CC BY
15
Влияние полиморфизма генов OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 на вариабельность хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы
Боброва О. П.1,2, Шнайдер Н. А.3, Зырянов С. К.4, Дмитренко Д. В.1, Зобова С. Н.15, Зуков Р. А.1,2
1 — ФГБОУ ВО «КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск 2 — КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского», Красноярск 3 — ФГБУ «НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург 4 — ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва 5 — ФГБНУ ВО ФИЦ КНЦ СО РАН, Красноярск
Аннотация. Обоснование. Одним из облигатных клинических проявлений рака поджелудочной железы (РПЖ) является хронический болевой синдром (ХБС), реализуемый у 80 % пациентов с прогрессирующим течением заболевания. Изучение молекулярно-генетических факторов, влияющих на фенотипическую реализацию ХБС, у пациентов с РПЖ является важным шагом на пути к персонализации дорожной карты. Цель. Изучить ассоциативное влияние одно-нуклеотидных полиморфизмов (ОНП) генов OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 на межиндивидуальную вариабельность ХБС у пациентов с РПЖ. Материалы и методы. В исследование включён 81 пациент в возрасте от 18 до 75 лет с гистологической верификацией, оперативно пролеченный по поводу РПЖ согласно основному критерию включения в исследование. Молекулярно-генетические исследования проводились с определением аллельных вариантов rs1799971 гена OPRM1, rs1045642, rs2032582, rs1128503 гена ABCB1, rs 1143627 гена ILW, rs5275 гена PTGS2, rs1800795 гена LOC 541472. Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10.0. Результаты. Носители гомозиготного генотипа АА гена OPRM1 преобладали среди наблюдаемых пациентов Красноярского края с РПЖ. Генотип AG IL1B продемонстрировал увеличение шансов возникновения ХБС в 18,46 раза у пациентов с РПЖ. Носители генотипов GG гена ABCB1 rs1045642 и AA гена ABCB1 rs2032582 составили группу риска для реализации ХБС у пациентов с РПЖ. Заключение. Проведённое исследование продемонстрировало, что наиболее значимыми в отношении повышения шансов реализации ХБС у пациентов с РПЖ являются гомо- и гетерозиготные генотипы гена IL1B.
Ключевые слова: хронический болевой синдром; рак поджелудочной железы; однонуклеотидные полиморфизмы; молекулярно-генетическое исследование Для цитирования:
Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Зырянов С.К., Дмитренко Д.В., Зобова С.Н., Зуков Р.А. Влияние полиморфизма генов OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 на вариабельность хронического болевого синдрома у пациентов с раком поджелудочной железы. // Качественная клиническая практика. — 2019. — №3. — С.53—59. DOI: 10.24411/2588-05192019-10083.
The effect of OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 gene polymorphism on the variability of chronic pain syndrome
in patients with pancreatic cancer
Bobrova OP1-2, Schnider NA3, Zyryanov SK4, Dmitrenko DV1, Zobova SN1-5, Zukov RA1-2 1 — FSBEI НЕ Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH Russia, Krasnoyarsk 2 — RSBHI "Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Dispensary named after A.I. Kryzhanovsky", Krasnoyarsk 3 — V.M. Bekhterev national research medical center for psychiatry and neurology, St. Petersburg 4 — FSAEI Peoples' Friendship University of Russia, Moscow 5 — Federal Research Center «Krasnoyarsk Science Center of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences»,
Krasnoyarsk
Abstract. Background. One of the obligate clinical manifestations of pancreatic cancer is chronic pain syndrome, which is realized in 80 % of patients with a progressive course of the disease. Studying the molecular genetic factors that influence the phenotypic realization of chronic pain syndrome in patients with pancreatic cancer is an important step towards personalizing the roadmap. Aims. To study the associative effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) of the OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 genes on the interindividual variability of chronic pain syndrome in patients with pancreatic cancer. Materials and methods. The study included 81 patients aged 18 to 75 years with histological verification, promptly treated for prostate cancer
according to the main criterion for inclusion in the study. Molecular genetic studies were performed to determine the allelic variants of rs1799971 of the OPRM1 gene, rs1045642, rs2032582, rs1128503 of the ABCB1 gene, rs 1143627 of the IL1B gene, rs5275 of the PTGS2 gene, rs1800795 of the LOC gene 541472. Statistical processing of the results was carried out using the Statistica 10.0 program. Results. Carriers of the homozygous AA genotype of the OPRM1 gene prevailed among the observed patients of the Krasnoyarsk Territory with pancreatic cancer. Genotype AG IL1B showed an increase in the chances of chronic pain by 18,46 times in patients with pancreatic cancer. Carriers of the GG genotypes of the ABCB1 rs1045642 and AA genes of the ABCB1 rs2032582 gene constituted a risk group for the implementation of chronic pain in patients with pancreatic cancer. Conclusions. The study showed that the most significant in terms of increasing the chances of chronic pain in patients with pancreatic cancer are the homo- and heterozygous genotypes of the IL1B and LOC 541472 genes encoding IL-6.
