CC BY
68© Коллектив авторов, 2022 https://doi.org/10.29296/24999490-2022-02-02
МИКРОБИОТА КИШЕЧНИКА В ПАТОГЕНЕЗЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
М.В. Фадеева, М.Р. Схиртладзе, О.Ю. Зольникова, В.Т. Ивашкин
ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации, Российская Федерация, 119435, Москва, ул. Погодинская, д. 1, стр. 1
CВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Фадеева Мария Вадимовна — аспирант кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(917) 501-11-86. E-mail: maria.fad@yandex.ru ORCID: 0000-0002-5467-2625
Схиртладзе Манана Ревазовна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением кардиологии Клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко, ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7(499) 248-69-91. E-mail: maria.fad@yandex.ru ORCID: 0000-0002-6946-7771
Зольникова Оксана Юрьевна — доктор медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (916) 391-60-56. E-mail: ks.med@ mail.ru ORCID: 0000-0002-6701-789X
Ивашкин Владимир Трофимович — доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, заведующий кафедрой пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» (Сеченовский университет) Министерства здравоохранения Российской Федерации. Тел.: +7 (499) 248-36-17. E-mail: kont07@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6815-6015
В настоящее время обсуждается, что микробиота желудочно-кишечного тракта и ее метаболиты влияют на течение хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Цель. Обобщить имеющиеся данные о роли микробиоты кишечника в патогенезе ХСН.
Материал и методы. Проведен анализ основных зарубежных и отечественных источников по базам данных PubMed, MedLine, eLIBRARYза последние 20лет.
Результаты. В ходе анализа опубликованных работ сопоставлены ключевые звенья патогенеза ХСН (дисбаланс нейрогу-моральных систем, воспалительная теория, метаболические нарушения) и изменения, возникающие при нарушении состава микробиоты кишечника. Приведены результаты исследований положительных эффектов коррекции микробиоты, путем назначения антибиотиков, пробиотиков и пребиотиков на течение и прогноз при ХСН.
Заключение. Общность в патогенезе ХСН (дисбаланс нейрогуморальных систем, воспалительная теория и метаболические нарушения) и изменений при нарушении микробиоты (в том числе, опосредованных микробными метаболитами и воспалительными цитокинами), положительные эффекты про- и пребиотиков как на микробный состав кишки, так и на течение и прогноз при ХСН, позволяют рассматривать микробиом как маркер и возможную мишень в терапии ХСН. Все выше названное диктует необходимость проведения дальнейших исследований в данной области.
Ключевые слова: микробиота кишечника, хроническая сердечная недостаточность, пробиотики, цитокины.
INTESTINAL MICROBIOTA IN THE PATHOGENESIS OF CHRONIC HEART FAILURE M.V. Fadeeva, M.R. Skhirtladze, O.Yu. Zolnikova, V.T. Ivashkin
Sechenov First Moscow State University (Sechenov University), Pogodinskaya str., 1, bld. 1., Moscow, Russian Federation, 119435
INFORMATION ABOUT THE AUTHORS
Fadeeva Maria Vadimovna — graduate student Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7 (917) 501-11-86. E-mail: maria.fad@yandex.ru. ORCID: 00-0002-5467-2625
Skhirtladze Manana Revazovna — Ph.D. Head of the Department of Cardiology of the Clinic for Propedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology named after V.Kh. Vasilenko, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7(499) 248-69-91. E-mail: maria.fad@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6946-7771
Zolnikova Oxana Yuryevna — Doctor of Medical Sciences, Associate Prof., Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7(916) 391-60-56. E-mail: ks.med@mail.ru. ORCID: 0000-0002-6701-789X
Ivashkin Vladimir Trofimovich — Doctor of Medical Sciences, RAS Academician, Prof., Departament Head, Departament of Propaedeutics of Internal Diseases, Gastroenterology and Hepatology, I.M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). Tel.: +7(499) 248-36-17. E-mail: kont07@yandex.ru. ORCID: 0000-0002-6815-6015
It is currently being discussed that the microbiota of the gastrointestinal tract and its metabolites affect the course of chronic heart failure (CHF).
