CC BY
48© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-02
РОЛЬ МИКРОБИОТЫ КИШЕЧНИКА В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ
Н.Д. Поцхверашвили, О.Ю. Зольникова, В.Т. Ивашкин
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 119991, Москва, ул. Трубецкая, 8, стр. 2
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Поцхверашвили Нино Димитровна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(926) 768-37-73. E-mail: nino.med@mail.ru. ORCID: 0000-0003-1973-3602
Зольникова Оксана Юрьевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовскийуниверситет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: + 7(916) 391-60-56. E-mail: Ks.med@mail.ru. ORCID: 0000-0002-6701-789X
Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии лечебного факультета ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(499) 248-69-91. E-mail: kont07@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6815-601
Введение. Микробиота желудочно-кишечного тракта и ее метаболиты влияют на развитие бронхиальной астмы (БА).
Цель. Обобщить имеющиеся данные о роли микробиоты кишечника в патогенезе БА.
Материал и методы. Проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed/ Medline, РИНЦ/elibrary за последние 25лет.
Результаты. В ходе анализа опубликованных работ сопоставлены ключевые звенья патогенеза БА и изменения, возникающие при нарушении состава микробиоты кишечника (гигиеническая гипотеза, раннее назначение антибактериальных препаратов). Анализируются результаты исследований, посвященных роли синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке. Приведены результаты исследований положительных эффектов коррекции микробиоты путем назначения пробиотиков и пребиотиков на течение и прогноз при БА.
Заключение: Накоплено много данных, подтверждающих значимую патегенетическую роль микробиоты. Положительные эффекты про- и пребиотиков как на микробный состав кишки, так и на течение и прогноз при БА позволяют рассматривать микробиом как маркер и возможную мишень в терапии БА, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.
Ключевые слова: микробиота кишечника, бронхиальная астма, пробиотики, цитокины
THE ROLE OF THE INTESTINAL MICROBIOTA IN THE PATHOGENESIS OF BRONCHIAL ASTHMA N.D. Potskherashvili, O. Yu. Zolnikova, V.T. Ivashkin
Sechenov First Moscow State University (Sechenov University), Russian Federation, ul. Trubetskaya 8, build. 2, Moscow, 119435
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Potskherashvili Nino Dimitrovna — PhD, Assistant Prof., Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7 (926) 768-37-73. E-mail: nino.med@mail.ru. ORCID: 0000-0003-1973-3602
Zolnikova Oxana Yurievna — Dr. Sci. (Med.), Professor, Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7 (916) 391-60-56. E-mail: Ks.med@mail.ru. ORCID: 0000-0002-6701-789X
Ivashkin Vladimir Trofimovich — Dr. Sci. (Med.), RAS Academician, Professor, Departament Head, Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7(499) 248-69-91. E-mail: kont07@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6815-6015
It is currently being discussed that the microbiota of the gastrointestinal tract and its metabolites affect the course of bronchial asthma (BA).
The purpose to summarize the available data on the role of the intestinal microbiota in the pathogenesis of ВА.
Material and methods. A analysis of the main foreign and domestic sources on PubMed / Medline, RSCI / elibrary databases over the last 25 years has been carried out.
Results. In the course of the analysis of published works, the key links in the pathogenesis of ВА and changes arising from disturbance of intestinal microbiota composition (hygienic hypothesis, early prescription of antibacterial drugs) were compared. The results of studies on the role of bacterial overgrowth syndrome in the small intestine are analyzed. The results of studies where microbiota correction by prescribing probiotics and prebiotics resulted in positive effects on the course and prognosis in ВА are presented.
Conclusion. A lot of data has been accumulated confirming the significant pathogenetic role of the microbiota. The positive effects of pro-and prebiotics both on the microbial composition of the intestine and on the course and prognosis in ВА allow us to consider the microbiome as a marker and a possible target in ВА therapy. All of the above dictates the need for further research in this area.
Key words: intestinal microbiota, bronchial asthma, probiotics, cytokines
ВВЕДЕНИЕ
Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) содержит большую по количеству, сложную и динамичную популяцию микроорганизмов, которые оказывают заметное влияние на здоровье человека. Взаимосвязь кишечной микробиоты и ее хозяина играет ключевую роль в созревании иммунной системы, пищеварении, метаболизме, детоксикации, производстве витаминов и предотвращении адгезии патогенных бактерий и др. [1].
Микробиота кишечника (формирование)
Формирование микробиоты, а именно — активная колонизация микроорганизмами начинается с момента рождения и всецело зависит от способа родоразрешения. Так, у младенцев, появившихся на свет естественным путем, спектр бактерий желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) представлен, как правило, Escherichia coli, Shigella, Bacteroides и Bifidobacterium [2—4]. При кесаревом сечении качестве основных бактерий, колонизирующих кишечник, выступают Staphylococcus и Corynebacterium [2, 5, 6]. В литературе обсуждается гипотеза внутриутробного формирования микробиоты. Основанием для этого мнения послужило обнаружение небольшого сообщества бактерий, обитающих в плаценте [7]. Однако исследователи заняли выжидательную позицию, поскольку пока нет убедительных доказательств, что эти бактерии достигают плода через плаценту. В течение первых лет жизни микробиотический состав организма существенно меняется, становясь более разнообразным. Значимое влияние на микробную композицию оказывают регион проживания, особенности пищевого рациона, физическая активность, прием тех или иных лекарственных препаратов, возраст и пол [3, 8, 9]. Предполагается, что к 3-летнему возрасту качественный и количественный состав микробиоты становится стабильным, соответствуя микробному составу взрослого человека.
Большинство бактерий в кишечнике взрослого человека относятся к типам Bacteroidetes и Firmicutes, в меньших количествах присутствуют представители Proteobacteria, Actinobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia и Cyanobacteria [10]. Основная, или резидентная микробиота кишечника представлена бифидо- и лактобактериями, бактероидами. Сопутствующая или факультативная флора содержит кишечную палочку, энтерококки и пептококки. Остаточная микрофлора представлена дрожжеподобными
грибами, бациллами, клостридиями, протеем, которые могут появляться при различных патологических состояниях или применении некоторых лекарственных препаратов [10]. В пристеночной флоре содержание бактерий значительно выше, чем в просвете кишки.
Микробный состав тонкой и толстой кишки строго специфичен и отличается между собой, позволяя изолированно существовать каждому микробному сообществу [10]. В тонкой кишке бактерий значительно меньше, а доминирующая популяция представлена аэробами, значительно меньшую долю составляют строгие и факультативные анаэробы. Толстая кишка населена преимущественно анаэробами, в меньшем проценте строгими факультативными аэробами [10].
Синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке
Подвздошная кишка является переходной зоной между малыми популяциями аэробных бактерий проксимального отдела тонкой кишки и густонаселенными популяциями анаэробных микроорганизмов толстой кишки. В проксимальных отделах тонкой кишки содержание бактерий в норме не превышает более 10*3—10*4 КОЕ в 1 мл. [11]. Нарушение качественного и количественного состава микробиоты тонкой кишки, при увеличении числа нормальных и/ или условно-патогенных бактерий способствует развитию синдрома избыточного бактериального роста в тонкой кишке (СИБР). Общепринято, что при избыточном бактериальном росте в аспирате тонкой кишки выявляется >10*5 колониеобразующих единиц/мл (КОЕ/мл) нормальных и/или условно-патогенных бактерии [11].
Существует ряд защитных механизмов, предотвращающих развитие СИБР. Это, в первую очередь, секреция соляной кислоты в желудке, перистальтика кишечника, адекватное функционирование иле-оцекального клапана, наличие иммуноглобулинов в слизистой оболочки кишки, а также бактериостати-ческие свойства секретов поджелудочной железы и желчи [11, 12].
Причины развития СИБР могут быть совершенно различными и не всегда полностью понятными. Большинство авторов склонны полагать, что это сложное взаимодействие множества факторов, включающее в себя нарушения переваривания пищи, изменения пассажа внутрипросветного содержимого и
иммунологической реактивности организма, а также возможное ятрогенное воздействие (антибактериальные препараты [АБП], системные глюкокортикосте-роиды и др.) [11—14].
Наиболее распространенными причинами развития СИБР являются изменение перистальтической функции кишечника; снижение бактерицидности кишечного содержимого в результате ахлоргидрии и билиарной недостаточности; нарушение функции илеоцекального клапана, в результате воспалительных процессов, опухолей, хирургические вмешательства [11-14].
Общая распространенность СИБР в популяции неизвестна. По мнению многих экспертов, наличие его в целом недооценено [12]. Этому есть несколько причин. Во-первых, некоторые пациенты не обращаются за медицинской помощью или отсутствует возможность инструментальной диагностики. Во-вторых, течение СИБР может быть бессимптомным или иметь неспецифические проявления. И, наконец, все симптомы могут быть интерпретированы только с позиций основного заболевания, приводящего в итоге к СИБР.
Данные литературы по распространенности СИБР при разных заболеваниях существенно различаются. Среди здоровых лиц, участвующих в клинических исследованиях в группах контроля, избыточный бактериальный рост обнаруживается от 0 до 20% случаев [12]. У больных целиакией — в 9-55%, при болезни Крона — 25%, язвенном колите — 81%, синдроме раздраженного кишечника — до 78%. СИБР выявляется при склеродермии у 43—55% больных, сахарном диабете — у 8—44%, гипотиреозе — у 54%, паркинсонизме — у 54%, у пациентов с гастрэктомией — в 65%, илиоцекальной резекцией — в 32% случаев, а также на фоне терминальной стадии почечной недостаточности — у 36% пациентов, при циррозе печени — до 50%. Кроме того, СИБР был обнаружен у лиц, страдающих ожирением в 17—41% случаев и мышечной дистрофией — в 65% случаев [12, 13].
При СИБР выявляют как аэробные, так и анаэробные бактерии (до 10*10 КОЕ/мл). Как правило, это Escherichia coli, Enterococcus spp., Klebsiella pneumonia, Proteus mirabilis, анаэробы (бактероиды, бифидобак-терии, эубактерии, клостридии), аэробы (стрептококки, стафилококки, энтеробактерии, лактобактерии) и грибы [30]. Чрезмерное увеличение этих бактериальных представителей может нарушать важные ферментативные, абсорбирующие и метаболические процессы в организме. Установлено, что измененный микробиотический состав, способствует развитию морфологических изменений структуры тонкой кишки с прогрессированием микроскопических воспалительных реакций собственной пластинки слизистой оболочки. По данным C.M. Hoog это приводит к атрофии ворсин, отличной от изменений при целиакии [15]. Опубликованы результаты исследования тонкой кишки, проведенного при помощи капсульной эндоскопии. У части пациентов с СИБР, выявлены
эрозивные, а некоторых случаях язвенные поражения слизистой оболочки [15]. Многочисленные наблюдения свидетельствует в пользу того, что поврежденная слизистая оболочка тонкой кишки приводит к многочисленным нежелательным явлениям. В первую очередь, это связано с увеличением ее проницаемости вследствие нарушения плотных межклеточных контактов [16—18]. В настоящее время насчитывается около 40 различных белков как мембранных так ци-топлазматических, ответственных за межклеточные контакты. Среди группы мембранных белков наиболее изучены семейства клаудинов и окклюдинов, среди цитоплазматических белков активное внимание исследователей привлекают группы белков зонули-нов. Интерес к изучению этих молекул совершенно очевиден. Являясь физиологическими модуляторами плотных контактов, они участвуют в транспорте молекул и, следовательно, влияют на формирование баланса иммунного ответа и иммунной толерантности [19]. Установлено, что плотные контакты могут быть мишенью для различных бактериальных патогенов (Clostridium perfringens, Helicobacter pylori и др.), приводя к формированию «протекающей кишки» (leaky gut) [19]. На этом фоне транслокация липополисахарид-ных комплексов бактерий, вызывает активацию Toll-подобных рецепторов эпителиальных клеток, активируя каскады иммунных реакций [20].
Измененный микробный пейзаж может способствовать развитию дефицита витамина B12, за счет конкурирующего потребления его анаэробными микроорганизмами. Бактерии могут метаболизиро-вать внутрипросветнные белки в тонкой кишке, что в свою очередь способствует дефициту протеинов, а также чрезмерному производству аммиака. Использование деконъюгированых желчных кислот микроорганизмами приводит к развитию мальабсорбции и дефициту жирорастворимых витаминов. Так, например, образование большого количества литохолевой кислоты может приводить к нарушению абсорбции жиров и оказывать энтеротоксичное действие [21, 22].
На фоне чрезмерного роста бактерии продуцируют различные токсичные агенты, стимулируя выработку провоспалительных цитокинов, оказывающих системные эффекты [16]. Этими агентами являются аммиак, D-лактат, эндогенные бактериальные пептидогликаны и другие [16, 21, 22]. По мнению J. Vanderhoof и соавт. в ряде случаев СИБР ассоциирован с продуцированием эндогенного этанола, возможно синтезируемым Candida albicans и Saccharomyces cerevisiae [23]. Этот факт подтвержден в опубликованной в 2010 г. работе, где после успешного лечения СИБР этанол в сыворотке крови не определялся [23].
Клинические проявления СИБР неспецифические. Чаще всего встречается боль в животе, метеоризм, потеря массы тела, синдром мальабсорбции, нарушение моторики кишечника с запорами или диареей. Диарея в этом случае может носить как осмотический (купируется или уменьшается после
24—48-часового голодания), так и секреторный характер (вследствие деконъюгации желчных кислот), которая не купируется после голодания. В литературе описано снижение на фоне СИБР уровней витаминов группы В (В12, Вр В2, В3), возникновение хейли-тов, глосситов, дерматитов [12—14]. У ряда пациентов СИБР может протекать бессимптомно [12—14].