Keywords: chronic pain syndrome; pancreatic cancer; single nucleotide polymorphisms; molecular genetic research For citations:
Bobrova OP, Schnider NA, Zyryanov SK, Dmitrenko DV, Zobova SN, Zukov RA. The effect of OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 gene polymorphism on the variability of chronic pain syndrome in patients with pancreatic cancer. Kachestvennaya klinicheskayapraktika. 2019;3:53-59. (In Russ). DOI: 10.24411/2588-0519-2019-10083.
Введение
Рак поджелудочной железы (РПЖ) является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований (ЗНО) с поздней выявляемостью и низкой пятилетней выживаемостью [1, 2]. С учетом высокой смертности, несмотря на применяемые современные методы терапии, возрастает роль одновременно проводимого комбинированного и поддерживающего лечения с целью контроля симптомов и улучшения качества жизни пациентов с РПЖ [3]. Распространённость хронического болевого синдрома (ХБС), сопровождающего пациентов с РПЖ с прогрессирующим течением опухолевого процесса, составляет 80 %, что предопределяет проведение анальгетической терапии [3]. Индивидуальная вариабельность ХБС предопределяется тендерными, клинико-демографическими факторами, а также коморбидностью, лекарственными взаимодействиями и генетическими факторами [4, 5]. Пациенты с РПЖ характеризуются различной вариабельностью ХБС: смешанным характером, высокоинтенсивными показателями, резистентностью к анальгетической терапии на фоне имеющихся изменений соматического статуса в виде синдрома «рак обусловленной слабости», нутритивной недостаточности, синдрома малого всасывания и малого переваривания [6]. Изучение молекулярно-генетических факторов, влияющих на фенотипическую реализацию ХБС, эффективность и безопасность анальгетической терапии, является важным шагом на пути к персонализации тактики лечения в паллиативной онкологии [7]. Согласно литературным данным, наиболее распространёнными генами, ОНП которых предопределяют механизм-обусловленную фенотипическую изменчивость боли, могут быть: ген ОРКМ1, кодирующий мю-1 опиоидный рецептор; ген ABCB1, кодирующий транспортёр Р-гликопротеин; ген провоспалитель-ного интерлейкина 1 ген фермента циклоокси-геназы PTGS2, ген интерлейкина 6 LOC 541472 [8]. В настоящее время активно изучается влияние ОНП
генов на фенотипическую изменчивость ХБС [9, 10], однако в условиях многокомпонентного паллиативного лечения пациентов с ХБС онкологического профиля в общемировой литературе найдены немногочисленные разрозненные данные об ассоциативном влиянии нескольких одновременно присутствующих факторов у одного пациента на межиндивидуальные различия.
Цель
Изучение ассоциативного влияния ОНП генов OPRM1, ABCB1, IL1B, PTGS2, LOC 541472 на межиндивидуальную вариабельность ХБС у пациентов с РПЖ.
