CC BY
30Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в эффективности терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией
Зобова С. Н.Ь2, Дмитренко Д. В.1, Шнайдер Н. А.3, Яковлева К. Д.1, Первунина А. В.1, Правдин Д. Е.1, Прусова Т. И.1
1 - ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет имени профессора В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск 2 - ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр «Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук»», обособленное подразделение «Научно-исследовательский институт
медицинских проблем Севера», Красноярск 3 - ФГБУ «НМИЦ ПН им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург Ключевые слова: вальпроевая кислота; эпилепсия; CYP2D6; ABCB1; носительство генов
Для цитирования:
Зобова С.Н., Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Яковлева К.Д., Первунина А.В., Правдин Д.Е., Прусова Т.И. Роль носительства однонуклеотидных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в эффективности терапии препаратами вальпроевой кислоты у пациентов с эпилепсией // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 2. - С. 12-13. DOI: 10.24411/2588-0527-2019-10046
Введение
Среди факторов, отвечающих за фармакокинетику противоэпилептических препаратов, можно выделить комплекс ферментов цитохрома Р450, ферменты семейства уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы и гликопротеин Р (продукт гена ABCB1) — транспортный белок, препятствующий всасыванию лекарственных средств (ЛС) в кишечнике, проникновению их через гистогематические барьеры, а также способствующий выведению ЛС в желчь и мочу. Ключевыми цитохромами, участвующими в биотрансформации вальпроевой кислоты (ВК) до конечных метаболитов 4-ene-VPA, 4-OH-VPA и 5-OH-VPA, являются CYP2C9, CYP2A6и, в меньшей степени, CYP2B6 [1]. Вместе с тем, формирование метаболитов на уровне других цитохромов (в том числе, CYP2D6) показано у 1—8 % пациентов с генотипом CYP2C9*1 [2]. Изменение активности гликопроте-ина Р, экспрессирующегося в ЦНС эндотелиальными клетками, астроцитами и нейронами, может влиять на внутримозговую концентрацию препаратов, а также способствовать развитию фармакорезистентности. При этом роль гликопротеина P в фармакокинетике ВК остаётся предметом дискуссии [3].
Цель
Выявление роли носительства клинически значимых полиморфных аллельных вариантов генов CYP2D6 и ABCB1 в кумуляции ВК и эффективности противоэпилептической терапии у пациентов с эпилепсией из различных регионов России.
Материалы и методы
Обследовано 94 взрослых пациента с эпилепсией обоего пола из гг. Москвы (29/94), Самары (36/94) и Красноярска (29/94). Выделение ДНК из лейкоцитарной взвеси производили сорбционным методом с помощью набора «ДНК-Сорб-B» (103-20, «АмплиПрайм»). Носительство однонуклеотидных вариантов (ОНВ) генов CYP2D6 (*3, *4, *10) и ABCB1 (rs1045642, rs1128503, rs2032582 - аллель T ассоциирован со снижением экспрессии гена) определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени с использованием технологии TaqMan («Applied Biosystems», США). Терапевтический лекарственный мониторинг проводили через 12 ч (ТЛМ1) и через 2 ч после приёма ВК (ТЛМ2). Эффективность терапии оценивали по виду и кратности эпилептических приступов на фоне лечения. Для статистической обработки использовали онлайн-калькулятор «Ген Эксперт» http://gen-exp.ru.
Результаты
Показаны статистически значимые межрегиональные отличия в частоте носительства рисковых полиморфных вариантов CYP2D6: промежуточные метаболизаторы с генотипом *1/*10 преобладали среди жителей Самары, компаунд-гетерозиготы *4/*10 — среди красноярцев (p < 0,001). В то же время, во всех группах пациентов был выявлен только мажорный аллель А CYP2D6*3, ассоциированный с нормальной активностью фермента. По данным ТЛМ1, у компаунд-гетерозигот отмечались более высокие концентрации ВК (p = 0,02) по сравнению с носителями генотипов '*1/'*1 и *1/*10 (пациенты с генотипом *1/*4 и гомозиготы по рисковым вариантам в исследуемых выборках отсутствовали), при этом ассоциации генотипа CYP2D6 с эффективностью терапии выявлено не было (p = 0,053). Значимых межрегиональных различий в частоте носительства аллелей и генотипов ОНВ rs1045642, rs1128503 и rs2032582 гена ABCB1 не наблюдалось (p > 0,05). Носительство аллеля Т исследуемых ОНВ как в гетеро-, так и в гомозиготном состоянии, не оказывало значимого влияния на пиковую и остаточную концентрацию ВК по данным ТЛМ2 и ТЛМ1 (p > 0,05), а также не коррелировало с эффективностью терапии.
Заключение
Компаунд-гетерозиготное носительство полиморфных вариантов CYP2D6*4 (вариант акцепторного сплайс-сай-та) и *10 (миссенс-мутация P34S) способствует кумуляции ВК у пациентов с эпилепсией. Изменение экспрессии гликопротеина P не оказывает влияния на уровень ВК в плазме крови и эффективность проводимой терапии.
Литература
1. Ghodke-Puranik Y, Thorn CF, Lamba JK, et al. Valproic acid pathway: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet Genomics. 2013;23(4):236-241.
2. Пилюгина М.С. Пути метаболизма препаратов вальпроевой кислоты и карбамазепина // Вестник КБ №51. — 2010. — Т. 3. — № 10. — С. 52-55. [Pilugina MS. Metabolic pathways of valproic acid and carbamazepine. VestnikKB№51. 2010;3(10):52-55. (In Russ).]
3. Baltes S, Fedrowitz M, Tortós CL, et al. Valproic acid is not a substrate for P-glycoprotein or multidrug resistance proteins 1 and 2 in a number of in vitro and in vivo transport assays. J Pharmacol Exp Ther. 2007;320(1):331—343.
Исследование полиморфизма генов системы регуляции
артериального давления, транспортёра SLCO1B1 и карбоксилэстеразы 1 (CES1) у больных артериальной гипертензией, принимающих эналаприл
Иконникова А. Ю.1, Селяева Л. С.1, Наседкина Т. В.1, Родина Т. А.2, Мельников Е. С.2, Дмитриев А. И.2, Казаков Р. Е.2
1 - ФГБУН Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта Российской академии наук (ИМБ РАН), Москва 2 - ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России (ФГБУ НЦЭСМП), Москва
Ключевые слова: артериальная гипертензия; эналаприл; ген CES1; ген SLCO1B1
Для цитирования:
Иконникова А.Ю., Селяева Л.С., Наседкина Т.В., Родина Т.А., Мельников Е.С., Дмитриев А.И., Казаков Р.Е. Исследование полиморфизма генов системы регуляции артериального давления, транспортёра SLCO1B1 и карбоксилэстеразы 1 (CES1) у больных артериальной гипертензией, принимающих эналаприл // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 2. - С. 13-15. DOI: 10.24411/2588-0527-2019-10047
Введение
Препарат из класса ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) эналаприл широко используется в качестве антигипертензивного средства. Эналаприл гидролизуется до активного метаболита энаприлата при участии фермента карбоксилэстеразы 1 (CES1). Было показано, что аллельные варианты гена CES1, обусловливающие низкую ферментативную активность, могут влиять на метаболизм эналаприла и других ингибиторов АПФ [1].