«Золотым стандартом» для диагностики избыточного бактериального роста считается исследование аспирата содержимого тонкой кишки. Однако применение этого метода в клинической практике ограничено его инвазивностью и высокой стоимостью. По мнению R. Quera и соавт., аспирация содержимого тонкой кишки может проводиться у очень небольшого числа больных при неэффективной терапии или повторных отрицательных результатах дыхательного теста с разными субстратами, в сочетании с неспецифическими желудочно-кишечными симптомами, признаками мальабсорбции и воспалительными процессами, которые могут быть обусловлены бактериальной транслокацией [24, 25]. Следует учитывать возможность получения ложноотрицательных результатов при избыточном росте облигатных анаэробов. Кроме того, культивирование аспирата тонкокишечного содержимого позволяет верифицировать только часть микробов (по оценкам, до 20%) по сравнению геномными методиками.
Из не инвазивных методов для диагностики СИБР, используемых в клинической практике, достоверным и доступным для исследования является водородный дыхательный тест. Данный метод с угле-водсодержащими субстратами (лактулоза, глюкоза, ксилоза) основан на способности толстокишечных бактерий метаболизировать различные вещества с последующей регистрацией в выдыхаемом воздухе их метаболитов — водорода (H2) и/или двуокиси углерода (СО2), метана (CH4). Появление метаболитов этих веществ в выдыхаемом воздухе раньше, чем они достигают толстой кишки, является маркером наличия СИБР [14]. Считается, что водородный дыхательный тест с глюкозой является более точным для диагностики избыточного бактериального роста [25, 26]. Его чувствительность составляет 62,5%, а специфичность — 82% (диагностическая точность — 72%). Тест с лактулозой обладает чувствительностью 52% и специфичностью 86% (диагностическая точность — 55%) [14-26].
В литературе приводятся данные по ограни -чению использования дыхательных тестов. Так, A. Gasbarrini и соавт. считают, что у 8-27% лиц не наблюдается достаточного уровня продукции H2 их интестинальной микрофлорой и больше вырабатывается CH4 [27]. В опубликованной ими работе показано, что Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Enterococci, Serratia и Pseudomonas spp. не продуцируют H2 [27]. Таким образом, анализ только H2 может пропустить избыточный рост не-Н2-продуцирующих бактерий и привести к ложноотри-цательному результату [27].
Комбинация водородного дыхательного теста с одновременным дыхательным тестом с D-ксилозой, а также водородно-метановый дыхательный тест с лактулозой увеличивают чувствительность не инва-зивной диагностики СИБР [20—27]. В качестве диагностических особенностей интерпретации результатов дыхательного теста, следует учитывать появления так называемых «пиков» увеличения концентрации водорода. В литературе описано возникновение двух пиков прироста водорода в выдыхаемом воздухе. Так называемые «ранний» и «поздний» пики или соответственно «тонкокишечный» или «толсто кишечный». Ряд авторов склонны интерпретировать это как индивидуальную особенность моторики кишки пациента и возможно, изменчивостью частоты дыхания в период проведения исследования. Таким образом, в задачи исследователя входит четко и очень подробно проинструктировать пациента о правильности подготовки к исследованию.
Существуют разные рекомендации по оптимальной длительности дыхательного теста и о значениях, определяющих положительный результат пробы. Очевидно, что особенности перистальтики кишки каждого пациента, могут повлиять на конечный результат, дав ложноотрицательный или ложноположительный результат [14—27]. В целом результаты исследований необходимо интерпретировать с осторожностью, учитывая клиническую картину основного заболевания.
Лечение СИБР должно быть направлено на все значимые факторы, играющие важную роль в развитии этого состояния. С этой цель чаще всего назначают невсасывающийся АБП рифаксимин, который обладает рядом преимуществ для лечения больных СИБР. Так, во многих исследованиях обсуждается хорошая переносимость препарата и крайне низкое развитие резистентности [16—23, 26]. По необходимости могут быть назначены препараты других групп, таких как метронидазол (20 мг/кг/сут), норфлоксацин (800 мг/ сутки) [16-23, 26].
В целом терапия АБП дает хорошие результаты, и контрольные анализы демонстрируют нормальный дыхательный тест в 50-100% случаев [28]. Некоторые авторы также сообщают о возможности рецидива СИБР у 44% пациентов по прошествии 9 мес после эффективной терапии рифаксимином [29]. Среди рисков рецидива в литературе упоминаются лица старшей возрастной группы (отношение рисков [ОР] — 1,1), а также пациенты, перенесшие аппендэк-томию (ОР — 5,9) [29]. В связи с этим некоторые исследователи склоняются тому, что лечение АБП должно сопровождаться последующим пролонгированным приемом пробиотиков, содержащих Lactobacillus spp., или пребиотиков (например, лактулоза) [14, 28, 30]. Для оценки ответа на терапию некоторыми авторами рекомендуется анализировать динамику симптомов и клинико-лабораторных результатов обследования (например, концентрация витамина В12 в сыворотке крови, уровень белка, а также изменение массы тела и т.д.) [14].
Микробиота и иммуный ответ
Кишечная микробиота, активно участвует в процессе иммунных регуляций, регулируя и формируя типы иммунного ответа. Связано это с тем, что ком-менсальные бактерии находятся в постоянном взаимодействии с иммунной системой, обучая иммунные клетки реагировать на антигены. Макрофаги, ней-трофилы, дендритные клетки, а также другие типы клеток, включая эпителиальные клетки, находятся в тесном контакте с микробиотой, экспрессируя мембранные и внутриклеточные белки, распознающие антигены. Активация сигнала с вовлечением Toll-подобных рецепторов (TLR), лектинов C-типа, рецепторов домена нуклеотидной олигомеризации (NOD), ретиноевой кислоты (RIG) и рецепторов, связанных с G-белками (GPR) происходит в ответ на микробные молекулы, включая флагеллин, липопо-лисахарид, пептидогликаны, липотейхоевую кислоту, N-ацетилглюкозамин и двухцепочечную РНК [31, 32]. Стимуляция различных подтипов G-белковых рецепторов (GPR) происходит в основном под влиянием основных метаболитов микрофлоры — ко-роткоцепочечных жирных кислот (КЖК) [31]. Было идентифицировано, по крайней мере, три GPR рецептора, которые обладают способностью связываться с КЖК, GPR41 (или FFAR3), GPR43^ FFAR2) и GPR109A [33]. Первые 2 активно экспрес-сируются на поверхности полиморфноядерных клеток и макрофагах. Высокое биологическое разнообразие микроорганизмов кишечника способствует адекватному производству КЖК, индуцирует иммунные регуляторные пути и способствует противовоспалительному ответу [34].