Материалы и методы
В исследование включён 81 пациент в возрасте от 18 до 75 лет с гистологической верификацией, оперативно пролеченный по поводу РПЖ, согласно основному критерию включения в исследование. Распределение пациентов по стадиям ЗНО проводилось согласно классификации TNM 8-го пересмотра [11]. Оценку степени интенсивности ХБС при его реализации проводили согласно цифровой рейтинговой шкале (ЦРШ), согласно которой боль лёгкой интенсивности оценивалась в 1-4/10 баллов, умеренной — в 5/10 баллов, сильной — 6-9/10 баллов, очень сильной — в 10/10 баллов. Физический статус онкологического больного оценивался по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Пациенты с фенотипически реализованным ХБС были разделены на три группы: 1) ХБС умеренной степени выраженности, 2) сильный ХБС, 3) очень сильный ХБС. Не включались в исследование пациенты с EC0G46, уровнем скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 15 мл/мин, уровнем гиперферментемии печёночных аминотрансфераз более трёх норм. Забор крови у пациентов с РПЖ для выделения ДНК проводили однократно.
Молекулярно-генетические исследования проводились на базе кафедры медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого (заведующая кафедрой — д. м. н., профессор Д.В. Дмитрен-ко). Определение носительства ОНП rs1799971 гена OPRM1, rs1045642, rs2032582, rs1128503 гена ABCB1, rs1143627 гена ШВ, rs5275 гена PTGS2, rs1800795 гена LOC 541472 осуществляли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (ПЦР-РВ) на детектирующем амплификаторе «Rotor-Gene 6000» (Corbett Life Science, Австралия) с использованием технологии аллельной дискриминации TaqMan и коммерчески доступных флуоресцентных зондов («Applied Biosystems», США; «Синтол», РФ).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 10.0. Описательная статистика при нормальном распределении признака (в соответствии с результатами теста Колмогорова-Смирнова) была представлена в виде среднего значения и стандартного отклонения: при ненормальном распределении — в виде медианы и 25 и 75 % квартилей; описательная статистика качественных признаков — в виде абсолютных и относительных (в процентах) частот. Для сопоставления двух выборок по частоте признака и определения уровня значимости различия процентных долей использовали критерий х2. Для оценки статистической значимости выявленной связи между исходом и фактором риска применяли показатель отношения шансов с расчётом границы 95 % ДИ. Различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты
Пациенты с РПЖ на момент включения в проспективное исследование характеризовались превалированием клинических проявлений в виде синдрома рак-обусловленной слабости, диспепсических проявлений, механической желтухи, нарушения углеводного обмена, гиперферментемии, нутритивной недостаточности; ко-морбидности (табл. 1). Высокая стадийность основного процесса (Т3-Т4) и наличие аденокарциномного гистологического варианта не обозначили региональных клинико-морфологиче-ских особенностей пациентов РПЖ в Красноярском крае [12]. Количество пациентов с метастатическим раком составило 26,83 %, с местнораспространён-ным — 74,17 %, что объясняется критериями включения в данное исследование.
Частота встречаемости изучаемых генотипов у пациентов с РПЖ продемонстрирована в таблице 2 и не отличалась от наблюдаемых частот в популяции европеоидов [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp], что свидетельствует об отсутствии ассоциации изучаемых ОНП с РПЖ.
Таблица 1
Клинико-демографическая характеристика пациентов с раком поджелудочной железы, и=81
Параметры Группа пациентов РПЖ
Средний возраст, годы 60 ± 9,59
Мужчины, количество, п (%) / женщины, количество, п (%) 38 (46,91 %) / 43 (53,09 %)
ИМТ, кг/м2 24,18 (15,85-35,51)
СКФ СКБ-ЕР1, мл/мин 93,3±17,61
ЕСОО 1б, п (%) 15 (18,52 %)
ЕСОО 2б, п (%) 55 (67,9 %)
ЕСОО 3б, п (%) 11 (13,58 %)
Т2, п (%) 6 (7, 5 %)
Т3, п (%) 39 (48,15 %)
Т4, п (%) 36 (44,44 %)
Аденокарцинома, п (%) 81 (100%)
Сахар крови, млмоль/л 6,68±3,06
АСТ, Ед 34,65 (69-572,8)
АЛТ, Ед 45,5 (9,3-864,2)
Билирубин, ммоль/л 19,7 (2,4-471)
Общий белок, г/л 47±11,92
Амилаза крови, Ед/л 44 (4-610)
Гемоглобин, г/л 124,39 ±19,88
«Рак-обусловленная слабость», п (%) 59 (48 %)
Потеря массы тела более 10 кг, п (%) 37 (45,12 %)
Желтуха, п (%) 27 (48 %)
Асцит, п (%) 11 (13 %)
Диспепсические проявления, п (%) 32 (39 %)
Язвенная болезнь желудка, п (%) 7 (7 %)
Цереброваскулярная патология, п (%) 27 (32,93 %)
ХЗЛ,п (%) 14 (17%)
ХСН, п (%) 17 (20,73 %)
Варикозная болезнь сосудов нижних конечностей, п (%) 6 (7,32 %)
Примечания: ХБС — хронический болевой синдром; РПЖ — рак поджелудочной железы; TNM — международная классификация стадий ЗНО; ИМТ — индекс массы тела; АСТ — аспартатами-нотрансфераза; АЛТ — аланинаминотрансфераза; ХЗЛ — хронические заболевания лёгких; ХСН — хроническая сердечная недостаточность; СКЭ-ЕР1 — эпидемиологическая формула расчёта СКФ; СКФ — скорость клубочковой фильтрации; ЕСОО — шкала оценки физического статуса онкологического пациента.
