CC BY
48
Для корреспонденции
Озерская Ирина Владимировна - кандидат медицинских наук,
ассистент кафедры детских болезней КИДЗ им. Н.Ф. Филатова
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России
(Сеченовский Университет)
Адрес: 119435, Российская Федерация, г. Москва,
ул. Большая Пироговская, д. 19, стр. 1
Телефон: (495) 248-44-22
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-6062-5334
Озерская И.В., Геппе Н.А., Романцева Е.В., Яблокова Е.А.
Перспективы коррекции микробиоты кишечника в профилактике и лечении астмы у детей
Prospects for the correction of intestinal microbiota in the prevention and treatment of asthma in children
Ozerskaia I.V., Geppe N.A., Romantseva E.V., Yablokova E.A.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University of Ministry of Healthcare of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
Вопросы терапии и профилактики бронхиальной астмы (БА) у детей не теряют своей актуальности. Увеличение распространенности аллергических заболеваний и БА связано в том числе с относительным дефицитом микробной нагрузки и изменением микробиоты вследствие улучшения гигиены и изменения условий жизни. Микробиота играет важную роль в формировании и функционировании иммунной системы. Контакт с микроорганизмами внешней среды и собственной микробиотой способствует нормальному созреванию Т-регуляторных клеток, предотвращая неадекватный иммунный ответ как по ТН1-, так и по ТН2-пути.
Цель - обзор зарубежной научной литературы о возможностях коррекции микробиоты кишечника в профилактике и лечении БА у детей. Результаты. У детей с повышенным риском развития БА отклонения в микро-биоте кишечника наблюдаются уже на первом году жизни: отмечен относительный дефицит ЬасНпозр1та, УвШопвИа, ЕавсаШаивпит и КоШа. Дисбаланс кишечной микробиоты сопровождается снижением синтеза короткоцепочеч-ных жирных кислот (бутирата, ацетата, пропионата), выполняющих в том числе роль сигнальных молекул. Кроме того, у детей из группы риска по развитию БА отмечается задержка темпов формирования нормальной кишечной микробиоты в раннем возрасте. Данные о связи разнообразия кишечной микро-биоты с риском развития БА противоречивы. Возможными подходами к профилактике и лечению БА может стать поддержание нормальной микробиоты
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Озерская И.В., Геппе НА., Романцева Е.В., Яблокова Е.А. Перспективы коррекции микробиоты кишечника в профилактике и лечении астмы у детей // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 4. С. 74-83. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-74-83 Статья поступила в редакцию 23.04.2021. Принята в печать 22.07.2021.
Funding. The study did not have sponsorship.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Ozerskaia I.V., Geppe N.A., Romantseva E.V., Yablokova E.A. Prospects for the correction of intestinal microbiota in the prevention and treatment of asthma in children. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (4): 74-83. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-4-74-83 (in Russian)
Received 23.04.2021. Accepted 22.07.2021.
кишечника или коррекция ее нарушений на ранних этапах жизни. В этом может помочь грудное вскармливание, роды через естественные родовые пути, постоянный контакт с фермерскими животными или с собакой с раннего возраста, ограничение использования антибиотиков на первом году жизни, разнообразное питание с включением в рацион богатых клетчаткой продуктов, использование пре- и пробиотиков. Однако реализация на практике рекомендаций скорректировать условия жизни с раннего возраста с целью профилактики аллергических заболеваний и БА затруднена. Требуются дальнейшие исследования для определения конкретных воспроизводимых в городской среде стимулов, обладающих профилактическим действием. Противоречивые результаты исследований в этой области, в частности эффективности пробиотиков в профилактике БА, требуют проведения масштабных проспективных когортных исследований с длительным периодом наблюдения и тщательным отбором пробиотических штаммов и их комбинаций. На данный момент окончательные рекомендации по использованию пробиотиков для профилактики аллергических заболеваний отсутствуют.
Заключение. Возможности коррекции микробиоты кишечника с целью профилактики и лечения БА активно изучаются, однако в настоящее время остается множество противоречий и нерешенных вопросов.
Ключевые слова: микробиота, кишечник, астма, аллергия, дети, пробиотики
The issues of therapy and prevention of asthma in children do not lose their relevance. The increase in the prevalence of allergic diseases and asthma is associated, among other things, with a relative deficit in the microbial load and changes in the microbiota due to improved hygiene and living conditions. The microbiota plays an important role in the formation and functioning of the immune system. Contact with microorganisms contributes to the normal maturation of T-regulatory cells, preventing an inadequate immune response in both the Th1- and Th2-pathways.
Aim - literature review on the possibilities of gut microbiota correction for prevention and treatment of asthma in children.
Results. In children with an increased risk of asthma, abnormalities in the intestinal microbiota are observed in the first year of life: there is a relative deficiency of Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium and Rothia. The imbalance of the intestinal microbiota is accompanied by a decrease in the synthesis of short-chain fatty acids (butyrate, acetate, propionate), which, among other things, play the role of signaling molecules. Gut microbiota maturation is delayed in children at risk of asthma. It is not clear whether the diversity of the gut microbiota is associated with the risk of developing asthma. Maintenance of normal gut microbiota or correction of its disturbances in early life is a possible approach to the prevention and treatment of asthma. Breastfeeding, vaginal delivery, constant contact with farm animals or dogs since an early age, limiting antibiotic use in the first year of life, a varied diet with the inclusion of fiber-rich foods, and the use of pre-andprobiotics can help. However, the implementation of these recommendations in practice is difficult. Further research is required to identify specific prophylactic stimuli reproducible in the urban environment. The conflicting results of studies in this area, in particular, the effectiveness of probiotics in the prevention of asthma, require large-scale prospective cohort studies with a long follow-up period and careful selection of probiotic strains and their combinations. Now, there are no definitive recommendations on the use of probiotics for the prevention of allergic diseases.
Conclusion. The possibilities of correcting the gut microbiota for the prevention and treatment of asthma are actively studied, but at present, there are many contradictions and unresolved issues.
Keywords: microbiota, gut, asthma, allergies, children, probiotics
Распространенность аллергии и бронхиальной астмы (БА) существенно возросла в течение последних 50-60 лет, особенно в индустриально развитых странах, где условия жизни быстро менялись [1-3]. «Гигиеническая» гипотеза, предложенная й.Р. Б^асИап в 1989 г., основана на предположении, что увеличение распространенности аллергических заболеваний связано с улучшением гигиены, уменьшением числа детей в семье и снижением количества инфекций у детей [4].
В современных условиях контакт детей с микроорганизмами, стимулирующими ТИ1-иммунный ответ, существенно снизился. Вследствие относительного дефицита микробной нагрузки в самом раннем возрасте возникает дисбаланс между иммунным ответом ТИ1- и ТИ2-типа, что может способствовать развитию иммуноглобулин-(1дЕ) опосредованных аллергических заболеваний.