Напротив, низкое биологическое разнообразие микроорганизмов кишечника связано с уменьшением производства КЖК, что приводит к сдвигу в сторону Т-хелперов 2-го типа и формированию провоспали-тельного иммунного ответа [35]. Типы и соотношения бактерий, которые защищают от иммуноопосредован-ных заболеваний, пока остаются неясными. В исследовании, поведенном канадскими учеными, с участием >300 детей показано, что снижение относительной численности Faecalibacterium, Lachnospira, Rothia и Veillonella в раннем детстве связано с увеличением риска развития бронхиальной астмы (БА), а повышенное соотношение Enterobacteriacea к Bacteriodes ассоциируется с пищевой сенсибилизацией [36]. В других работах также прослеживается корреляция низкого разнообразия микробиты толстой кишки в младенчестве и развитием БА в детском возрасте [37, 38].
Роль микробиоты в развитии бронхиальной астмы
Обсуждается, что воздействие микробов на раннем этапе жизни человека является критическим фактором в развитии всех аллергических заболеваний, в том числе БА [39]. Это привело к разработке так называемой «Гигиенической гипотезы», предполагающей, что чрезмерная чистота и снижение воздействий возбудителя приводит к неадекватному иммунному от-
вету [40, 41]. Использование АБП в раннем возрасте аналогичным образом, по мнению большинства исследователей, связано с аллергической сенсибилизацией и гипереактивностью дыхательных путей [41]. Этот факт подтвержден и многими экспериментальными исследованиями, выполненными на мышиных моделях. Установлено, что применение АБП в первые 3 нед жизни ухудшало течение аллергического воспаления дыхательных путей у лабораторных животных во взрослом возрасте [128]. Группе авторов под руководством T. Herbst удалось выявить у стерильных животных (лишенных бактерий кишечника) значительную гиперчувствительность к воздействию аллергенов, сопровождающуюся увеличением числа Th-2 цитокинов и IgE [42—44].
Эпидемиологические исследования выявили корреляции между изменениями в составе кишечных бактериальных сообществ и развитием аллергии [37]. Большое значение для развитие аллергической сенсибилизации, отводится снижению Lactobacilli, Bacteroidetes и Bifidobacteria и увеличению ^liform бактерий, Clostridia и Enterococci [45—47]. Показано, что у детей больных БА в составе кишечной микро-биоты прослеживается высокая распространенность некоторых видов Clostridium difficile и низкое содержание Bifidobacterium [46, 47]. Во взрослой популяции результаты исследований также подтверждают, что у субъектов, страдающих аллергией и БА, при сравнении со здоровыми добровольцами наблюдаются изменения в уровнях «полезных» и потенциально «вредных» бактерий. Анализ конкретных бактериальных групп позволил A. Hevia и соавторам обнаружить у пациентов с БА значительно более низкие уровни Bifidobacteria в целом и B. adolescentis, в частности [48].
Стремительно развивающиеся экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют в пользу того, что микробита кишечника оказывает существенное влияние на регуляцию и поддержание иммунного ответа в легких (см. рисунок). Механизм этих реакций представляет собой сложное взаимодействие множества факторов. Так, например, установлено, что сигналы, передаваемые от синантропных бактерий и продуктов их метаболизма, могут взаимодействовать с TLR, индуцировать эффекторные функции ядерного фактора транскрипции (NFkB), оказывать влияние на дендритные клетки (ДК), регуляторные лимфоциты (Treg), хемокины, цитокины [49]. Каскады запускаемых микробиотой реакций, могут быть определяющими для типа иммунного ответа бронхолегочной системы посредством взаимодействия функциональной оси «микробиота-кишка-легкие» [50].
В литературе большое внимание уделяется влиянию бактериальных метаболитов, а именно коротко-цепочечных жирных кислот (КЖК), на формирование иммунного ответа. Механизм, с помощью которого КЖК уменьшают гиперреактивность дыхательных путей, остается не всегда понятным. В одних работах показано, что КЖК оказывают свое влияние путем модуляции деятельности ядерного фактора транскрипции
и фактора некроза опухоли-a. В других исследованиях сделан акцент на том, что КЖК уменьшают стимуляцию рецепторов распознавания антигенных структур (PPR-pattern recognition reseptors) [32, 49]. Trompette et al. обнаружили, что содержание в рационе ферментируемых пищевых волокон повлияло на состав микрофлоры кишечника у лабораторных мышей, изменив соотношение бактерий Firmicutes и Bacteroidetes, и увеличило концентрацию КЖК, в частности пропионата [51]. Мыши, получавшие диету с высоким содержанием клетчатки, были защищены от аллергических реакций [52]. Интересное исследование опубликовано группой авторов под руководством B.P. Ganesh [52]. В своей работе они продемонстрировали взаимодействие КЖК с G-протеин связывающими рецепторами нейтрофилов. Обнаружено, что при стимуляции GPR43 рецепторов уровень эозинофилов и явления бронхообструкции принципиально меньше по сравнению со стимуляцией GPR41. По мнению исследователей, это взаимосвязано с повышением продукции провоспалительных медиаторов [52, 53]. Еще один из механизмов действия КЖК, описанный в литературе, это стимуляция CD4+Foxp3 регуляторных клеток, приводящая к уменьшению продукции провоспали-тельных цитокинов и модулированию иммунного ответа в сторону Т-хелперов 1-го типа.
Также было показано влияние КЖК на изменение уровня цитокинов и ослабление экспрессии CD-маркеров на поверхности тканеспецифических дендритных клеток [35]. Ослабление экспрессии ко-стимулирующих молекул (CD80, CD86, CD40) по мнению авторов приводило к изменению способности ДК взаимодействовать с регуляторными Т клетками (Treg).
Ряд исследований свидетельствует о том, что ми-кробиота кишечника участвует в метаболизме (ферментации) такого важного медиатора аллергических
реакций как гистамин [54, 55]. В тех случаях, когда бактерии, продуцирующие гистамин превосходят типы бактерий, разрушающие гистамин, может происходить нарастание количества гистамина [54—56]. В условиях измененной слизистой оболочки кишки не продуцируются в достаточном количестве ферменты гистаминаза и диаминоксидаза (БЛО), мета-болизирующие гистамин, что на фоне повышенной проницаемости кишки приводит к всасыванию большого количества гистамина, усиливая (возможно у части больных) явления бронхоспазма.
Наряду с этим, имеются данные, что у пациентов БА снижена активность фермента гистамин-К-метилтрансферазы, являющегося основным ферментом катаболизма гистамина в эпителии бронхов. Этот фермент является цитозольным протеином, действие которого реализуется внутриклеточно. Указанные ферменты не конкурируют между собой за гистамин (диаминоксидаза и гистамин-К-метилтрансфераза) и не могут компенсировать друг друга, поэтому общий катаболизм гистамина значительно снижается, увеличивая его уровень в организме [56].