Носителей гомозиготного генотипа АА по мажорной аллели гена OPRM1 было статистически значимо больше по сравнению с носителями гетерозиготного генотипа АG и гомозиготного 00 по минорной аллели, что может предопределять фенотипическую вариабельность болевого синдрома у данных пациентов и различия в ответе на анальгетическую терапию. Гетерозиготные носители изучаемых ОНП генов ABCB1, ^^, PTGS2 доминировали среди пациентов с РПЖ. Гомозиготный генотип GG по мажорной аллели гена LOC 541472 является наиболее часто встречаемым у пациентов с РПЖ, проживающих в Красноярском крае. Различий по частотам встречаемости генотипов изучаемых ОНП генов OPRM1, ABCB1, КЩ PTGS2, LOC 541472 у мужчин и женщин с РПЖ нами не найдено (табл. 3).
Период клинического наблюдения составил 7,85±0,99 месяцев. Реализация ХБС после проведённого хирургического лечения зафиксирована у 62,96 % пациентов с РПЖ. Пациенты с ХБС 2б составили 14,81 % (12 чел.), с ХБС 3б - 33,33 % (27 чел.) и с ХБС 4б - 14,81 % (12 чел.).
Из приведённой табл. 4 видно, что частота встречаемости генотипов при болевой и безболевой формах РПЖ статистически различалась по генотипам AG OPRM1, AG КЩ AA PTGS2, AG PTGS2, AA LOC541472, GG LOC541472, что может предопределять межиндивидуальную вариабельность ХБС.
Прогностический анализ влияния генетических факторов на фенотипическую реализацию ХБС у пациентов с РПЖ, проживающих в Красноярском крае, показал протективное влияние по уменьшению риска ХБС генотипов в порядке значимости:
Таблица 3
Гендерные различия генотипов у пациентов с раком поджелудочной железы, п=81
Гены Частоты генотипов, п (%)
АА GG AG
муж жен муж жен муж жен
OPRM1 п1799971 36 (43,90 %) 27 (34,15 %) 8 (9,76 %) 9 (10,96 %) 1 (1,22 %) 0
р=0,063 р=0,918 р=1,000
ABCB1 ^1045642 13 (16,05 %) 12 (14,81 %) 8 (9,88 %) 7 (8,64 %) 21 (25,93 %) 20 (24,69 %)
р=0,308 р=0,811 р=0,809
ABCB1 ^2032582 8 (9,88 %) 7 (8,64 %) 10 (12,35 %) 12 (14,81 %) 24 (29,63 %) 20 (24,69 %)
р=1,000 р=1,000 р=1,000
ABCB1 ^1128503 8 (9,88 %) 7 (8,64 %) 13 (16,05 %) 12 (14,81 %) 21 (25,93 %) 20 (24,69 %)
р=1,000 р=1,000 р=1,000
а^ ^1143627 16 (19,75 %) 18 (22,22 %) 5 (6,17 %) 6 (7,41 %) 21 (25,93 %) 15 (18,52 %)
р=1,000 р=1,000 р=1,000
PTGS2 ^5275 17 (20,99 %) 20 (24,69 %) 5 (6,17 %) 4 (4,94 %) 20 (24,69 %) 17 (20,99 %)
р=1,000 р=1,000 р=1,000
LOC 541472 (К6) ^1800795 9 (10,96 %) 7 (8,64 %) 20 (24,69 %) 20 (24,69 %) 13 (16,05 %) 12 (14,81 %)
р=1,000
Таблица 2
Распределение аллелей и генотипов у пациентов с раком поджелудочной железы, п=81
Аллель, генотип OPRM1 PTGS2 LOC 541472
^1799971 ^5275 ^1800795 ^1143627
А 0,883 0,648 С 0,463 0,636
A(NCBJ) 0,857 0,6725 С(0,4601) 0,6449
О 0,117 0,352 О0,537 0,364
G(NCBJ) 0,143 0,3275 О0,5399 0,3551
РХВ 0,9 0,64 0,95 0,55