Однако «гигиеническая» гипотеза не объясняет одновременное увеличение распространенности некоторых
Thl-опосредованных заболеваний (например, воспалительных заболеваний кишечника, сахарного диабета 1 типа) [5]. В 2005 г. G.A. Rook была предложена гипотеза «старых друзей», в соответствии с которой микроорганизмы в составе нормальной микробиоты и некоторые паразиты с низким уровнем патогенности, которые эволюционировали вместе с человеком на протяжении долгого времени, способствуют нормальному созреванию T-регуляторных клеток, предотвращая неадекватный иммунный ответ как по Th1-, так и по Т1г2-пути [5, 6]. Изменение диеты и условий жизни, санитарно-гигиенические мероприятия и широкое применение антибиотиков, вероятно, влияют на качественный и количественный состав микробиоты человека, что может приводить к дизрегуляции иммунной системы и нарушению формирования иммунологической толерантности к безвредным антигенам [7].
Патогенез БА сложен и, несмотря на долгую историю исследования, до конца не изучен. В последнее время появляется все больше данных о важной роли микро-биоты респираторного и желудочно-кишечного трактов в поддержании здоровья дыхательной системы и развитии респираторных заболеваний [8, 9]. Несоответствующая или недостаточная стимуляция иммунной системы микроорганизмами (как в составе собственной микро-биоты, так и из окружающей среды) может привести к нарушению баланса иммунных реакций и реализации аллергического воспаления. Большинство исследователей сходятся во мнении, что критическим периодом в реализации влияния микробиоты на формирующуюся иммунную систему ребенка является первый год жизни, особенно первые несколько месяцев [10-12].
Находясь в симбиотических отношениях с человеком, микробиота способствует защите от патогенных микроорганизмов (колонизационная резистентность), стимулирует созревание иммунной системы и способствует формированию иммунологической толерантности, поддерживает нормальную функцию и целостность эпителиального барьера [7, 13]. В настоящее время активно изучаются взаимодействия микробиоты кишечника и легких (ось «кишечник-легкие») и их влияние на иммунную систему. В соответствии с этой концепцией поддержание нормальной микробиоты кишечника или коррекция ее нарушений может вносить вклад в профилактику и лечение респираторных заболеваний.
В микробиоте кишечника в норме преобладают бактерии 4 типов: Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria и Actinobacteria. В небольшом количестве (1-5%) встречаются Fusobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria. В норме у детей первого года жизни в микробиоте кишечника соотношение Bacteroidetes и Firmicutes составляет 0,4 (для сравнения: у взрослых - 11) и до введения прикорма преобладают Actinobacteria [14]. Разнообразие микробиоты кишечника у детей первых месяцев жизни относительно низкое и значительно увеличивается лишь к 12 мес [15].
В недавно опубликованных исследованиях указывается на связь между дисбиозом кишечника на самых
ранних этапах жизни и риском развития БА в последующем. Так, в когортном исследовании Canadian Healthy Infant Longitudinal Development (CHILD) в Канаде M.-C. Arrieta и соавт. показали, что транзиторный дис-биоз кишечника в первые 3 мес жизни ребенка с относительным дефицитом представителей родов Lachnospira, Veillonella, Faecalibacterium и Rothia ассоциировался с повышенным риском развития БА к 3 годам [16].
Данные о связи разнообразия кишечной микробиоты с риском развития БА противоречивы. В одних исследованиях указывается на отсутствие связи а-разнообразия микробиоты кишечника (индексы Шеннона и Чао1) на первом году жизни с риском развития БА в дальнейшем [15]. В других, напротив, показана корреляция между сниженным разнообразием микробиоты кишечника (индекс Шеннона - а-разнообразие) в 1-й месяц жизни и риском развития БА к 7 годам [12]. В отношении ß-разнообразия в возрасте 1 года были выявлены существенные различия между детьми, заболевшими БА к 5 годам, и здоровыми [15]. В исследовании J. Stokholm и соавт. повышенный риск развития БА к возрасту 5 лет отмечался у тех детей, у которых в кале в 1 год наблюдалось относительное изобилие Veillonella и относительный дефицит Roseburia, Alistipes, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Lachnospira, Ruminococcus, Dialister и Flavonifractor [15]. Хотя в других исследованиях отмечено, что к 12 мес исходные различия в микробиоте кишечника у детей с повышенным риском развития БА и у здоровых детей нивелируются [12, 16], что, вероятно, указывает на важность именно ранних сдвигов в составе микробиоты в отношении влияния на иммунную систему.
До настоящего времени не совсем ясно, чем является нарушение микробиоты: самостоятельным фактором риска развития БА или лишь отражением врожденных особенностей организма (например, иммунной системы, эпителия), которые непосредственно влияют на формирование микробиоты.
Вероятно, в развитии БА имеет значение не столько конкретный состав микробиоты кишечника ребенка в данный момент времени, сколько процесс ее трансформации и формирования, т.е. качественного и количественного изменения соотношения разных микроорганизмов во времени. Известно, что микробиота существенно меняется в течение первого года жизни, менее выраженные изменения происходят в течение последующих 3-4 лет и в дальнейшем она постепенно стабилизируется [11, 17, 18]. В рамках датского проспективного когортного исследования Copenhagen Prospective Studies on Asthma in Childhood (COPSAC 2010) с участием 690 детей J. Stokholm и соавт. показали, что риск развития БА к 5-летнему возрасту у детей, имевших несформированную кишечную микробиоту в возрасте 1 года, был в 13 раз выше, чем у детей с нормальным темпом формирования микробиоты. Таким образом, у будущих астматиков отмечается задержка формирования нормальной кишечной микро-биоты в раннем возрасте. Формирование микробиоты
кишечника оценивали с использованием модели, созданной на основе массива данных о составе микро-биоты в разные возрастные периоды [19]. Однако микро-биота кишечника и ее становление в раннем возрасте, вероятно, лишь один из факторов, играющих роль в реализации генетической предрасположенности к БА, так как указанные выше связи между задержкой формирования микробиоты кишечника и риском развития БА отмечались только среди детей, матери которых страдали БА.
В когортном исследовании Protection against Allergy: Study in Rural Environments (PASTURE) в Европе было показано, что замедленное формирование микробиоты кишечника на первом году жизни оказывает существенное влияние на риск развития БА. С помощью искусственного интеллекта была разработана модель для оценки «возраста» микробиоты кишечника на основе изменения ее состава по мере роста ребенка. С помощью этой модели было изучено формирование микробиоты кишечника у детей с 2 до 12 мес. У детей с более низким показателем оценочного «возраста» микробиоты в 12 мес чаще развивалась БА к школьному возрасту [11].
В последнее время высказывается мнение, что более важное значение имеет не конкретный видовой состав микробиоты, а его нормальная метаболическая активность в целом, которая может быть реализована разным набором микроорганизмов. Одними из важнейших метаболитов микробиоты кишечника являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК). Ферментация в толстой кишке резистентного крахмала и полисахаридов растительного происхождения приводит к синтезу определенного набора КЦЖК с преобладанием ацетата, пропионата и бутирата. Основными продуцентами бутирата являются Faecalibacterium, Ruminococcaceae и Lachnospiraceae, пропионата -Bacteroides, Propionibacterium, Roseburia, Selenomonas, ацетата - Bifidobacterium, Clostridium, Ruminococcus, Lactobacillus [20].
Относительно недавно была открыта регуляторная функция КЦЖК. Помимо местного трофического и противовоспалительного действия, КЦЖК активно всасываются в кровь и выступают в роли сигнальных молекул, оказывая системное действие, в том числе на иммунную систему и респираторный тракт: стимулируют продукцию противовоспалительных цитокинов и sIgA, дифференцировку регуляторных Т-лимфоцитов [20, 21]. Недостаточное количество КЦЖК приводит к смещению иммунного ответа в сторону ТИ2-типа и провоспалитель-ным реакциям [22].
