CC BY
32Актуальность
Соматические аберрации в генах тиразиновых ки-наз приводят к стимуляции сигнальных путей, инициирующих клеточную пролиферацию и ряд других биологических эффектов (адгезию, инвазию, ангио-генез). Спектр таргетных препаратов, ингибирующих неестественно активированные сигнальные пути, широк, но генетический профиль значительного количества опухолей неизвестен.
Цель
Поиск новых перестроек в генах киназ, определение их распространенности на обширной коллекции рака легкого (РЛ).
Материалы и методы
Методом NGS на наличие мутаций в 650 генах, кодирующих киназы, были исследовано 6 образцов РНК опухолей легкого от пациентов молодого возраста, негативных в отношении драй-верных мутаций. Анализ обнаруженных значимых транслокаций проводили на коллекции РНК, полученной из гистологического материала пациентов с РЛ, поступившего на генетическое диагностическое исследование в НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова (Санкт-Петербург) в период с марта 2019 г. по апрель 2022 г. Исследование выполняли методом вариант-специфической ОТ-ПЦР (ПЦР с TaqMan зондами). Также в тестирование была включена транслокация СЬГР1-ЬТК, описанная японскими исследователями в 2021 г.
Результаты
В результате NGS-исследования кинома 6 образцов РЛ было определено 25 химерных транс-криптов. Из 25 обнаруженных перестроек 22 были со сдвигом рамки считывания, еще в 2 вариантах в химерный продукт вошла часть киназного домена. Транслокация BCR-PKHD1 имеет сохранный киназный домен, функция киназы активировать соответствующий ей каскад предположительно сохранилась. BCR-PKHD1 t(22;6)(q11.23;p12.3) и CLIP1-LTK t(12;15)(q24.31;q15.1) перестройки были протестированы на обширной коллекции опухолей РЛ. Из 3139 опухолей, негативных в отношении мутаций ROS1, ALK, RET, MET, NTRK, EGFR, KRAS, NRAS, BRAF, в исследование было включено 2687 (в 452 образцах наблюдался недостаточный уровень сохранности РНК). Исследуемые транслокации не были обнаружены в данной выборке РЛ. По-видимому, такие перестройки являются редким событием.
Выводы
Помимо известных и широко распространенных перестроек с участием генов киназ, для которых подобрана терапия, есть редкие события, такие как транслокации BCR-PKHD1 и CLIP1-LTK. Последняя перестройка интересна гомологичностью киназных доменов LTK и ALK, что открывает возможность использования лоратиниба для лечения опухолей с транслокацией CLIP1-LTK. Исследование проводилось при поддержке гранта РНФ 17-75-30027.
2 .
3 .
Список литературы
Izumi, H . , Matsumoto, S ., Liu, J . et al . The CLIP1-LTK fusion is an oncogenic driver in non-small-cell lung cancer // Nature . 2021. 600 . Р 319-323 . https://doi . org/10 . 1038/s41586-021-04135-5.
Majeed U ., Manochakian R ., Zhao Y et al . Targeted therapy in advanced non-small cell lung cancer: current advances and future trends // J Hematol Oncol . 2021. Vol . 14 . С . 108 . https://doi . org/10 ,1186/s13045-021-01121-2 . Matter M . S . , Chijioke O . , Savic S ., Bubendorf L . Narrative review of molecular pathways of kinase fusions and diagnostic approaches for their detection in non-small cell lung carcinomas // Transl Lung Cancer Res . 2020 . Dec . Vol . 9 (6) . Р 2645-2655 . DOI: 10 . 21037/tlcr-20-676 . PMID: 33489824; PMCID: PMC7815372.
1.