АА 0,778 0,407 СС0,210 0,420
АО 0,210 0,481 ОС0,284 0,432
ОО 0,012 0,111 ОО 0,506 0,148
р 0,000 0,14 0,3 0,14
АВСВ1
^1045642 ^2032582 ^1128503
А 0,536 0,457 0,457
A(NCBJ) 0,55 0,449 0,444
О 0,444 0,543 0,543
G(NCBJ) 0,49 0,551 0,551
РХВ 0,65 0,9 0,9
АА 0,296 0,272 0,203
АО 0,519 0,543 0,595
ОО 0,185 0,272 0,203
р 0,82 1,000 0,6
Примечания: NCBJ — Национальный центр биотехнологической информации; РХВ — равновесие Харди-Вайнберга.
АА И1Б, АО LOC541472, АО ЛБСБ1 т$1045642, АО ЛБСБ1 п2032582. Генотип ЛО К1Б продемонстрировал повышение риска фенотипической реализации ХБС у пациентов с РПЖ.
Обсуждение
Анализ полученных данных показал, что распределение частот генотипов и аллелей в группе больных РПЖ для изучаемых ОНП соответствовало закону Харди-Вайнберга. Известно, что фенотипи-ческая реализация ХБС у пациентов с РПЖ может существенно различаться [13]. В связи с этим значительный интерес представляет полиморфизм генов, участвующих в механизмах формирования ХБС [14].
Полиморфный вариант Г81799971 гена ОРКМ1, кодирующего мю-1 опиоидные рецепторы, в виде транспозиции А118О гена ОРКМ1, ассоциированный со снижением чувствительности рецептора к опиоидным лигандам, преобладал со статистической достоверностью у пациентов с болевой формой РПЖ. Проведённый анализ показал, что носители гомозиготного генотипа АА ОРЯ.М1 преобладали среди наблюдаемых пациентов с РПЖ, что ассоциировано с нормальной чувствительностью к экзогенным и эндогенным опиоидам. Превалирование при болевой форме РПЖ генотипов АА и ЛО гена РТОБ2, кодирующего фермент воспалительного ответа ци-клооксигеназу 2, не показало статистически значимого влияния на возможность реализации ХБС.
Значительный интерес представляет функциональный полиморфизм генов провоспалительных цитокинов, так как именно эти медиаторы вносят наибольший вклад в формирование воспалительного генеза ХБС [15—17]. Генотип АО ^1Б при расчёте ОШ фенотипического возникновения ХБС продемонстрировал статистически достоверное увеличение шансов — в 18,46 раза в сравнении с пациентами РПЖ — носителями АА ^1Б, что необходимо учитывать при определении структуры анальгетической терапии с обязательным включением противовоспалительных препаратов, а также проводить скринин-говые исследования у пациентов с РПЖ для проведения адекватного паллиативного лечения.
Межгрупповые различия частоты встречаемости полиморфных аллельных вариантов гена LOC541472, кодирующего 1Ь6, при болевой и безболевой формах РПЖ продемонстрировали отсутствие влияния генотипов на реализацию ХБС.
Генотип ЛО LOC541472 продемонстрировал про-тективное влияние на уменьшение шансов возникновения ХБС (ОШ — 0,310; ДИ 95 % 0,102—0,943), что может быть стратегически важно для коррекции тактики лечения ХБС на фоне РПЖ.