Основными продуцентами КЦЖК являются представители типов Bacteroidetes и Firmicutes, количество которых у больных БА снижено. Дисбаланс кишечной микробиоты в раннем возрасте, сопровождающийся снижением синтеза КЦЖК, может быть связан с риском развития БА. В когорте CHILD было обнаружено, что сниженная концентрация в кале ацетата у детей раннего возраста связана с повышенным риском раз-
вития БА в будущем [16]. У детей с БА в возрасте 4-7 лет отмечалось снижение концентрации бутирата в кале [23]. В исследовании О.Ю. Зольниковой и соавт. выявлено, что у взрослых с БА значительно снижается содержание в кале и ацетата, и пропионата, и бутирата [22].
Многие исследователи рассматривают потенциальные возможности профилактики развития БА за счет воздействия на развивающуюся микробиоту кишечника и дыхательных путей в раннем возрасте [10, 12, 24, 25]. Микробная стимуляция иммунной системы на ранних этапах жизни может играть ключевую роль в сбалансированном развитии иммунной системы и защите от аллергических заболеваний [17]. Рассмотрим возможные пути влияния на микробиоту кишечника.
Способ родоразрешения, вид вскармливания
При прохождении через естественные родовые пути и при грудном вскармливании ребенок контактирует с микробиотой матери, что способствует дальнейшему формированию его нормальной микробиоты. Известно, что кесарево сечение и отсутствие грудного вскармливания связаны с повышенным риском развития БА [24, 26-28]. Эти факторы могут приводить к развитию дисбиоза, влияя на состав и разнообразие микро-биоты ребенка. Грудное молоко защищает от кишечных и респираторных инфекций. Содержащиеся в грудном молоке микроорганизмы и олигосахариды стимулируют рост нормальной микробиоты кишечника ребенка, способствуют обогащению ее в основном бифидобак-териями в течение первых месяцев жизни [29]. Однако благоприятный эффект грудного молока реализуется в основном на первом году жизни, а слишком длительное грудное вскармливание даже замедляет формирование микробиоты кишечника ребенка [11, 29]. Своевременное введение прикорма и переход на твердую пищу являются важным фактором трансформации ми-кробиоты кишечника.
При грудном и искусственном вскармливании сукцессия (последовательная закономерная смена одного биологического сообщества другим) в кишечнике ребенка отличается. Считается, что искусственное вскармливание задерживает формирование нормальной микробиоты кишечника и достижение ею стабильного биоразнообразия [20]. Добавление пребиотиков (галакто-олигосахаридов и фруктоолигосахаридов) в молочные смеси может способствовать росту бифидобактерий и закислению кишечного содержимого подобно тому, что происходит при грудном вскармливании, однако они не являются полными аналогами олигосахаридов грудного молока [29].
Таким образом, пропаганда важности грудного вскармливания на первом году жизни и ограничение необоснованного оперативного родоразрешения могут внести вклад в снижение распространенности аллергических заболеваний.
Условия жизни, питание
Установлено, что риск развития БА и других аллергических заболеваний ниже у детей, проживающих на ферме с животными, а также у детей, имеющих старших братьев или сестер и посещающих детские дошкольные учреждения [10, 30, 31]. Дети, проживающие на фермах, контактируют с гораздо более разнообразными микроорганизмами внешней среды, что положительно сказывается на развитии собственной микробиоты и регуляции иммунной системы.
В упоминавшемся выше исследовании PASTURE было показано, что фермерские условия жизни (прямой и регулярный контакт с животными, употребление сырого молока и яиц, более разнообразный, чем у городских жителей, рацион питания) способствуют нормальным темпам формирования микробиоты кишечника у детей на первом году жизни. У таких детей показатель оценочного «возраста» микробиоты кишечника в возрасте 12 мес был выше, чем у детей, не проживающих на ферме, и это снижало риск развития БА к школьному возрасту [11]. Заметим, что профилактический эффект отмечался не в случае проживания просто в сельской местности, а именно на ферме, в условиях постоянного контакта с животными [15]. Однако употребление сырого молока и яиц не может быть рекомендовано для стимуляции микробиоты кишечника и профилактики аллергических заболеваний, так как связано с прямыми рисками для здоровья, особенно у детей раннего возраста.
Не только фермерские, но и домашние животные могут играть роль в профилактике БА. Так, в исследовании V. Ojwang и соавт. в Финляндии на основе анализа данных 3781 ребенка показано, что контакт с собакой (но не кошкой) с раннего возраста снижал риск развития БА и аллергического ринита к 5 годам [32]. Особенно в стимуляции формирования микробиоты нуждаются дети с отягощенным семейным анамнезом по БА.
Одним из механизмов протективного действия микробной стимуляции в отношении БА может быть взаимодействие бактериальных лигандов с Toll-подобными рецепторами (TLR) [17]. TLR4, связываясь с липопо-лисахаридом грамотрицательных бактерий, участвует в подавлении Th2 CD4+-T-клеточной дифференцировки и способствует индукции Th1/Th17, предотвращая развитие аллергии [17, 33]. Таким образом, контакт с большим количеством микроорганизмов, опосредованный TLR, может играть роль в профилактике аллергических реакций, причем эффект более выражен, если начинается еще на этапе беременности и продолжается в первые годы жизни [34].
Разнообразное питание с включением в рацион круп, мяса, кисломолочных продуктов, овощей и фруктов положительно сказывается на формировании микробиоты кишечника [11]. В исследовании на мышах A. Trompette и соавт. показали, что высокое содержание пищевых волокон в рационе положительно влияет на микробиоту кишечника и легких, в частности изменяя соотношение
представителей Firmicutes и Bacteroidetes в сторону преобладания последних. Расщепление полисахаридов пищевых волокон микробиотой кишечника повышает концентрацию циркулирующих КЦЖК, опосредованно снижая аллергическое воспаление в дыхательных путях, тогда как диета с низким содержанием пищевых волокон снижает концентрацию КЦЖК и усиливает аллергическое воспаление в дыхательных путях [19].
Реализация на практике рекомендаций скорректировать условия жизни с раннего возраста с целью профилактики аллергических заболеваний и БА затруднена, тем более что до настоящего времени не определены четкие действия такой стратегии. Требуются дальнейшие исследования для определения конкретных воспроизводимых в городской среде стимулов, обладающих профилактическим действием. Например, показано, что употребление сырого молока может снизить риск развития БА у детей, независимо от проживания на ферме [35]. Однако потенциальный риск серьезных инфекционных осложнений ограничивает его применение. Возможно, частично профилактический эффект будет сохраняться и при употреблении минимально обработанного молока, безопасного с точки зрения микробиологии. Но для этого нужно понимать, какая обработка будет сохранять те полезные вещества, которые обеспечивают профилактический эффект. В качестве альтернативы в будущем можно рассмотреть выделение из молока его активных компонентов, оказывающих про-тективное действие.