The purpose to summarize the available data on the role of the intestinal microbiota in the pathogenesis of CHF.
Material and methods. A analysis of the main foreign and domestic sources on PubMed, MedLine, eLIBRARY databases over the last 20 years has been carried out.
Results. In the course of the analysis of published works, the key links in the pathogenesis of CHF (imbalance of neurohumoral systems, inflammatory theory, metabolic disorders) and changes arising from disturbance of intestinal microbiota composition were compared. The results of studies where microbiota correction by prescribing antibiotics, probiotics and prebiotics resulted in positive effects on the course and prognosis in CHF are presented.
Conclusion: Commonality in CHF pathogenesis (imbalance of neurohumoral systems, inflammatory theory and metabolic disorders) and changes in microbiota disturbances (including those mediated by microbial metabolites and inflammatory cytokines), the positive effects of pro- and prebiotics both on the microbial composition of the intestine and on course and prognosis in CHF, allow the consideration of microbiome as a marker and a possible target in CHF therapy. All of the above necessitates for further research in this area.
Key words: intestinal microbiota, chronic heart failure, probiotics, cytokines
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время получено достаточно данных о роли микробиоты кишечника в патогенезе различных заболеваний. Количественные и качественные изменения микробиоты наблюдаются при функциональных и воспалительных заболеваниях кишечника, ГЭРБ, болезнях печени, почек, дыхательной системы, сахарном диабете, метаболическом синдроме, психо-неврологических нарушениях и др. Имеются указания на изменения микробного состава кишечного биотопа при сердечно-сосудистых заболеваниях, в исходе которых развивается хроническая сердечная недостаточность (ХСН). ХСН в настоящее время рассматривается в основном с позиций ней-роэндокринных нарушений. Обсуждается, что дисбаланс ренин-ангиотензин-альдостероновой, сим-патоадреналовой, кинин-калликреиновой систем и системы натрийуретических пептидов с развитием вазоконстрикции и задержкой жидкости, приводит к ремоделированию сердца и к дальнейшему нарушению его функции с развитием метаболических нарушений из-за дисбаланса между доставкой кислорода и потребностью органов и тканей [1]. Наряду с этим у пациентов с ХСН выявляется повышенный уровень провоспалительных цитокинов, что не может быть объяснено только нейроэндокринной активацией. Согласно одной из гипотез, повышение уровня факторов системного воспаления обусловлено проникновением через кишечную стенку в кровь липополи-сахаридов (ЛПС) грамотрицательных бактерий.
Изменения микробиоты кишечника при хронической сердечной недостаточности
Ряд исследований показывает снижение микробного разнообразия в кишечнике у пациентов с ХСН [2, 3]. В литературе приводятся противоречивые данные о представленности различных таксонов. Так, результаты одних исследователей демонстрируют уменьшение числа представителей СопоЬа^епасеае,
Erysipelotrichaceae и Ruminococcaceae [2]. Другие свидетельствуют в пользу увеличения численности родов Streptococcus и Veillonella [4]. В работе M. Kummen и соавторов у пациентов с ХСН в сравнении со здоровой группой контроля отмечены изменения в 15 родах кишечных бактерий [5]. При ХСН также выявлено большее содержание патогенных бактерий и грибов, таких как Campylobacter, Shigella, Salmonella, Yersinia enterocolitica и Candida [6].
В настоящее время доказано, что продукты жизнедеятельности микробиоты — короткоцепочные жирные кислоты (ацетат, пропионат, бутират) регулируют метаболические и иммунные процессы организма человека через систему сигнальных молекул [7]. Выявлена обратная корреляция количества бути-рат-продуцирующих представителей Lachnospiraceae с Т-клеточным маркером активации CD25 (sCD25). Эта корреляционная связь выражена сильнее у пациентов с тяжелым течением ХСН, достигших за время наблюдения конечной точки (умерших или включенных в лист ожидания трансплантации сердца). У пациентов, достигших конечной точки, также выявлено снижение Eubacterium hallii, относящихся, как и Lachnospiraceae, к основным продуцентам бутирата [5].