Р-гликопротеин участвует в процессах биологического узнавания и межклеточного взаимодействия, опосредуя роль в том числе и опиоидных рецептор-
Таблица 4
Распределение генотипов полиморфных вариантов генов ОРШ1, И1В, PTGS2, ЮС 541472 при болевой и безболевой формах у пациентов c раком поджелудочной железы, и=81
Ген Генотип Безболевая форма, и=30, чел. Болевая форма, и=51, чел. р
АА 28 39 0,08
ОРШ1 АО 2 11 0,01
ОО 0 1 0,316
АА 17 10 0,141
И1В АО 11 34 <0,001
ОО 2 7 0,087
АА 16 30 0,015
PTGS2 АО 12 19 0,163
ОО 2 2 1,000
ЮС541472 АА 3 10 0,043
АО 25 31 0,322
ОО 2 10 0,017
Примечание: р — достоверность различий частоты вариантов.
Таблица 5
Отношение шансов возникновения хронического болевого синдрома в зависимости от генетических факторов у пациентов с раком поджелудочной железы, и=81
Фактор риска Отношение шансов 95 % ДИ
Ген Генотип Нижняя граница Верхняя граница
ОРШ1 ^1799971 АА 0,232 0,048 1,120
АО 3,850 0,791 18,732
И1В т$1143627 АА 0,187 0,009 0,507
АО 3,455 1,345 8,870
ОО 2,227 0,431 11,498
PTGS2 т$5275 АА 1,250 0,504 3,101
АО 0,891 0,353 2,246
ОО 0,571 0,076 4,283
LOC541472 ^1800795 АА 2,195 0,553 8,714
АО 0,310 0,102 0,943
ОО 3,415 0,695 16,785
ABCB1 т$1045642 АА 0,972 0,363 2,607
АО 0,228 0,087 0,598
ОО 7,393 1,986 27,514
ABCB1 гэ2032582 АА 5,778 1,762 18,947
АО 0,134 0,049 0,368
ОО 1,829 0,626 5,344
ABCB1 гэ1128503 АА 1,788 0,514 6,216
АО 0,439 0,174 1,109
ОО 1,792 0,645 4,983
ных систем [18] наряду с транспортной функцией лиганд и лекарственных средств. По литературным данным известно, что Р-гликопротеин также может повышаться при многих лимфопролиферативных и ЗНО, уменьшая эффективность терапии [19]. Генотип Лв ABCB1 ^1045642 и Лв ABCB1 ^2032582 продемонстрировал протективное влияние на уменьшение реализации ХБС у пациентов с РПЖ, являющихся носителями данных генотипов. Пациенты — носители генотипов вв ЛВСВ1 ^1045642, АА ЛВСВ1 ^2032582, Ав 1Ь1В Г81143627 составили группу риска снижения эффективности паллиативной анальгетической терапии при стандартном лечении ХБС.
Заключение
Проведённое ассоциативное генетическое исследование роли носительства генов, участвующих в реализации ХБС, у больных РПЖ показало, что наибольшее значение в отношении повышения шансов в реализации ХБС и уменьшения эффективности анальгетической терапии имеют гомозиготные и гетерозиготные генотипы АА и АО гена ¡Ь-^. Прогностический анализ влияния генетических факторов на фенотипическую реализацию ХБС у пациентов с РПЖ, проживающих в Красноярском крае, показал протективное влияние по уменьшению ри-
ска ХБС генотипов в порядке значимости: АА ^1В, АО LOC541472, АО ЛВСВ1 п1045642, АО ЛВСВ1 п2032582.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Работа выполнена в рамках государственного задания № 056-00119-18-00 по теме «Разработка персонализированных подходов к безопасной и эффективной терапии хронической боли у пациентов с ЗНО» на базе КГБУЗ «Красноярский краевой клинический онкологический диспансер им. А.И. Крыжановско-го» и неврологического центра эпилептологии, ней-рогенетики и исследования мозга Университетской клиники (г. Красноярск).