В настоящее время в Германии проводится исследование Milk Against Respiratory Tract Infections and Asthma (MARTHA) с целью оценки профилактического действия минимально обработанного, но при этом микробиологически безопасного коровьего молока у детей с 6 мес до 3 лет в отношении развития БА к возрасту 5 лет. Тем не менее следует помнить, что цельное коровье молоко не рекомендуется использовать в питании детей младше 1 года в связи с возможностью развития диапедезных кишечных кровотечений и анемии [36].
Ограничение необоснованного использования антибиотиков, особенно на первом году жизни
Одним из наиболее очевидных подходов является стратегия, направленная на сохранение нормальной микробиоты, позиция «невмешательства». И если в современном обществе довольно затруднительно всем вернуться к прежнему («правильному» с точки зрения развития нормальной микробиоты) образу жизни, то ограничить необоснованное использование антибиотиков, особенно у детей первого года жизни, реально уже сейчас.
Использование антибиотиков на первом году жизни увеличивает риск развития БА в дальнейшем. Чем больше курсов антибиотиков получает ребенок на первом году жизни, тем выше риск развития БА. В исследовании CHILD было показано, что повышение частоты ис-
пользования антибиотиков у детей первого года жизни на каждые 10% увеличивает заболеваемость БА в возрасте 5 лет на 24% [24].
Применение антибиотиков в раннем возрасте, особенно в первые 3 мес жизни, существенно влияет на разнообразие микробиоты кишечника. У детей первого года жизни с более выраженным разнообразием в составе микробиоты кишечника риск развития БА к 5-летнему возрасту был на 32% ниже, чем у детей с низким разнообразием [24]. Таким образом, ограничение использования антибиотиков у детей до 1 года может способствовать снижению заболеваемости БА.
Использование пробиотиков пренатально и в раннем возрасте
Ранний контакт с бактериями-комменсалами играет важную роль в балансе ТИ1/ТИ2-иммунного ответа и созревании нормальных механизмов иммунной регуляции. Кишечник является основным источником микробной стимуляции иммунной системы. Однако, как уже было сказано выше, у детей с риском формирования БА отмечается дисбиоз кишечника с раннего возраста. Использование пробиотиков в раннем возрасте у детей из групп риска по развитию аллергических заболеваний может способствовать формированию более здоровой микробиоты кишечника, которая, в свою очередь, участвует в созревании иммунной системы [37].
Коррекцию кишечной микробиоты с помощью про-биотиков и пребиотиков предлагают использовать как для профилактики БА, так и в качестве адъювантной терапии БА. Сами по себе они не оказывают существенного долгосрочного влияния на иммунную систему, но способны стимулировать рост собственных иммуноактивных популяций микроорганизмов не только в желудочно-кишечном тракте, но и опосредованно в респираторном тракте [17]. В экспериментах на животных было показано, что пероральный прием пробиотиков может влиять на состав микробиоты верхних и нижних дыхательных путей, увеличивая ее разнообразие [38]. Наиболее широко используются пробиотики на основе Lactobacillus, Bifldobacterium, Streptococcus, Lactococcus.
Недавно проведенные исследования говорят о том, что профилактический эффект пробиотиков в отношении аллергических заболеваний может быть усилен, если прием начат еще во время беременности (пренатально) [37, 39, 40], что подчеркивает важность влияния материнской микробиоты на формирование иммунной системы и микробиоты плода и ребенка.
В нескольких метаанализах показан эффект пробио-тиков (содержащих штаммы Bifidobacterium, Lactobacillus и Propionibacterium) в профилактике развития атопи-ческого дерматита у детей [41-44]. Но результаты проведенных клинических исследований эффективности пробиотиков в профилактике БА противоречивы. В метаанализе 25 рандомизированных плацебо-кон-тролируемых клинических исследований, проведенном
N. Elazab и соавт., показано, что пробиотики, используемые пренатально или в раннем возрасте, могут снизить уровень общего IgE и сенсибилизацию к аллергенам (особенно при длительном применении), но не влияют на риск развития эпизодов бронхообструкции и БА [37]. В метаанализе 17 рандомизированных контролируемых исследований G. Zuccotti и соавт. выявили, что пробиотики пре- и/или постнатально до 3 мес жизни снижали риск развития атопического дерматита в группе риска, но не влияли на заболеваемость БА и риноконъюнк-тивитом [44]. В метаанализе 20 рандомизированных контролируемых исследований, проведенном M.B. Azad и соавт., было показано, что назначение пробиотиков во время беременности и/или после рождения (до 1 года) не приводит к снижению риска развития БА. Однако медиана периода наблюдения в этих исследованиях составила всего 24 мес, что может быть недостаточно для оценки риска развития БА [45].
В метаанализе 19 рандомизированных контролируемых исследований, проведенном X. Wei и соавт., не обнаружено существенной связи пре- и/или постна-тально принимаемых пробиотиков со снижением риска развития БА, но пробиотики существенно снижали риск развития эпизодов свистящего дыхания у детей с атопическими заболеваниями [46]. В метаанализе 17 рандомизированных контролируемых исследований, выполненном X. Du и соавт., показана существенная польза от пре- и/или постнатального (не менее 3 мес) использования пробиотиков для профилактики БА. Однако эффект зависел от используемого пробиотика. Так, при анализе всех исследований пробиотики не снижали риск развития БА. Однако при анализе исследований, где использовали только Lactobacillus rhamnosus GG, было отмечено снижение заболеваемости БА [47].
Данные по использованию пробиотиков у детей с установленным диагнозом БА в составе комплексной терапии суммированы в метаанализе 11 рандомизированных контролируемых исследований J. Lin и соавт. Результаты получились противоречивые: не получено доказательств ни в пользу, ни против применения пробиотиков у детей с БА. У детей, принимавших пробиотики, отмечались более редкие обострения БА, было отмечено снижение уровня интерлейкина-4 и повышение концентрации интерферона у. Однако в отношении показателей теста по контролю над астмой, дневных и ночных симптомов астмы, количества свободных от симптомов астмы дней, объема форсированного выдоха за первую секунду и пиковой скорости выдоха статистических различий не отмечено [48].
Привлекательность стратегии назначения пробиоти-ков для профилактики и в комплексе лечения аллергических заболеваний подкрепляется высоким профилем их безопасности. Побочные эффекты, как правило, возникают редко и не являются существенными.
Таким образом, проведенные к настоящему времени исследования пока не позволяют сделать однозначный вывод об эффективности пробиотиков в профилактике и лечении БА. Большое количество разных штаммов, их
комбинаций, доз и сроков приема затрудняет сравнение результатов исследований [44-46]. На данный момент окончательные рекомендации по использованию пробио-тиков для профилактики аллергических заболеваний отсутствуют. Требуются дополнительные исследования с тщательным отбором штаммов пробиотических микроорганизмов и длительным периодом наблюдения.
Коррекция уровня короткоцепочечных жирных кислот
Защитный эффект нормальной кишечной микробиоты в отношении БА может быть опосредован ее метаболитами, в частности КЦЖК, которые выступают в роли регуляторных молекул. В исследовании PASTURE показано, что более высокий уровень бутирата и пропионата в кале у детей в возрасте 1 года был связан со сниженным риском атопической сенсибилизации и развития БА в дальнейшем (в возрасте 3-6 лет) [21].