Изменения вентиляции и перфузии в легких, возникающие при БА, вносят дополнительный вклад в нарушение состава микрофлоры. Снижение выведения СО2 и Н2 из организма может вызывать смещение окислительно-восстановительного потенциала внутрипросветной среды (ЕЙ), влияющего на интенсивность размножения различных групп микроорганизмов и направленность вызываемых ими биохимических процессов [57]. Известно, что облигатные анаэробы развиваются при низком значении ЕЙ (0-14), факультативные анаэробы — при ЕЙ (0-30), аэробные микроорганизмы — ЕЙ (11-35), микроаэрофилы-ЕЪ (10-20) [58]. Таким образом, нарушение вентиляцион-но-перфузионных отношений усиливает дестабилизацию микробного сообщества, способствуя активному росту условно патогенных анаэробов, а в некоторых случаях, возможно, является триггером этого процесса, способствуя прогрессированию микробиотических сдвигов в кишечнике.
Эффект пробиотиков в лечении бронхиальной астмы и аллергических заболеваний
Обширные экспериментальные и клинические исследования по изучению возможного применения пробиотиков с целью предотвращения аллергических реакций ведутся не только в отношении БА, но и атопического дерматита, экземы, аллергического ринита.
Точные механизмы, лежащие в основе благоприятных эффектов пробиоти-ков на течение БА, остаются неясными и рассматриваются в основном с позиции их плейотропного действия. Установлено, что пробиотики могут блокировать
Лимфатическая Мезентериальный и кровеносная лимфатический система узел
Модель регулирующего влияния микрофлоры желудочно-кишечного тракта на иммунологию легкого (объяснения в тексте) Model of the regulatory influence of the microflora of the gastrointestinal tract on the immunology of the lung (explanations in the text)
адгезию патогенов, путем конкуренции за их рецепторы, продуцировать бактериоцины, органические кислоты, осуществлять синтез перекиси водорода и оксида азота [59, 60]. Очень важный просветный (лю-минальный) эффект пробиотических штаммов заключается в их способности влиять на рН кишечного содержимого [60]. Они способствуют регенерации слизистой оболочки, повышая синтез муцина и восстанавливая плотные межэпителиальные контакты за счет увеличения синтеза миофибриллярных белков — окклюдина, актина, тропомиозина [61]. Значительным положительным эффектом пробиотиков является улучшение метаболической активности микробио-ты по производству КЖК. Пробиотические бактерии усиливают секрецию иммуноглобулина А, снижая уровень иммуноглобулина Е, изменяют экспрессию генов Toll-подобных, NOD-подобных рецепторов [61]. Кроме того, пробиотики обладают способностью модулировать местные и системные иммунные реакции слизистых оболочек за счет увеличения уровня IL-10, активности дендритных клеток, естественных киллеров [61]. Более того, индукция CD4+Foxp3+ ре-гуляторных клеток пробиотиками ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и может привести к поляризации иммунного ответа от Т- хелперов 2-го типа в сторону Т-хелперов 1-го типа [61].
Ganesh B.P. и соавт. в мышиной модели БА показали что, введение Lactobacill us reuteri, LGG и Bifidobacterium breve уменьшает гиперреактивность дыхательных путей, количество воспалительных клеток в бронхоальвеолярном лаваже и легочной ткани. Заселение бактериями стерильных лабораторных животных приводит к стимуляции секреторного IgA и CD4+Т-клеток, уменьшая уровень IgE [35, 52]. Также было выявлено, что дендритные клетки после применения пробиотиков выделяют IL- 10, а это в свою очередь способствует дифференцировке и выживанию Трегуляторных лимфоцитов (Treg), приводя к сдвигу иммунных взаимодействий в сторону Th1 ответа [35]. Вместе с тем стимуляция КЖК CD4+Foxp3 регулятор-ных клеток также уменьшает продукцию провоспа-лительных цитокинов, возвращая реакции к фенотипу Т-хелперов 1 типа [35, 52]. Пероральное введение Enterococcus faecalis FK-23 и Bifidobacterium bifidum способствовало уменьшению частоты астматических реакций вследствие способности этих бактерий к взаимодействию с Т-хелперами 17-го типа (Th17) через высвобождение интерлейкина (IL)-17 [52, 62].
Использование в экспериментальных исследованиях различных штаммов лактобактерий показало хороший результат по профилактике атопическо-го дерматита, в том числе отмечалось повышение продукции IgA, снижение содержания IgE, а также уменьшение секреции цитокинов Th2 фенотипа. Кроме того, W Feleszko и его коллеги показали, что прием лабораторными животными в раннем возрасте Lactobacillus rhamnosus GG приводит к ослаблению аллергической реакции дыхательных путей у взрослых особей, связав это с повышенной экспрессией гена
Foxp3 регуляторных Т-клеток. Lactobacillus rhamnosus GG уменьшает экспрессию матричной металлопро-теиназы (MMP9) в легочной ткани и ингибирует воспалительную клеточную инфильтрацию [19, 64, 65].
В 2017 г. опубликованы результаты рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования (США), задачами которого было оценить противоаллергическую эффективность пробиотиков в детской популяции. Новорожденным детям с высокой степенью риска развития БА, экземы и ринита на протяжении 6 мес назначался Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) с последующим наблюдением в течение 5 лет. Итоги исследования показали, что по достижении 2-летнего возраста в группе принимавших LGG частота развития экземы составила 28,7%, а в контрольной группе (без пробиотика) — 30,9%. К 5-летнему возрасту заболеваемость БА составила 17,4% в контрольной группе (без пробиотика) и существенно ниже (9,7%) — в группе LGG. Таким образом, авторами сделано заключение о снижении у детей риска развития атопических реакций после приема LGG [66].
Существует небольшое количество исследований, рассматривающих эффективность пробиотических добавок в лечении и профилактике БА. M. Giovannini было изучено влияние ферментированного молока, содержащего L. casei, на количество эпизодов БА и аллергического ринита. Статистической разницы среди детей с БА и контрольной группы не получено. Тем не менее число эпизодов ринита было ниже в группе получавших пробиотики, что привело авторов к выводу, что L. casei может принести пользу детям с аллергическим ринитом, но не при БА [67, 68].
Некоторые исследования свидетельствуют, что пробиотики эффективны при лечении пищевой аллергии, восстанавливая целостность кишечного эпителиального барьера, подавляя воспалительные реакции кишечника и индуцируя продукцию IgA слизистой [60, 70].
В 2013 г. опубликован систематический обзор, посвященный влиянию пробиотических культур на развитие БА и атопической сенсибилизации у детей. Обзор включал 25 рандомизированных клинических исследований, с общим числом участников 4031 человека. Отмечено, что раннее введение пробиотика уменьшало риск атопической сенсибилизации, но существенно не уменьшало риск развития БА (относительный риск — 0,96; 95% доверительный интервал - 0,85-1,07) [69, 70].