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Участие авторов. Боброва О.П. — набор пациентов, исследование, написание и редактирование статьи; Шнайдер Н.А. — координирующий исследователь; Зырянов С.К. —координирующий исследователь; Дмитренко Д.В. — медицинский эксперт исследования, проектное руководство; Зобова С.Н. — выполнение молекулярно-генетического исследования, написание отчётной документации по исследованию, интерпретация результатов; Зуков Р.А. — медицинский эксперт исследования.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Боброва Ольга Петровна
Автор, ответственный за переписку
e-mail: BOP_351971@mail.ru ORCID ID: 0000-0002-1779-9125 SPIN-код: 3525-8218
к. м. н., доцент кафедры фармакологии и фармконсуль-тирования с курсом ПО, ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск; врач-клинический фармаколог КГБУЗ «КККОД им. А.И. Крыжановского», Красноярск
Шнайдер Наталья Алексеевна
ORCID ID: 0000-0002-2840-837X SPIN-код: 6517-0279
д. м. н., профессор, ведущий научный сотрудник отделения персонализированной психиатрии и неврологии, ФГБУ «НМИЦ психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева» Минздрава России, Санкт-Петербург
Зырянов Сергей Кенсаринович
ORCID ID: 0000-0002-6348-6867 SPIN-код: 2725-9981
д. м. н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии ФГАОУ ВО рудн, Москва
Bobrova Olga Corresponding author
e-mail: BOP_351971@mail.ru ORCID ID: 0000-0002-1779-9125 SPIN-code: 3525-8218
Candidate of Medical Sciences, Associate Professor; Department of Pharmacology and Pharma consulting with courses of postgraduate education of FSBEI HE Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH Russia, Krasnoyarsk; clinical pharmacologist of Krasnoyarsk Regional Clinical Oncology Centre named after A.I. Kryzhanovsky, Krasnoyarsk
Shnayder Natalya
ORCID ID: 0000-0002-2840-837X SPIN-code: 6517-0279
MD, PhD, professor, Leading Researcher, Department of Personalized Psychiatry and Neurology of the V.M. Bekhterev national research medical center for psychiatry and neurology, St. Petersburg
Zyryanov Sergey
ORCID ID: 0000-0002-6348-6867 SPIN-code: 2725-9981
MD, professor, Head of Department of General and Clinical Pharmacology, RUDN University, Moscow
Дмитренко Диана Викторовна
ORCID ID: 0000-0003-4639-6365 SPIN-код: 9180-6623
д. м. н., доцент, заведующая кафедрой медицинской генетики и клинической нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск
Зобова Светлана Николаевна
к. м. н., в. н. с. ФГБНУ ВО ФИЦ КНЦ СО РАН, Красноярск; н. с. кафедры медицинской генетики и нейрофизиологии ИПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Вой-но-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск
Зуков Руслан Александрович
ORCID ID: 0000-0002-7210-3020 SPIN-код: 3632-8415
д. м. н., профессор, заведующий кафедрой онкологии и лучевой терапии с курсом ПО ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Минздрава России, Красноярск
Dmitrenko Diana
ORCID ID: 0000-0003-4639-6365 SPIN-code: 9180-6623
MD, PhD, professor, Head of the Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology IPO FSBEI HE Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH Russia, Krasnoyarsk
Zobova Svetlana
Candidate of Medical Sciences, Leading Researcher of the FRC KSC SB RAS, Krasnoyarsk; researcher of the Department of Medical Genetics and Clinical Neurophysiology IPO FSBEI HE Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH Russia, Krasnoyarsk
Zukov Ruslan
ORCID ID: 0000-0002-7210-3020 SPIN-code: 3632-8415
MD, PhD, professor, Head of the Department of Oncology and Radiation Therapy with a software course, FSBEI HE Prof. V.F. Voino-Yasenetsky KrasSMU MOH Russia, Krasnoyarsk
Литература / References
1. Ilic M, Ilic I. Epidemiology of pancreatic cancer. World J Gastroenterol. 2016;44(22):9694-9705. DOI: 10.3748/wjg.v22.i44.9694