Стратегии, направленные на повышение уровня КЦЖК в кишечнике, могут стать новым способом диетической профилактики аллергических заболеваний у детей. Поскольку основным источником КЦЖК являются некоторые комменсалы, поддержание нормальной микробиоты кишечника, в том числе с помощью включения в рацион богатых клетчаткой продуктов (злаки, овощи и фрукты, а также специализированные продукты на основе смесей растительных полисахаридов и пребиотиков), и будет основной стратегией поддержания адекватного уровня КЦЖК [21].
В литературе встречаются экспериментальные данные о дополнительном пероральном приеме КЦЖК, однако на практике такой подход пока не применяется. Так, используя мышиную модель воспаления дыхательных путей, C. Roduit и соавт. показали, что пероральное введение сенсибилизированным мышам ацетата, про-пионата или бутирата существенно снижало гиперреактивность дыхательных путей после провокации
Сведения об авторах
метахолином и количество воспалительных клеток (особенно эозинофилов) в бронхоальвеолярном лаваже. Пероральное введение бутирата повышало количество регуляторных Т-лимфоцитов в легких [21]. A. Trompette и соавт. показали, что введение пропионата вызывало у мышей изменения в костномозговом кроветворении, стимулируя синтез предшественников макрофагов и дендритных клеток, а также последующую миграцию дендритных клеток в легкие с одновременным снижением активации ТИ2-лимфоцитов [19]. Таким образом, дополнительный пероральный прием КЦЖК может влиять на тяжесть аллергического воспаления в дыхательных путях.
Заключение
Возросшее социальное и экономическое бремя БА делает ее профилактику приоритетной задачей здравоохранения. Разработка эффективных стратегий терапии и профилактики аллергии и астмы требует более глубокого понимания механизмов их развития. В этом может помочь изучение микробиоты и ее связи с иммунной системой. Формирование микробиоты и созревание иммунной системы ребенка на самых ранних этапах жизни может стать потенциально модифицируемым фактором риска развития аллергических заболеваний. Возможными подходами к профилактике и лечению БА может стать поддержание нормальной микробиоты кишечника или коррекция ее нарушений на ранних этапах жизни, в том числе с помощью родов через естественные родовые пути, грудного вскармливания, ограничения использования антибиотиков на первом году жизни, коррекции рациона питания, назначения про- и пребиотиков. Но поскольку «окно», когда можно повлиять на формирующуюся иммунную систему, ограничено во времени, важно с самого раннего возраста выявлять детей из групп риска, чтобы целенаправленно и эффективно применять профилактические меры.
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет) (Москва, Российская Федерация):
Озерская Ирина Владимировна (Irina V. Ozerskaia) - кандидат медицинских наук, ассистент кафедры детских болезней КИДЗ им. Н.Ф. Филатова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-6062-5334 Геппе Наталья Анатольевна (Natalia A. Geppe) - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой детских болезней КИДЗ им. Н.Ф. Филатова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-0547-3686
Романцева Елизавета Витальевна (Elizaveta V. Romantseva) - студент Международной школы «Медицина будущего»
E-mail: [email protected]
https://orcid.org/0000-0001-7140-6874
Яблокова Екатерина Александровна (Ekaterina A. Yablokova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры детских болезней КИДЗ им. Н.Ф. Филатова E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3364-610X
Литература
1. Adami A.J., Bracken S.J. Breathing better through bugs: asthma and the microbiome // Yale J. Biol. Med. 2016. Vol. 89, N 3. P. 309-324.
2. Loverdos K., Bellos G., Kokolatou L., Vasileiadis I., Giamarellos E., 18. Pecchiari M. et al. Lung microbiome in asthma: current perspectives // J. Clin. Med. 2019. Vol. 8, N 11. P. 1967. DOI: https://doi.org/10.3390/jcm8111967 19.
3. Абдрахманова С.Т., Абелевич М.М., Алискандиев А.М., Архипов В.В., Астафьева Н.Г., Ашерова И.К. и др. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». 5-е изд., перераб. и доп. Москва : Оригинал-макет, 2017. 160 с. ISBN: 978-5-9909505-3-5. 20.
4. Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size // Br. Med. J. 1989. Vol. 299, N 6710. P. 1259-1260. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.299.6710.1259
5. Rook G.A., Brunet L.R. Microbes, immunoregulation, and the 21. gut // Gut. 2005. Vol. 54, N 3. P. 317-320. DOI: https://doi. org/10.1136/gut.2004.053785
6. Rook G.A.W. Review series on helminths, immune modulation
and the hygiene hypothesis: the broader implications of the hygiene 22. hypothesis // Immunology. 2009. Vol. 126, N 1. P. 3-11. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2567.2008.03007.x
7. Rowan-Nash A.D., Korry B. J, Mylonakis E., Belenky P. Cross-domain and viral interactions in the microbiome // Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2019. Vol. 83, N 1. Article ID e00044-18. DOI: https:// doi.org/10.1128/MMBR.00044-18 23.
8. Lejeunea S., Deschildrea A., Le Rouzic O. Engelmann I., Dessein R., Pichavant M. et al. Childhood asthma heterogeneity at the era of precision medicine: mmodulating the immune response or the microbiota for the management of asthma attack // Biochem. Pharmacol. 2020. Vol.
179. P. 1140-1146. DOI: https://doi.org/10.1016/j.bcp.2020.114046 24.
9. Chung K.F. Airway microbial dysbiosis in asthmatic patients: a target for prevention and treatment? // J. Allergy Clin. Immunol. 2017. Vol. 139, N 4. P. 1071-1081. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.jaci.2017.02.004
10. Thorsen J., Rasmussen M.A., Waage J., Mortensen M., Brejnrod A., 25. Bonnelykke K. et al. Infant airway microbiota and topical immune perturbations in the origins of childhood asthma // Nat. Commun. 2019. Vol. 10, N 1. P. 5001. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-12989-7
11. Depner M., Taft D.H., Kiijavainen P.V., Kalanetra K.M., Karvo- 26. nen A.M., Peschel S. et al. Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect
on childhood asthma // Nat. Med. 2020. Vol. 26, N 11. P. 17661775. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1095-x 27.
12. Abrahamsson T.R., Jakobsson H.E., Andersson A.F., Björksten B., Engstrand L., Jenmalm M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age // Clin. Exp. Allergy. 2014.
Vol. 44, N 6. P. 842-850. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12253 28.
13. Torow N., Hornef M.W. The neonatal window of opportunity: setting the stage for life-long host-microbial interaction and immune homeostasis // J. Immunol. 2017. Vol. 198, N 2. P. 557563. DOI: https://doi.org/10.4049/jimmunol.1601253 29.
14. Гончар Н.В., Бабаченко И.В., Гостев В.В., Ибрагимова О.М. Характеристика микробиоты кишечника детей первого года жизни по данным секвенирования гена 16S рибосомальной РНК // Журнал инфектологии. 2017. Т. 9, № 2. С. 23-28. DOI: 30. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2017-9-2-23-28
15. Stokholm J., Blaser M.J., Thorsen J., Rasmussen M.A., Waage J., Vinding R.K. et al. Maturation of the gut microbiome and risk of asthma in childhood // Nat. Commun. 2018. Vol. 9, N 1. P. 141. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-017-02573-2 31.
16. Arrieta M.-C., Stiemsma L.T., Dimitriu P.A., Thorson L., Russell S., Yurist-Doutsch S. et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma // Sci. Transl. Med. 2015. Vol.
