. Immunol. — 2004. — Vol. 138. — P. 83—93.
27. Johnston A., Xing X., Guzman A. M. et al. IL-F5, -F6, -F8, and -F9: a novel IL-1 family signaling system that is active in psoriasis and promotes keratinocytes antimicrobial peptide expression // J. Immunol. — 2011. — Vol. 186. — P. 2613—2622.
28. Krueger G. G., Langley R. G., Leonardi C. et al. A human inter-leukin-12/23 monoclonal antibody for the treatment of psoriasis // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 580—592.
29. Kryczek I., Bruce A. T., Gudjonsson J. E. et al. Induction of IL-17+ T cell trafficking and development by IFN-gamma: mechanism and pathological relevance in psoriasis // J. Immunol. — 2008. — Vol. 181. — P. 4733—4741.
30. Laggner U., Di Meglio P., Perera G. K. et al. Identification of novel proinflammatory human skin-homing Vy9VS2 T cell subset with potential role in psoriasis // J. Immunol. — 2011. — Vol. 187. — P. 2783—2793.
31. Lebre M. C., Amgelic M. G., van der Aar A. M. et al. Human keratinocytes express functional toll-like receptor 3, 4, 5, and 9 // J. Invest. Dermatol. — 2007. — Vol. 127. — P. 331—341.
32. Lee P. H. A., Ohtake T., Zaiou M. et al. Expression of an additional cathelicidin antimicrobial peptide protects against bacterial skin infection. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2005. — Vol. 102. — P. 3750—3755.
33. Lin A. M., Rubin C. J., Khandpur R. et al. Mast cells and neutrophils release IL-17 through extracellular trap formation in psoriasis // J. Immunol. — 2011. — Vol. 187. — P. 490—500.
34. Ma H. L., Liang S., Li J. et al. IL-22 is required for Th17 cell-mediated pathology in mouse model of psoriasis-like skin inflammation // J. Clin. Invest. — 2008. — Vol. 118. — P. 597—607.
35. Manel N., Unutmaz D., Littman D. R. The differentiation of human Th-17 cells requires transforming growth factor-P and induction of the nuclear receptor RORyi // Nature Immunol. — 2008. — Vol. 9. — P. 641—649.
36. McKenzie R. C., Sabin E. Abberrant signaling and transcription factor activation as an explanation for the defective growth control and differentiation of keratinocytes in psoriasis: hypothesis // Exp. Immunol. — 2003. — Vol. 12. — P. 337—343.
37. Monteleone G., Pallone F., McDonald T. T. et al. Psoriasis from pathogenesis to novel therapeutic approaches // Clin. Sci. —
2011. — Vol. 120. — P. 1—11.
38. Naik S. M. , Cannon G., Burbach G. J. et al. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochlorobenzene // J. Invest. Dermatol. — 1999. — Vol. 113. — P. 766—772.
39. Nestle F. O., Curdin C., Tun-Kyi А. et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-a production // J. Exp. Med. — 2005. — Vol. 202. — P. 135—143.
40. Nestle F. O., Kaplan D. H., Barker J. Psoriasis // N. Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — P. 496—509.
41. Nickoloff B. J., Wrone-Smith T. Injection of pre-psoriatic skin with CD4+ T cells induces psoriasis // Am. J. Pathol. — 1999. — Vol. 155. — P. 145—158.
42. Nickoloff B. J. The immunologic and genetic basis of psoriasis // Arch. Dermatol. — 1999. — Vol. 35. — P. 1104—1110.
43. Nograles K. E., Zaba L. C., Guttman-Yassky E. et al. Th17 cytokines interleukin (IL)-17 and IL-22 modulate distinct inflammatory and keratinocyte-resonse pathways // Br. J. Dermatol. —
- 218 -
ОБЗОРЫ
2008. — Vol. 159. — P. 1092—1102.
44. Nograles K. A., Zaba L. C., Shemer A. et al. IL-22-producing "T22" T cells account for upregulated IL-22 in atopic dermatitis despite reduced IL-17-producing T(H)17 T cells // J. Allergy Clin. Immunol. — 2009. — Vol. 123. — P. 1244—1252.
45. Ortega C., Fernandez A. S., Carrelo J. M. et al. IL-17 producing CD8+ T-lymphocytes from psoriasis skin plaques are cytotoxic effector cells that secrete Th17-related cytokines // J. Leukoc. Biol. — 2009. — Vol. 86. — P. 435—443.
46. Otkjaer K., Kragballe K., Funding A. Т. et al. The dynamics of gene expression of interleukin-19 and interleukin-20 and their receptors in psoriasis // Br. J. Dermatol. — 2005. — Vol. 153. — P. 911—918.
47. Ottaviani C., Nasorri F., Bedini С. et al. CD56brightCD16(-) NK cells accumulate in psoriatic skin in response to CXCL10 and CCL5 and exacerbate skin inflammation // Eur. J. Immunol. — 2006. — Vol. 36. — P 118—128.
48. Ozdamar S. O., Seckin D., Kandemir B., Turanli A. Y. Mast cells in psoriasis // Dermatology. — 1996. — Vol. 192. — P. 190.
49. PasparakisM., Courtois G., HafnnerM. et al. TNF-mediated inflammatory skin disease in mice with epidermis-specific deletion of IKK2 // Nature. — 2002. — Vol. 417. — P 861—866.
50. Pauls K., Schon M., Kubitza R. et al. Role integrin aE(CD103) P7 for tissue — specific epidermal localization of CD8+t lymphocytes // J. Invest. Dermatol. — 2001. — Vol. 117. — P. 569—575.
51. Rahmoun M., Moles J. P., Pedretti N. et al. Cytokine-induced CEACAM1 expression on keratinocytes is characteristic for psoriatic skin and contributes to a prolonged lifespan of neutrophils // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129. — P. 671—681.