2. Siegel R, Ma J, Zou Z, et al. Cancer statistics 2014. CA Cancer J Clin. 2014;64(1):9-29. DOI: 10.3322/caac.21208
3. Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Engl J Med. 2010;362(17):1605-1617. DOI: 10.1056/NEJMra0901557
4. Reyes-Gibby CC, Shete S, Yennurajalingam S, et al. Genetic and nongenetic covariates of pain severity in patients with adenocarcinoma of the pancreas: assessing the influence of cytokine genes. J Pain Symptom Manage. 2009;38(6):894-902. DOI: 10.1016/j.jpainsymman.2009.04.019
5. Hamburg MA, Collin FS. The path to personalized medicine. N Engl J Med. 2010;363(4): 301-4. DOI: 10.1056/NEJMp100630
6. Saufferlein T, Bachet JB, van Cutsen E. Rougier P.ESMO Guidelines Working Group. Pancreatic adenocarcinoma: ESMO—ESDO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2012;23:33-40. DOI:10.1093/annonc/mds224
7. Kneuertz PJ, Cunningham SC, Cameron JL, et al. Palliative surgical management of patients with unresectable pancreatic adenocarcinoma: trends and lessons learned from a large, single institution experience. J Gastrointest. Surg. 2011;15(11):1917-1927. DOI: 10.1007/811605-011-1665-9
8. Idachaba S, Dada O, Abimbola O, et al. A Review of Pancreatic Cancer: Epidemiology, Genetics, Screening, and Management. Open Access Maced J Med Sci. 2019;28;7(4):663-671. DOI: 10.3889/oamjms.2019.104
9. Koulouris AI, Banim P, Hart AR. Pain in Patients with Pancreatic Cancer: Prevalence, Mechanisms, Management and Future Developments. Dig Dis Sci. 2017;62(4):861-870. DOI: 10.1007/s10620-017-4488-z
10. Uomo I. Pain in Pancreatic Cancer: Does Drug Treatment Still Play a Role? JOP. J Pancreas. 2011;12(5):435-437.PMID:21904067
11. Eds JD, Brierley MK, Gospodarowicz Ch. Wittekind. TNM classification of malignant tumours. 8th ed New York: Wiley-Blackwell; 2017.
12. Hidalgo M. Pancreatic cancer. N Eng J Med. 2010;362:1605-17. DOI:10.1056/NEJMra0901557
13. Zwisler ST, Enggaard TP, Noehr-Jensen L, et al. The antinociceptive effect and adverse drug reactions of oxycodone in human experimental pain in relation to genetic variations in the OPRM1 and ABCB1 genes. Fundam Clin Pharmacol. 2010;24(4):517-524. DOI: 10.1111/j.1472-8206.2009.00781.x
14. Ting, S, Schug S. The pharmacogenomics of pain management: prospects for personalized medicine. J. PainRes. 2016;9:49-56. DOI: 10.2147/ JPR.S55595
15. Padoan А, Plebani M, Basso D. Inflammation and Pancreatic Cancer: Focus on Metabolism, Cytokines, and Immunity. Int J Mol Sci https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30764482. 2019;20(3):1-20. DOI: 10.3390/ ijms20030676
16. Боброва О.П., Шнайдер Н.А., Петрова М.М. и др. Генетический полиморфизм цитокинов как предиктор фенотипической реализации хронического болевого синдрома в онкологии // Сибирский онкологический журнал. — 2017. — Т.16. — №5. — С.87-94. [Bobrova OP, SHnajder NA, Petrova MM, et al. Geneticheskij polimorfizm tsitokinov kak prediktor fenotipicheskoj realizatsii khronicheskogo bolevogo sindroma v onkologii. Sibirskij onkologicheskij zhurnal. 2017;16(5):87-94. (In Russ).] https://doi. org/10.21294/1814-4861-2017-16-5-87-94
17. Cann BMc, Miaskowski C, Koetters T, et al. Associations between pro- and anti-inflammatory cytokin. J Pain. 2012;13(5): 425-437. DOI: 10.1016/j.jpain.2011.02.358
18. Якушева Е.Н., Черных И.В., Щулькин А.В. и др. Гликопроте-ин-P: структура, физиологическая роль и молекулярные механизмы модуляции функциональной активности // Успехи физиологических наук. — 2014. — Т.45. — №4. — С.90-98. [Yakusheva EN, Chernykh IV, Shhul'kin AV, et al. Glikoprotein-P: struktura, fiziologicheskaya rol' i molekulyarnye mekhanizmy modulyatsii funktsional'noj aktivnosti. Uspekhi fiziologicheskikh nauk. 2014;45(4):90-98. (In Russ).]
19. Fernandez Robles CR, Degnan M, Candiotti KA. Pain and genetics. Curr Opin Anaesthesiol. 2012;25(4):444-449. DOI: 10.1097/ ACO.0b013e3283556228