Противоречивые результаты исследований, оценивающих эффективность пробиотических препаратов для профилактики и лечения аллергических заболеваний, могут быть связаны с большой гетерогенностью применяемых штаммов, разной продолжительностью терапии и назначением различных доз препаратов. В качестве объяснения различий необходимо учитывать индивидуальный состав микробио-ты, факторы хозяина и окружающей среды, рацион питания, предшествующие лечение АБП, пробиоти-ками и многое др. [60].
Заслуживает внимания исследование, посвященное применению синбиотика, содержащего Bifidobacterium breve M-16V и галактоолигосахари-ды, у больных с аллергической БА. В этой работе M.A. van de Pol и соавт. установили достоверное увеличение пиковой скорости выдоха и снижение выработки IL-5, -4 и -13 [71]
Всемирной организацией аллергии (2015) опубликованы рекомендации по применению пробиоти-ков для профилактики аллергических заболеваний. Согласно рекомендациям пробиотики могут быть назначены:
♦ женщинам во время беременности с отягощенным аллергическим анамнезом для уменьшения риска развитии аллергии у новорожденных;
♦ кормящим женщинам, чьи дети имеют высокий риск развития аллергии;
♦ детям с риском развития аллергии [63].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Будущие исследования в той области важны для лучшего понимания и уточнения существующей базы знаний относительно потенциальной возможности
использования пробиотиков при аллергии.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Thursby E., Nathalie J. Introduction to the human gut microbiota. Biochemical J. 2017; 474: 1823-36. https://doi.org/10.1042/ BCJ20160510
2. Aagaard K., Riehle K., Ma J., Segata N., Mis-tretta T.-A., Coarfa C. Ametagenomic approach to characterization of the vaginal microbiome signature in pregnancy. PLoS ONE. 2012; 7: 36-46. https://doi.org/10.1371/ journal.pone.0036466
3. Backhed F., Roswall J., Peng Y., Feng Q., Jia H., Kovatcheva-Datchary P. Dynamics and stabilization of the human gut microbiome during the first year of life. Cell Host Microbe. 2015; 17: 5. https://doi.org/10.1016/j. chom.2015.04.004
4. Jakobsson H.E., Abrahamsson T.R., Jenmalm M.C., Harris K., Quince C., Jernberg C. Decreased gut microbiota diversity, delayed Bacteroidetescolonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section. Gut. 2012; 63: 559-66. https://doi. org/10.1136/gutjnl-2012-303249
5. Avershina E., Storr0 O., 0ien T., Johnsen R., Pope P., Rudi K. Major faecal microbiota shifts in composition and diversity with age in a geographically restricted cohort of mothers and their children. FEMS Microbiol. Ecol. 2014; 87: 280-90. https://doi. org/10.1111/1574-6941.12223
6. Koenig J.E., Spor A., Scalfone N., Fricker A.D., Stombaugh J. Succession of microbial consortia in the developing infant gut microbiome. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2011; 108: 4578-85. https://doi.org/10.1073/ pnas.1000081107
7. Aagaard K., Ma J., Antony K.M., Ganu R., Petrosino J., Versalovic J. The placenta harbors a unique microbiome. Sci. Transl. Med. 2014; 6: 237. https://doi.org/10.1126/ scitranslmed.3008599
8. David L.A., Maurice C.F., Carmody R.N., Gootenberg D.B., Button J.E., Wolfe B.E. Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome. Nature. 2012; 505: 559-63. https://doi.org/10.1038/nature12820
9. De Filippo C., Cavalieri D., Di Paola M., Ramazzotti M., Poullet J.B., Massart S. Impact of diet in shaping gut microbiota revealed by a comparative study in children from Europe and rural Africa. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2010; 107: 14691-6. https:// doi.org/10.1073/pnas.1005963107
10. Integrative HMP (iHMP) Research Network Consortium. The Integrative Human Microbi-ome Project Nature. 2019; 569 (7758): 641-8. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1238-8
11. Bouhnlk Y., Alain S., Attar A., Flourie B., Rasklne L., Sanson-Le Pors M.J., Rambaud J.C. Bacterial populations contaminating the upper gut in patients with small intestinal bacterial overgrowth syndrome. Am J Gastroenterol. 1999; 94: 1327-31. https://doi. org/10.1111/j.1572-0241.1999.01016.x
12. Grace E., Shaw C., Whelan K., Andreyev H.J. Review article: small intestinal bacterial overgrowth prevalence, clinical features, current and developing diagnostic tests, and treatment. Aliment Pharmacol Ther. 2013; 38 (7): 88. https://doi.org/10.1111/apt.12456
13. Sachdev, A.H. Gastrointestinal Bacterial Overgrowth Pathogenesis and Clinical Significance. Ther. Adv Chronic Dis. 2013; 4 (5): 22331. https://doi.org/10.1177/2040622313496126
14. Quigley E.M. Small Intestinal Bacterial Overgrowth: What It Is and What It Is Not Current Opinion in Gastroenterology. 2014; 30 (2): 141-6. https://doi.org/10.1097/ MOG.0000000000000040
15. Hoog C.M., Lindberg G., Sjoqvist U. Findings in patients with chronic intestinal dysmotil-ity investigated by capsule endoscopy BMC Gastroenterol. 2007; 7: 29. https://doi. org/10.1186/1471-230X-7-29
16. Dibaise J.K., Young R.J., Vanderhoof J.A. Enteric microbial flora, bacterial overgrowth, and short-bowel syndrome. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006; 4: 11-20. https://doi. org/10.1016/j.cgh.2005.10.020
17. Nelis G.F., Vermeeren M.A., Jansen W. Role of fructose-sorbitol malabsorption in the irritable bowel syndrome. Gastroenterology. 1990; 99: 1016-20. https://doi. org/10.1016/0016-5085(90)90621-7
18. Nucera G., Gabrielli M., Lupascu A., Lau-ritano E.C., Santoliquido A., Cremonini F., Cammarota G., Tondi P., Pola P., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Abnormal breath tests
to lactose, fructose and sorbitol in irritable bowel syndrome may be explained by small intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther. 2005; 21: 1391-5. https:// doi.org/10.1111/j.1365-2036.2005.02493.x.
19. Fasano A. Zonulin and its regulation of intestinal barrier function: the biological door to inflammation, auto immunity and cancer Physiol Rev. 2011; 91: 151-75. https://doi. org/10.1152/physrev.00003.2008
20. Garate I., Garcia-Bueno B., Madrigal J.L.M. Origin and consequences of brain toll-like receptor 4 pathway stimulation in an experimental model of depression. J. Neuroinflamm. 2011; 8: 1-31. https://doi. org/10.1186/1742-2094-8-151.