7, N 307. P. 152. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aab2271 32.
17. Borbet T.C., Zhang X., Müller A., Blaser M.J. The role of the changing human microbiome in the asthma pandemic // J. Allergy
Clin. Immunol. 2019. Vol. 144, N 6. P. 1457-1466. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2019.10.022
Stokholm J. Can perturbations in microbial maturation cause asthma? // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, N 11. P. 1063-1065. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30002-3 Trompette A., Gollwitzer E. S., Yadava K., Sichelstiel A.K., Sprenger N., Ngom-Bru C. et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis // Nat. Med. 2014. Vol. 20, N 2. P. 159-166. DOI: https://doi. org/10.1038/nm.3444
Шевелева С.А., Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р. и др. Микро-биом кишечника: от эталона нормы к патологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. С. 35-51. DOI: https://doi. org/10.24411/0042-8833-2020-10040
Roduit C., Frei R., Ferstl R. Loeliger S., Westermann P., Rhyner C. et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy // Allergy. 2019. Vol. 74, N 4. P. 799-809. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13660 Зольникова О.Ю., Поцхверашвили Н.Д., Кокина Н.И., Трух-манов А.С., Ивашкин В.Т. Короткоцепочечные жирные кислоты кишечника у пациентов с бронхиальной астмой // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, коло-проктологии. 2019. Т. 29, № 2. С. 53-59. DOI: https://doi. org/10.22416/1382-4376-2019-29-2-53-59
Chiu C.-Y., Cheng M.-L., Chiang M.-H., Kuo Y.L., Tsai M.H., Chiu C.C. et al. Gut microbial-derived butyrate is inversely associated with IgE responses to allergens in childhood asthma // Pediatr. Allergy Immunol. 2019. Vol. 30, N 7. P. 689-697. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.13096
Patrick D.M., Sbihi H., Dai D.L.Y., Al Mamun A., Rasali D., Rose C. et al. Decreasing antibiotic use, the gut microbiota, and asthma incidence in children: evidence from population-based and prospective cohort studies // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, N 11. P. 1094-1105. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30052-7 Teo S.M., Tang H.H.F., Mok D. Judd L.M., Watts S.C., Pham K. et al. Airway microbiota dynamics uncover a critical window for interplay of pathogenic bacteria and allergy in childhood respiratory disease // Cell Host Microbe. 2018. Vol. 24, N 3. P. 341-352. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2018.08.005 Abreo A., Gebretsadik T., Stone C.A., Hartert T.V. The impact of modifiable risk factor reduction on childhood asthma development // Clin. Transl. Med. 2018. Vol. 7. P. 15. DOI: https://doi.org/10.1186/ s40169-018-0195-4
Donovan B.M., Abreo A., Ding T., Gebretsadik T., Turi K.N., Yu C. et al. Dose, timing, and type of infant antibiotic use and the risk of childhood asthma // Clin. Infect. Dis. 2020. Vol. 70, N 8. P. 1658-1665. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz448 Dogaru C.M., Nyffenegger D., Pescatore A.M., Spycher B.D., Kuehni C.E. Breastfeeding and childhood asthma: systematic review and meta-analysis // Am. J. Epidemiol. 2014. Vol. 179, N 10. P. 1153-1167. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu072 Perdyk O., Marsland B.J. The microbiome: toward preventing allergies and asthma by nutritional intervention // Curr. Opin. Immunol. 2019. Vol. 60. P. 10-18. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.coi.2019.04.001
Riedler J., Braun-Fahrländer C., Eder W., Schreuer M., Waser M., Maisch S. et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey // Lancet. 2001. Vol. 358, N 9288. P. 1129-1133. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06252-3
Von Ehrenstein O.S., Von Mutius E., Illi S., Baumann L., Böhm O., von Kries R. Reduced risk of hay fever and asthma among children of farmers // Clin. Exp. Allergy. 2000. Vol. 30, N 2. P. 187-193. DOI: https://doi.org/10.1046/j.1365-2222.2000.00801.x Ojwang V., Nwaru B.I., Takkinen H.-M., Kaila M., Niemelä O., Haapala A.M. et al. Early exposure to cats, dogs and farm animals and the risk of childhood asthma and allergy // Pediatr. Allergy
Immunol. 2020. Vol. 31, N 3. P. 265-272. DOI: https://doi. org/10.1111/pai.13186
33. Zakeri A., Russo M. Dual role of toll-like receptors in human and experimental asthma models // Front. Immunol. 2018. Vol. 15, N 9. P. 1027. DOI: https://doi.org/10.3389/flmmu.2018.01027
34. Michels K.R., Lukacs N.W., Fonseca W. TLR activation and allergic disease: early life microbiome and treatment // Curr. Allergy Asthma Rep. 2018. Vol. 18, N 11. P. 61. DOI: https://doi. org/10.1007/s11882-018-0815-5
35. Brick T., Hettinga K., Kirchner B., Pfaffl M.W., Ege M.J. The beneficial effect of farm milk consumption on asthma, allergies, and infections: from meta-analysis of evidence to clinical trial // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2020. Vol. 8, N 3. P. 878-889. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jaip.2019.11.017
36. Украинцев С.Е. Некоторые аспекты белкового и жирового компонентов коровьего молока в питании детей раннего возраста // Педиатрия. 2010. Т. 89, № 5. С. 95-100.