Роль молекулярно-генетического тестирования при множественных опухолях легкого
Авторы
Муртазин Азат Инзирович, azat.murtazin@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Алексахина Светлана Николаевна, abyshevasv@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Кайдун Полина Ильинична, polinakaydun@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Тюрин Владислав Ильич, tyurinvladislav@gmai.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Иванцов Александр Олегович, ivantsovalexandr81@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ергнян Степан Мкртычевич, steponc@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Юрин Роман Иванович, zlois33@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Хандогин Николай Владимирович, khandoginnv@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Левченко Евгений Владимирович, onco.lev@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Имянитов Евгений Наумович, evgeny@imyanitov.spb.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова:
рак легкого, молекулярно-генетическое исследование, драйверные мутации, аденокарцинома легкого
Актуальность
Рак легкого занимает одну из лидирующих позиций в общемировой заболеваемости и первое место по смертности среди всех онкологических заболеваний [1]. Благодаря широкому внедрению методов визуализации растет число диагностированных случаев первично-множественного рака легких (ПМРЛ), их доля среди всех случаев рака легкого составляет 0,2-20% [2]. Чаще всего такие случаи представлены опухолями схожих гистологических подтипов [3, 4], что особенно усложняет их разграничение со случаями метастазирования рака легкого в ту же самую долю (сТ3), другую долю ип-силатерального легкого (сТ4), либо в контралатеральное легкое (сМ1а). Дифференциальная диагностика между ПМРЛ и раком легкого с интрапульмональным мета-стазированием необходима для определения адекватной тактики лечения пациента и прогнозирования течения заболевания. Согласно новым критериям установления диагноза ПМРЛ [5], следует принимать во внимание результаты молекулярного-генетического исследования (МГИ) всех опухолевых очагов на драйверные мутации и перестройки.
Цель
Представить описание клинических случаев пациентов с множественными аденокарциномами легких со сравнением молекулярно-генетических профилей опухолей.
Материалы и методы
Мы представляем 2 клинических случая прооперированных пациентов с аденокарциномами легких, которым после хирургической резекции всех опухо-
левых очагов было выполнено МГИ основных драй-верных событий, характерных для опухолей легкого, в соответствии с описанными ранее методиками [6].
Результаты
У пациентки № 1, 68 лет, некурящей, были обнаружены четыре синхронные первичные билатеральные аденокарциномы легких с различающимся профилем мутаций EGFR. Три из них (два в правом, один в левом легком) рентгенологически были представлены субсолидными очагами размерами до 21 мм (в них обнаружены идентичные делеции в экзоне 19 гена EGFR p.E746_A750del), четвертая — солидным образованием размерами до 22 мм (выявлена мутация p.L858R). У пациентки № 2, 73 года, некурящей, диагностированы две синхронные ипсилатеральные аденокарциномы легкого (а также множественные фокусы аденоматоз-ной гиперплазии), в одной из которых обнаружена транслокация гена ROS1 (SLC34A2-ROS1 [S4;K32]), во второй драйверных мутаций не обнаружено.
Выводы
Таким образом, при наличии двух и более опухолевых очагов в легких при отсутствии противопоказаний следует выполнять резекцию всех новообразований и, в случае верификации идентичного гистологического подтипа, дополнительно проводить независимое молекулярно-генетическое тестирование всех очагов. Помимо адекватного стадирования данный подход вносит вклад в определение показаний для назначения таргетной терапии в случае рецидива или прогрессирования заболевания. Работа поддержана грантом РНФ № 17-75-30027-П.
Список литературы
1. Ferlay J . , Ervik M . , Lam F. et al . Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon: International Agency for Research on Cancer. 2020 (https://gco . iarc . fr/today, accessed February 2022) .
2 . Murphy S . J . , Aubry M . C . , Harris F. R . et al . Identification of independent primary tumors and intrapulmonary metastases
using DNA rearrangements in non-small-cell lung cancer // J Clin Oncol . 2014 . Vol . 32 (36) . Р. 4050-4058.
3 . Antakli T, Schaefer R . F. , Rutherford J . E ., Read R . C . Second primary lung cancer // Ann Thorac Surg . 1995 .Vol . 59 . Р 863-836 . 4. Riquet M . , Cazes A., Pfeuty K. et al . Multiple lung cancers prognosis: What about histology? // Ann Thorac Surg . 2008 .
Vol . 86 . Р. 921-926 .
5 . Kozower B . D . , Larner J . M ., Detterbeck F. C ., Jones D . R . Special treatment issues in non-small cell lung cancer: diagnosis
and management of lung cancer, 3rd ed: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines // Chest . 2013 . Vol . 143 (5 Suppl) . Р e369S-99S .
6 . Mitiushkina N .V., Romanko A . A ., Preobrazhenskaya E .V. et al . Comprehensive evaluation of the test for 5'-/3'-end mRNA
unbalanced expression as a screening tool for ALK and ROS1 fusions in lung cancer [published online ahead of print, 2022 Mar 23] // Cancer Med . 2022 . 10 ,1002/cam4.4686 .