21. Gasbarrini A., Lauritano E.C., Gabrielli M., Scarpellini E., Lupascu A., Ojetti V., Gasbar-rini G. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment. Dig Dis. 2007; 25: 237-40. https://doi.org/10.1159/000103892.
22. Fan X., Sellin J.H. Review article: Small intestinal bacterialovergrowth, bile acid malabsorption and gluten intolerance as possible causes of chronic watery diarrhoea. Aliment Pharmacol Ther. 2009; 29: 1069-77. https://doi.org/10.1111/M365-2036.2009.03970.x.
23. Vanderhoof J.A., Young R.J. Etiology and pathogenesis of bacterial overgrowth.
J. Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010; 50 (6): 88-90. https://doi.org/10.1097/ MPG.0b013e3181c15f60
24. Quera R.P. Small intestinal bacterial overgrowth. Rev. Med. Chil. 2005; 133: 1361-70. https://doi.org/10.4067/s0034-98872005001100013.
25. Riordan S.M., McIver C.J., Walker B.M., Duncombe VM., Bolin T.D., Thomas M.C. The lactulose breath hydrogen test and small intestinal bacterial overgrowth. Am. J. Gastroenterol. 1996; 91: 1795-803. PMID: 8792701
26. Kerlin P., Wong L. Breath hydrogen testing in bacterial overgrowth of the small intestine. Gastroenterology. 1988; 95: 982-8. https:// doi.org/10.1016/0016-5085(88)90173-4.
27. Gasbarrini A. Methodology and indications of H2-breath testing in gastrointestinal diseases: the Rome Consensus Conference Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29 (1): 1-49. https://doi.org/10.1111/M365-2036.2009.03951.x
28. Shah S.C. Meta-analysis: antibiotic therapy for small intestinal bacterial overgrowth Aliment. Pharmacol. Ther. 2013; 38 (8): 925-34. https://doi.org/10.1111/apt.12479
29. Lauritano E.C., Gabrielli M., Scarpellini E., Lupascu A., Novi M., Sottili S., Vitale G., Cesario V., Serricchio M., Cammarota G., Gasbarrini G., Gasbarrini A. Small intestinal bacterial overgrowth recurrence after antibiotic therapy. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103 (8): 2031-5. https://doi.org/10.1111/ j.1572-0241.2008.02030.x.
30. Barclay L. Benefits of probiotics reviewed. Am. Fam Physician. 2008; 78: 1073e8. PMID: 19007054
31. Lin H.V., Frassetto A., Kowalik EJ. Jr., Nawrocki A.R., Lu M.M., Kosinski J.R., Hubert J.A., Szeto D., Yao X., Forrest G., Marsh D.J. Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent mecha-
nisms. PLoS One. 2012; 7 (4): 35240. https:// doi.org/10.1371/journal.pone.0035240
32. Samuelson D.R., Welsh D.A. and Shellito J.E. Regulation of lung immunity and host defense by the intestinal microbiota. Front. Microbiol. 2015; 6: 1085. https://doi. org/10.3389/fmicb.2015.01085
33. Brown A.J. The Orphan G protein-coupled receptors GPR41 and GPR43 are activat-edby propionate and other short chain carboxylic acids. J. Biol. Chem. 2003; 278 (13): 11312-9. https://doi.org/10.1074/jbc. M211609200
34. Ang Z., Ding J. GPR41 and GPR43 in Obesity and Inflammation -Protective or Causative? Front Immunol. 2016; 7: 28. https://doi. org/10.3389/fimmu.2016.00028
35. Larsen J.M., Steen-Jensen D.B., Laursen J.M. Divergent pro-inflammatory profile of human dendritic cells in response to commensal and pathogenic bacteria associated with the airway microbiota. PLoS One. 2012; 7 (2): 31976. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0031976
36. Arrieta M., Leah T. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Translational Medicine. 2015; 7: 307ra152. https://doi. org/10.1126/scitranslmed.aab2271
37. Abrahamsson T.R., Jakobsson H.E., Anders-son A.F., Bjorksten B., Engstrand L., Jenmalm M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. ClinExp Allergy. 2014; 44 (6): 842-50. https:// doi.org/10.1111/cea.12253
38. Kalliomaki M., Kirjavainen P., Eerola E., Kero P., Salmi-nen S., Isolauri E. Distinct patterns of neonatal gut microflora in infants in whom atopy was and was not developing. J. Allergy Clinlmmunol. 2001; 1: 129-34. https:// doi.org/10.1067/mai.2001.111237.
39. Gerrard J.W., Vickers P., Gerrard C.D. The familial incidence of allergic disease. Ann Allergy. 1976; 36: 10-5. PMID: 1247187
40. Strachan D.P. Family size, infection and atopy: the first decade of the «hygiene hypothesis» Thorax. 2000; 55: 2-10. https:// doi.org/10.1136/thorax.55.suppl_1.s2.
41. Winkler P., Ghadimi D., Schrezenmeir J., Kraehenbuhl J.P. Molecular and cellular basis of microfloraehostinteractions. J. Nutr. 2007; 137: 756-72. https://doi.org/10.1093/ jn/137.3.756S
42. Tang R.B., Chen S.J. Soluble interleukin 2 receptor and interleukin 4 in sera of asthmatic children before and after a prednisolone course. Ann Allergy Asthma Immunol. 2001; 86 (3): 314-7. https://doi.org/10.1016/S1081-1206(10)63305-4.
43. Herbst T., Sichelstiel A., Schar C., Yadava K., Burki K., Cahenzli J., McCoy K., Marsland B.J., Harris N.L. Dysregulation of allergic airway inflammation in the absence of microbial colonization. Am. J. Respir Crit Care Med. 2011; 184 (2): 198-205. https:// doi.org/10.1164/rccm.201010-1574OC
44. De Kivit S., Tobin M.C., DeMeo M.T. In vitro evaluation of intestinal epithelial TLR activation in preventing food allergic responses. Clin. Immunol. 2014; 154 (2): 91-9. https:// doi.org/10.1016/j.clim.2014.07.002
45. Bjorksten B., Naaber P., Sepp E., Mikelsaar M. The intestinal microflora in allergic
Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin. Exp Allergy. 1999; 29: 342-6. https://doi. org/10.1046/j.1365-2222.1999.00560.x.
46. Toh Z.Q., Anzela A., Tang M.L., Licciardi P.V. Probiotic therapy as a novel approach for allergic disease. Front Pharmacol. 2012; 3: 171. https://doi.org/10.3389/fphar.2012.00171
47. Ventura M., Turroni F., Canchaya C., Vaughan E.E., O'Toole P.W., van Sinderen D. Microbial diversity in the human intestine and novel insights from metagenom-
ics. Front Biosci (Landmark Ed). 2009; 14: 3214-21. https://doi.org/10.2741/3445
48. Hevia A., Milani Ch., Lopez P., DonadoC. D. Allergic Patients with Long-Term Asthma Display Low Levels of Bifidobacterium adolescentis. PLoS ONE. 2011; 11 (2): e0147809. https://doi.org/10.1371/journal. pone.0147809
49. Rogers G.B., Wesselingh S. Precision respiratory medicine and the microbiome. Lancet Respir Med. 2016; 4 (1): 73-82. https://doi. org/10.1016/S2213-2600(15)00476-2.