37. Elazab N., Mendy A., Gasana J., Vieira E.R., Quizon A., Forno E. Probiotic administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials // Pediatrics. 2013. Vol. 132, N 3. P. 666-676. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-0246
38. Vientos-Plotts A.I., Ericsson A.C., Rindt H., Reinero C.R. Oral pro-biotics alter healthy feline respiratory microbiota // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. P. 1287. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01287
39. Fitzgibbon G., Mills K.H.G. The microbiota and immunemediated diseases: opportunities for therapeutic intervention // Eur. J. Immunol. 2020. Vol. 50, N 3. P. 326-337. DOI: https://doi. org/10.1002/eji.201948322
40. Liu J., Tu C., Yu J., Chen M., Tan C., Zheng X. et al. Maternal microbiome regulation prevents early allergic airway diseases in mouse offspring // Pediatr. Allergy Immunol. 2020. Vol. 31, N 8. P. 962-973. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.13315
41. Zhang G.-Q., Hu H.-J., Liu C.-Y., Zhang Q., Shakya S., Li Z.Y. Probiotics for prevention of atopy and food hypersensitivity in early childhood: a PRISMA-compliant systematic review and meta-
analysis of randomized controlled trials // Medicine. 2016. Vol. 95, N 8. P. 2562. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000002562
42. Mansfield J.A., Bergin S.W., Cooper J.R., Olsen C.H. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis // Mil. Med. 2014. Vol. 179, N 6. P. 580-592. DOI: https://doi.org/10.7205/ MILMED-D-13-00546
43. Li L., Han Z., Niu X., Zhang G., Jia Y., Zhang S. et al. Probiotic supplementation for prevention of atopic dermatitis in infants and children: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Clin. Dermatol. 2019. Vol. 20, N 3. P. 67-77. DOI: https://doi. org/10.1007/s40257-018-0404-3
44. Zuccotti G., Meneghin F., Aceti A., Barone G., Callegari M.L., Di Mauro A. et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis // Allergy. 2015. Vol. 70, N 11. P. 1356-1371. DOI: https://doi.org/10.1111/ all.12700
45. Azad M.B., Coneys J.G., Kozyrskyj A.L., Field C.J., Ramsey C.D., Becker A.B. et al. Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis // BMJ. 2013. Vol. 347. P. 6471. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.f6471
46. Wei X., Jiang P., Liu J., Sun R., Zhu L. Association between probiotic supplementation and asthma incidence in infants: a meta-analysis of randomized controlled trials // J. Asthma. 2020. Vol. 57, N 2. P. 167-178. DOI: https://doi.org/10.1080/02770903.2018.1561893
47. Du X., Wang L., Wu S., Yuan L., Tang S., Xiang Y. et al. Efficacy of probiotic supplementary therapy for asthma, allergic rhinitis, and wheeze: a meta-analysis of randomized controlled trials // Allergy Asthma Proc. 2019. Vol. 40, N 4. P. 250-260. DOI: https://doi. org/10.2500/aap.2019.40.4227
48. Lin J., Zhang Y., He C., Dai J. Probiotics supplementation in children with asthma: a systematic review and meta-analysis // J. Paediatr. Child Health. 2018. Vol. 54, N 9. P. 953-961. DOI: https://doi.org/10.1111/jpc.14126
References
Adami A.J., Bracken S.J. Breathing better through bugs: asthma 9. and the microbiome. Yale J Biol Med. 2016; 89 (3): 309-24. Loverdos K., Bellos G., Kokolatou L., Vasileiadis I., Giamarel-los E., Pecchiari M., et al. Lung microbiome in asthma: current 10. perspectives. J Clin Med. 2019; 8 (11): 1967. DOI: https://doi. org/10.3390/jcm8111967
Abdrakhmanova S.T., Abelevich M.M., Aliskandiev A.M., Arkhi-pov V.V., Astaf'eva N.G., Asherova I.K., et al. National program «Bronchial asthma in children. Treatment strategy and prevention». 11. 5th ed., revised and enlarged. Moscow: Original-maket, 2017: 160 p. ISBN: 978-5-9909505-3-5. (in Russian)
Strachan D.P. Hay fever, hygiene, and household size. Br Med J. 1989; 299 (6710): 1259-60. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj.299.6710.1259 Rook G.A., Brunet L.R. Microbes, immunoregulation, and the 12. gut. Gut. 2005; 54 (3): 317-20. DOI: https://doi.org/10.1136/ gut.2004.053785
Rook G.A.W. Review series on helminths, immune modulation and the hygiene hypothesis: the broader implications of the hygiene 13. hypothesis. Immunology. 2009; 126 (1): 3-11. DOI: https://doi. org/10.1111/j.1365-2567.2008.03007.x
Rowan-Nash A.D., Korry B. J, Mylonakis E., Belenky P. Cross-domain and viral interactions in the microbiome. Microbiol Mol 14. Biol Rev. 2019; 83 (1): e00044-18. DOI: https://doi.org/10.1128/ MMBR.00044-18
Lejeunea S., Deschildrea A., Le Rouzic O. Engelmann I., Dessein R., Pichavant M., et al. Childhood asthma heterogeneity at the era of precision medicine: mmodulating the immune response or 15. the microbiota for the management of asthma attack. Biochem Pharmacol. 2020; 179: 1140-6. DOI: https://doi.org/10.1016/j. bcp.2020.114046
Chung K.F. Airway microbial dysbiosis in asthmatic patients: a target for prevention and treatment? J Allergy Clin Immunol. 2017; 139 (4): 1071-81. DOI: https://doi.org/10.1016/jjaci.2017.02.004 Thorsen J., Rasmussen M.A., Waage J., Mortensen M., Brejnrod A., Bonnelykke K., et al. Infant airway microbiota and topical immune perturbations in the origins of childhood asthma. Nat Commun. 2019; 10 (1): 5001. DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-019-12989-7
Depner M., Taft D.H., Kirjavainen P.V., Kalanetra K.M., Kar-vonen A.M., Peschel S., et al. Maturation of the gut microbiome during the first year of life contributes to the protective farm effect on childhood asthma. Nat Med. 2020; 26 (11): 1766-75. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-1095-x
Abrahamsson T.R., Jakobsson H.E., Andersson A.F., Bjôrkstén B., Engstrand L., Jenmalm M.C. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin Exp Allergy. 2014; 44 (6): 842-50. DOI: https://doi.org/10.1111/cea.12253 Torow N., Hornef M.W. The neonatal window of opportunity: setting the stage for life-long host-microbial interaction and immune homeostasis. J Immunol. 2017; 198 (2): 557-63. DOI: https://doi. org/10.4049/jimmunol.1601253
Gonchar N.V., Babachenko I.V., Gostev VV., Ibragimova O.M. Characteristics of the intestinal microbiota of children of the first year of life according to the sequencing of the 16S ribosomal RNA gene. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology]. 2017; 9 (2): 23-8. DOI: https:// doi.org/10.22625/2072-6732-2017-9-2-23-28 (in Russian) Stokholm J., Blaser M.J., Thorsen J., Rasmussen M.A., Waage J., Vinding R.K., et al. Maturation of the gut microbiome and risk of asthma in childhood. Nat Commun. 2018; 9 (1): 141. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41467-017-02573-2
1.
2.