Роль микробиоты в воспалительной теории хронической сердечной недостаточности
ЛПС клеточной стенки грамотрицательных бактерий служат лигандами Toll-подобных рецепторов типа 4 (TLR-4) эпителиоцитов кишки. Кроме того, на фоне уменьшения экспрессии белков плотных контактов в стенке кишки, ЛПС проникают в прилегающие ткани и кровоток, где также взаимодействуют с рецепторами TLR-4 типа, запуская каскад последовательных событий, ведущих в конечном итоге к транслокации транскрипционного фактора NF-kB в ядро клетки. NF-kB регулирует экспрессию генов, кодирующих провоспалительные белки, такие как фермент циклооксигеназа-2, синтаза оксида
азота, интерлейкины (IL)-ip, -6, фактор некроза опухоли-а (TNF-а). Пептидогликаны клеточной стенки взаимодействуют с нуклеотид-связыва-ющими рецепторами (NOD-рецепторы), также активируя иммунные клетки (моноциты, макрофаги), стимулируют высвобождение регуляторных цитокинов (рис. 1), причем пептидогликаны грамотри-цательных бактерий воздействуют на NOD2 и NOD1 рецепторы, а пептидогликаны грамположительных бактерий — только на NOD2 рецепторы. Таким образом, концентрация циркулирующего бактериального NOD2 агониста отражает масштаб транслокации и грамположительных, и грамо-трицательных бактерий.
В исследовании O. Kim и соавт., проведенном у пациентов, подверженных оперативному вмешательству на брюшном отделе аорты и пациентов с оперативным лечением сонных артерий, концентрация NOD2-агониста коррелировала с уровнями IL-10 и корти-зола плазмы крови. В случае оперативного вмешательства на брюшном отделе аорты положительный тест на агонист NOD2 выявлен у 90,5% больных, в то время как во второй группе — лишь у 23,8%. У пациентов первой группы также наблюдались более высокие концентрации в крови IL-6, IL-10, C-реактивного белка, прокаль-цитонина, кортизола [8].
При сердечной недостаточности (СН) гемодинамические нарушения ведут к гипоксии и отеку кишечной стенки. С одной стороны, это приводит к нарушению барьерной функции стенки кишки и повышению ее проницаемости, с другой стороны — к нарушению двигательной функции кишечника, синдрому избыточного бактериального роста, бактериальной транслокации и активации процессов воспаления (рис. 2).
Рис. 1. Эффекты компонентов клеточной стенки грамположительных и грамотрицательных бактерий кишки
Примечание. 1 — межклеточные контакты в норме; 2 — нарушение межклеточных контактов, повышение кишечной проницаемости при ХСН, бактериальная транслокация; 3 — активация рецепторов TLR-4 типа липополисаха-ридами; 4 — активация Nod1- и Шй2-рецепторов пептидогликанами. Fig. 1. Effects of cell wall components of gram-positive and gram-negative intestinal bacteria
Note. 1 — intercellular contacts are normal; 2 — violation of intercellular contacts, increased intestinal permeability in CHF, bacterial translocation; 3 — activation of TLR-4 type receptors by lipopolysaccharides; 4 — activation of Nod1 and Nod2 receptors bypeptidoglycans.
Рис. 2. Изменения структуры и функции кишечной стенки при хронической сердечной недостаточности
Fig. 2. Changes in the structure and function of the intestinal wall in chronic heart failure
Гемодинамические нарушения при СН способствуют отеку и гипоксии кишечной стенки с нарушением барьерной и моторной функции кишки, что в конечном итоге приводит к нарушению микробного пейзажа, развитию синдрома избыточного бактериального роста, усилению бактериальной транслокации, поддерживающих в свою очередь системное воспаление с еще большим повышением кишечной проницаемости.