50. Venkataraman A., BassisCh.M., Beck J.M., Young V. B. Application of a Neutral Community Model To Assess Structuring of the Human Lung Microbiome. mBio. 2015; 6: 02284-14. https://doi.org/10.1128/ mBio.02284-14.
51. Trompette A., Gollwitzer E. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nature Medicine. 2014; 20: 159-66. https:// doi.org/10.1038/nm.3444
52. Ganesh B.P, Versalovic J. Luminal Conversion and Immunoregulation by Probiotics. Front Pharmacol. 2015; 6: 269. https://doi. org/10.3389/fphar.2015.00269
53. Isolauri E, Joensuu J, Suomalainen H, Luomala M, Vesikari T. Improved im-munogenicity of oral DxRRVreassortant rotavirus vaccine by Lactobacillus casei GG. Vaccine. 1995; 13: 310-2. https://doi. org/10.1016/0264-410x(95)93319-5.
54. Smolinska S., Jutel M., Crameri R., O'Mahony L. Histamine and gut mucosal immune regulation. Allergy. 2014; 6: 273-81. https:// doi.org/10.1111/all.12330
55. Barcik W., Wawrzyniak M., Akdis C., O'Mahony L. Immune regulation by hista-mine and histamine-secreting bacteria. Current Opinion in Immunology. 2017; 48: 108-13. https://doi.org/10.1016/j.coi.2017.08.011
56. Jutel M., Akdis M., Akdis C.A. Histamine, histamine receptors and their role in immune pathology. Clin. Exp Allergy. 2009; 39: 1786-800. https://doi.org/10.1111/j.1365-2222.2009.03374.x
57. Liang X., Bushman FD., Fitz Gerald GA. Rhythmicity of the intestinal microbiota is regulated by gender and the host circa-dian clock. Proc Natl Acad Sci USA. 2015; 112 (33): 10479-84. https://doi.org/10.1073/ pnas.1501305112
58. Salyers A.A. Bacteroides of the human lower intestinaltract. Annu Rev Microbiol. 1984; 38: 293-313. https://doi.org/10.1146/annurev mi.38.100184.001453
59. Hol J., van Leer E.H., Elink-Schuurman B.E., de Ruiter L.F., Samsom J.N., Hop W. et al. The acquisition of tolerance toward cow's milk through probiotic supplementation: a randomized, controlled trial. J. Allergy
ClinImmunol. 2008; 121 (6): 1448-54. https:// doi.org/10.1016/j.jaci.2008.03.018
60. The Human Microbiome Project Consortium Structure, function and diversity of the healthy human microbiome. Nature. 2012; 486: 207-14. https://doi.org/10.1038/na-ture11234.
61. Kirjavainen P.V., Gibson G.R. Healthy gut microflora and allergy: factors influencing development of the microbiota. Ann Med. 1999; 31 (2): 88-92. https://doi. org/10.3109/07853899908995892
62. Pande C., Kumar A., Sarin Pande S. K., C. Small-intestinal bacterial overgrowth in cirrhosis is related to the severity of liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2009; 29 (12): 1273-81. https://doi.org/10.111Vj.1365-2036.2009.03994.x.
63. Fiocchi A, Pawankar R, Cuello-Garcia C, Ahn K, Al-Hammadi S, Agarwal A. World Allergy Organization-McMaster University Guidelines for allergic disease prevention (GLAD-P): probiotics. World Allergy Organ J. 2015; 8 (1): 4-10. https://doi.org/10.1186/ s40413-015-0055-2
64. Helin T., Haahtela S., Haahtela T. No effect of oral treatment with an intestinal bacterial strain, Lactobacillus rhamnosus (ATCC 53103), on birch-pollen allergy: a placebo-controlled double-blind study. Allergy. 2002; 5: 243-6. https://doi.org/10.1034/j.1398-9995.2002.1s3299.x.
65. Turnbaugh P., Ley R., Hamady M., Fraser-Lig-gett C., Knight R., Gordon J. Gordon Nature The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world. PMC. 2013; 449 (7164): 804-10. https://doi.org/10.1038/nature06244
66. Cabana M., McKean M., Caughey A., Fong L., Lynch L., Wong A., Leong R., Boushey H., Hiltonn J. Early Probiotic Supplementation for Eczema and Asthma Prevention: A Randomized Controlled Trial. Pediatrics. 2017; 140 (3): e20163000. https://doi.org/10.1542/ peds.2016-3000
67. Michail S. The role of probiotics in allergic diseases. Allergy Asthma ClinImmunol. 2009; 5 (1): 5. 10.1186/1710-1492-5-5.
68. Giovannini M., Agostoni C., Riva E., Salvinl F., Ruscitto A., Zuccotti G.V A randomized prospective double blind controlled trial on effects of long-term consumption of fermented milk containing Lactobacillus casei in pre-school children with allergic asthma and/or rhinitis. Pediatr Res. 2007; 62 (2): 15-20. https://doi.org/10.1203/ PDR.0b013e3180a76d94
69. Ismai I.H., Licciardi P.V., Tang M.L.K. Probiotic effects in allergic disease. J. Paediatr Child Health. 2013; 49 (9): 709-15. https://doi. org/10.1111/jpc.12175
70. Del Giudice M.M., Leonardi S., Maiello N., Brunese F.P. Food allergy and probiot-ics in childhood. J. Clin. Gastroenterol. 2010; 44: 22-5. https://doi.org/10.1097/ MCG.0b013e3181e102a7
71. Van de Pol M.A., Lutter R., Smids B.S., Weersink E.J., van der Zee J.S. Synbiot-ics reduce allergen-induced T-helper 2 response and improve peak expiratory flow in allergic asthmatics Allergy. 2010; 66 (1): 39-47. https://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2010.02454.x
Для цитирования: Поцхверашвили Н.Д., Зольникова О.Ю., Ивашкин В.Т. Роль микробиоты кишечника в патогенезе бронхиальной астмы. Молекулярная медицина. 2022; 20 (3): 11-19. hffps://doi. огд/10.29296/24999490-2022-03-02
Поступила 10 ноября 2021 г.
For citation: Potskherashvili N.D., Zolnikova O.Yu., Ivashkin V.T. The role of the intestinal microbiota in the pathogenesis of bronchial asthma. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (3): 11-19 (in Russian). hffps://doi. org/10.29296/24999490-2022-03-02