7
8
16. Arrieta M.-C., Stiemsma L.T., Dimitriu P.A., Thorson L., Russell S., Yurist-Doutsch S., et al. Early infancy microbial and metabolic alterations affect risk of childhood asthma. Sci Transl Med. 2015; 7 (307): 152. DOI: https://doi.org/10.1126/scitranslmed.aab2271
17. Borbet T.C., Zhang X., Müller A., Blaser M.J. The role of the changing human microbiome in the asthma pandemic. J Allergy Clin Immunol. 2019; 144 (6): 1457-66. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jaci.2019.10.022
18. Stokholm J. Can perturbations in microbial maturation cause asthma? Lancet Respir Med. 2020; 8 (11): 1063-65. DOI: https:// doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30002-3
19. Trompette A., Gollwitzer E. S., Yadava K., Sichelstiel A.K., Sprenger N., Ngom-Bru C., et al. Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis. Nat Med. 2014; 20 (2): 159-66. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3444
20. Sheveleva S.A., Kuvaeva I.B., Efimochkina N.R., Markova Yu.M., Prosyannikov M.Yu. Gut microbiome: from the reference of the norm to pathology. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020; 89 (4): 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040 (in Russian)
21. Roduit C., Frei R., Ferstl R. Loeliger S., Westermann P., Rhyner C., et al. High levels of butyrate and propionate in early life are associated with protection against atopy. Allergy. 2019; 74 (4): 799-809. DOI: https://doi.org/10.1111/all.13660
22. Zol'nikova O.Yu., Potskhverashvili N.D., Kokina N.I., Trukhman-ov A.S., Ivashkin V.T. Short-chain fatty acids of the intestine in patients with bronchial asthma. Rossiyskiy zhurnal gastroenterolo-gii, gepatologii, koloproktologii [Russian Journal of Gastroenterol-ogy, Hepatology, Coloproctology]. 2019; 29 (2): 53-9. DOI: https:// doi.org/10.22416/1382-4376-2019-29-2-53-59 (in Russian)
23. Chiu C.-Y., Cheng M.-L., Chiang M.-H., Kuo Y.L., Tsai M.H., Chiu C.C., et al. Gut microbial-derived butyrate is inversely associated with IgE responses to allergens in childhood asthma. Pediatr Allergy Immunol. 2019; 30 (7): 689-97. DOI: https://doi. org/10.1111/pai.13096
24. Patrick D.M., Sbihi H., Dai D.L.Y., Al Mamun A., Rasali D., Rose C., et al. Decreasing antibiotic use, the gut microbiota, and asthma incidence in children: evidence from population-based and prospective cohort studies. Lancet Respir Med. 2020; 8 (11): 1094-105. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30052-7
25. Teo S.M., Tang H.H.F., Mok D. Judd L.M., Watts S.C., Pham K., et al. Airway microbiota dynamics uncover a critical window for interplay of pathogenic bacteria and allergy in childhood respiratory disease. Cell Host Microbe. 2018; 24 (3): 341-52. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.chom.2018.08.005
26. Abreo A., Gebretsadik T., Stone C.A., Hartert T.V. The impact of modifiable risk factor reduction on childhood asthma development. Clin Transl Med. 2018; 7: 15. DOI: https://doi.org/10.1186/s40169-018-0195-4
27. Donovan B.M., Abreo A., Ding T., Gebretsadik T., Turi K.N., Yu C., et al. Dose, timing, and type of infant antibiotic use and the risk of childhood asthma. Clin Infect Dis. 2020; 70 (8): 1658-65. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciz448
28. Dogaru C.M., Nyffenegger D., Pescatore A.M., Spycher B.D., Kuehni C.E. Breastfeeding and childhood asthma: systematic review and meta-analysis. Am J Epidemiol. 2014; 179 (10): 1153-67. DOI: https://doi.org/10.1093/aje/kwu072
29. Perdyk O., Marsland B.J. The microbiome: toward preventing allergies and asthma by nutritional intervention. Curr Opin Immunol. 2019; 60: 10-8. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.coi.2019.04.001
30. Riedler J., Braun-Fahrländer C., Eder W., Schreuer M., Waser M., Maisch S., et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Lancet. 2001; 358 (9288): 1129-33. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(01)06252-3
31. Von Ehrenstein O.S., Von Mutius E., Illi S., Baumann L., Böhm O., von Kries R. Reduced risk of hay fever and asthma among children of farmers. Clin Exp Allergy. 2000; 30 (2): 187-93. DOI: https://doi. org/10.1046/j.1365-2222.2000.00801.x
32. Ojwang V., Nwaru B.I., Takkinen H.-M., Kaila M., Niemelä O., Haapala A.M., et al. Early exposure to cats, dogs and farm ani-
mals and the risk of childhood asthma and allergy. Pediatr Allergy Immunol. 2020; 31 (3): 265-72. DOI: https://doi.org/10.1111/ pai.13186
33. Zakeri A., Russo M. Dual role of toll-like receptors in human and experimental asthma models. Front Immunol. 2018; 15 (9): 1027. DOI: https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01027
34. Michels K.R., Lukacs N.W., Fonseca W. TLR activation and allergic disease: early life microbiome and treatment. Curr Allergy Asthma Rep. 2018; 18 (11): 61. DOI: https://doi.org/10.1007/ s11882-018-0815-5
35. Brick T., Hettinga K., Kirchner B., Pfaffl M.W., Ege M.J. The beneficial effect of farm milk consumption on asthma, allergies, and infections: from meta-analysis of evidence to clinical trial. J Allergy Clin Immunol Pract. 2020; 8 (3): 878-89. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jaip.2019.11.017
36. Ukraintsev S.E. Some aspects of protein and fat components of cow's milk in the nutrition of young children. Pediatriya [Pediatrics]. 2010; 89 (5): 95-100. (in Russian)
37. Elazab N., Mendy A., Gasana J., Vieira E.R., Quizon A., Forno E. Probiotic administration in early life, atopy, and asthma: a meta-analysis of clinical trials. Pediatrics. 2013; 132 (3): 666-76. DOI: https://doi.org/10.1542/peds.2013-0246
38. Vientos-Plotts A.I., Ericsson A.C., Rindt H., Reinero C.R. Oral probiotics alter healthy feline respiratory microbiota. Front Micro-biol. 2017; 8: 1287. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01287
39. Fitzgibbon G., Mills K.H.G. The microbiota and immune-mediated diseases: opportunities for therapeutic intervention. Eur J Immunol. 2020; 50 (3): 326-37. DOI: https://doi.org/10.1002/ eji.201948322
40. Liu J., Tu C., Yu J., Chen M., Tan C., Zheng X., et al. Maternal microbiome regulation prevents early allergic airway diseases in mouse offspring. Pediatr Allergy Immunol. 2020; 31 (8): 962-73. DOI: https://doi.org/10.1111/pai.13315
41. Zhang G.-Q., Hu H.-J., Liu C.-Y., Zhang Q., Shakya S., Li Z.Y. Probiotics for prevention of atopy and food hypersensitivity in early childhood: a PRISMA-compliant systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine. 2016; 95 (8): 2562. DOI: https://doi.org/10.1097/MD.000000000 0002562
42. Mansfield J.A., Bergin S.W., Cooper J.R., Olsen C.H. Comparative probiotic strain efficacy in the prevention of eczema in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Mil Med. 2014; 179 (6): 580-92. DOI: https://doi.org/10.7205/MILMED-D-13-00546
43. Li L., Han Z., Niu X., Zhang G., Jia Y., Zhang S., et al. Probiotic supplementation for prevention of atopic dermatitis in infants and children: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Dermatol. 2019; 20 (3): 67-77. DOI: https://doi.org/10.1007/s40257-018-0404-3
44. Zuccotti G., Meneghin F., Aceti A., Barone G., Callegari M.L., Di Mauro A., et al. Probiotics for prevention of atopic diseases in infants: systematic review and meta-analysis. Allergy. 2015; 70 (11): 1356-71. DOI: https://doi.org/10.1111/all.12700
45. Azad M.B., Coneys J.G., Kozyrskyj A.L., Field C.J., Ramsey C.D., Becker A.B., et al. Probiotic supplementation during pregnancy or infancy for the prevention of asthma and wheeze: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2013; 347: 6471. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.f6471
46. Wei X., Jiang P., Liu J., Sun R., Zhu L. Association between pro-biotic supplementation and asthma incidence in infants: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Asthma. 2020; 57 (2): 167-78. DOI: https://doi.org/10.1080/02770903.2018.1561893
47. Du X., Wang L., Wu S., Yuan L., Tang S., Xiang Y., et al. Efficacy of probiotic supplementary therapy for asthma, allergic rhinitis, and wheeze: a meta-analysis of randomized controlled trials. Allergy Asthma Proc. 2019; 40 (4): 250-60. DOI: https://doi.org/10.2500/ aap.2019.40.4227
48. Lin J., Zhang Y., He C., Dai J. Probiotics supplementation in children with asthma: a systematic review and meta-analysis. J Paediatr Child Health. 2018; 54 (9): 953-61. DOI: https://doi.org/10.1111/ jpc.14126