52. Res P. M. C., Piskin G., de Boer O. J. et al. Overrepresentation of IL-17A and IL-22 producing CD8 T cells in lesional skin suggests their involvement in the pathogenesis psoriasis // PloS ONE. — 2010. — Vol. 5. — P. 1—11.
53. Sano S. et al. Stat3 links activated keratinocytes and immuno-cytes required for development of psoriasis in a novel transgenic mouse model // Nature. Med. — 2005. — Vol. 11. — P. 43—49.
54. Shepherd J., Little M. C., Nicklin J. et al. Psoriasis-like cutaneous inflammation in mice lacking interleukin-1 receptor antagonist // J. Invest. Dermatol. — 2004. — Vol. 122. — P. 665—669.
55. Skrzeczynska-Moncznik J., Stefanska A., Zabel B. A. et al. Che-merin and the recruitment of NK cells to diseased skin // Acta Biochim. Pol. — 2009. — Vol. 56. — P. 355—360.
56. Song P. I., Park Y. M., Abraham T. et al. Human keratinocytes express functional CD14 and Toll-like receptor 4 // J. Invest. De-matol. — 2002. — Vol. 119. — P. 424—432.
57. Stenderup K., Rosada C., Worsae A. et al. Interleukin-20 plays a critical role in maintenance and development of psoriasis in the human xenograft transplantation model // Br. J. Dermatol. —
2009. — Vol. 160. — P. 284—296.
58. Suter M. M., Schulze K., Bergman W. et al. The keratinocyte in epidermal renewal and defence // Vet. Dermatol. — 2009. — Vol. 20. — P. 515—523.
59. Szabo S. K., Hammerberg С., Yoshida Y. et al. Identivication and quantitation of interferon-y producing T cells in psoriatic lesions:
localization to both CD4+ and CD8+subsets // J. Invest. Dermatol. — 1998. — Vol. 111. — P. 1072—1078.
60. Tobin A. M., Lynch L., Kirby B., O'Farrelly C. Natural killer cells in psoriasis // J. Innate Immun. — 2011. — Vol. 3. — P. 403—410.
61. Towne J. E., Garka K. E., Renshaw B. R. et al. Interleukin (IL)-1F6, IL-1F8 and IL-1F9 signal through IL-1Rrp2 and IL-FRAcP to activate the pathway leading to NF-kappaB and MAPKs // J. Biol. Chem. — 2004. — Vol. 279. — P. 13677—13688.
62. Uyemura K., Yamamura M., Fivenson D. F. et al. The cytokine network in lesional and lesional-free psoriatic skin is characterized by a T-helper type 1 cell-mediated response // J. Invest. Dermatol. — 1993. — Vol. 101. — P. 701—705.
63. Valdimarsson H., Thorleifsdottir R. H., Sigurdardottir S. L. et al. Psoriasis as an autoimmune disease caused by molecular mimicry // Trends Immunol. — 2009. — Vol. 30. — P. 494—501.
64. Volpe E., Servant N., Zollinger R. et al. A critical function for transforming growth factor-beta, interleukin-23 and proinflam-motory cytokines in driving and modulating human T(H)-17 responses // Nat. Immunol. — 2008. Vol. 9. — P 650—657.
65. Watanabe H., Kawaguchi M., Fujishima S. et al. Functional characterization of IL-17F as a selective neutrophil attractant in psoriasis // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129. — P. 650—656.
66. Wilson N. J., Boniface K., Chan J. R. et al. Development, cytokine profile and function of human interleukin 17-producing helper T-cells // Nature Immunol. — 2007. — Vol. 8. — P. 950—957.
67. Wolk K., Witte E., Wallace E. et al. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial defense, cellular differentiation and, mobility keratinocytes: a potential role in psoriasis // Eur. J. Immunol. — 2006. — Vol. 36. — P. 1309—1323.
68. WolkK., HaugenH. S., Xu W. et al. IL-22 and IL-20 are key mediators of the epidermal alterations in psoriasis while IL-17 and IFN-y are not // J. Mol. Med. — 2009. — Vol. 87. — P. 523—536.
69. Wrone-Smith Т., Nickoloff B. J. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis // J. Clin. Invest. — 1996. — Vol. 98. — P. 1878—1887.
70. YangX. O., Pappu B. P., Nurieva R. et al. T helper 17 lineage differentiation is programmed by orphan nuclear receptors RORa and RORy // Immunity. — 2008. — Vol. 28. — P. 29—39.
71. Yawalkar N., Karlen C. D., Hunger R. et al. Expression of interleukin-12 is increased in psoriatic skin // J. Invest. Dermatol. — 1998. — Vol. 111. — P. 1053—1057.
72. Zaba L. C., Cardinale I., Gilleaudeau P. et al. Amelioration of epidermal hypwerplasia by TNF inhibition in associated with reduced Th17 responses // J. Exp. Med. — 2007. — Vol. 204. — P. 3183—3194.
73. ZabaL. C., KruegerJ. C.,LowesM.A. Resident and inflammatory dendritic cells in human skin // J. Invest. Dermatol. — 2009. — Vol. 129. — P. 302—308.
74. Zenz R., Eferl R., Kenner L. et al. Psoriasis-like skin disease and arthritis caused by inducible epidermal deletion of Jan protein // Nature. — 2005. — Vol. 437. — P. 369—375.
75. Zheng Y., Danilenko D. M., Valdez P. et al. Interleukin-22, a T(H)-17 cytokine, mediates IL-23-induced dermal inflammation and acantosis // Nature. — 2007. — Vol. 445. — P. 648—651.
Поступила 18.01.12
- 219 -