Установлено, что у больных ХСН с отечно-ас-цитическим синдромом выявляются более высокие концентрации эндотоксинов и провоспалительных цитокинов в плазме. Концентрация эндотоксинов снижается на фоне проводимой диуретической терапии [9]. Это может иллюстрировать потенциальный вклад кишечной микробиоты и бактериальной транслокации, ведущей к эндотоксинемии и иммуноакти-вации, в патогенез СН.
В исследовании, проведенном A. Sandek у 20 пациентов с ХСН с периферическими отеками (n=12) и без отеков (n=8) с фракцией выброса 29±5%, соответствующих 2—4 функциональному классу по NYHA, исследовались трансцеллюлярный транспорт и межклеточная проницаемость тонкой кишки. Для этого проводилась проба с пероральным приемом смеси сахаров, содержащей З-О-митил-Б-глюкозу (отражает активный трансцеллюлярный транспорт с участием переносчика), D-ксилозу (пассивный трансцеллюлярный транспорт переносчиком), L-рамнозу (диффузный трансцеллюлярный транс -порт), и мелибиозу (межклеточный транспорт). У пациентов с ХСН на 54% был замедлен активный трансцеллюлярный транспорт, причем у пациентов с отечным синдромом эти нарушения были выражены сильнее. Также при ХСН отмечено снижение пассивного транспорта переносчиками на 34%. Это может отражать дисфункцию эпителия кишки вследствие ишемии. Авторы работы не обнаружили значимых различий в выделении мелибиозы и L-рамнозы, отражающих транспорт без участия переносчиков, у пациентов с ХСН и группой контроля. У пациентов с отеками также наблюдалось повышение концентрации ЛПС, TNF и растворимых рецепторов TNF. После достижения компенсации ХСН наблюдалось снижение уровня ЛПС, что иллюстрирует наличие причинно-следственной связи между отеком стенки кишки, эпителиальной дисфункцией и транслокацией ЛПС [10]. В более ранней работе у пациентов с периферическими отеками также выявлено нарушение транспорта сахаридов белками-переносчиками, однако корреляции с концентрацией циркулирующих цитокинов также не обнаружено [11].
Проницаемость стенки кишки зависит от ряда факторов, в том числе синдрома избыточного бактериального роста (СИБР) в тонкой кишке. E.C. Lauritano и соавт. отмечают, что повышение кишечной проницаемости наблюдалось у 11 из 20 пациентов с СИБР, в то время как в группе контроля — лишь у 1 из 21 пациента. После успешной деконта-
минации с применением рифаксимина достигалось снижение проницаемости кишечной стенки [12].
Косвенно о влиянии СИБР на системную гемодинамику можно судить по результатам исследований пациентов с циррозом печени. Для декомпенсиро-ванного цирроза печени характерен гипердинамический тип кровообращения, характеризующийся увеличением сердечного выброса и объема циркулирующей крови, снижением артериального давления и общего периферического сосудистого сопротивления. При декомпенсации цирроза печени отмечается повышение уровня К-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (КТ-ргоВКР), чаще используемого в диагностике и оценке степени выраженности СН. У пациентов с де-компенсированным циррозом печени выявлена прямая корреляция между уровнем КТ-ргоВКР и рядом показателей эхокардиографического исследования (конечный диастолический объем левого желудочка, ударный объем, сердечный выброс, объем левого предсердия) и обратная корреляция с общим периферическим сосудистым сопротивлением. Корреляции с фракцией выброса левого желудка отмечено не было [13]. Доказана роль СИБР в развитии вазодила-тации, артериальной гипотензии и гипердинамического кровообращения при циррозе печени. СИБР чаще встречался при декомпенсации функции печени и коррелировал с тяжестью заболевания [14].
При ХСН распространенность СИБР составляет от 38,2% (по результатам водородного дыхательного теста с лактулозой) до 47,1% (при проведении метанового теста). Однако значимой корреляции между наличием синдрома избыточного бактериального роста, воспалительными маркерами в крови, КТ-ргоВКР, показателями эхокардиографии не выявлено. Положительный водородный дыхательный тест был ассоциирован с более высоким риском отдаленных осложнений (госпитализация, смерть), в то время как положительный метановый тест не обладал прогностическим значением. Представленные результаты ограничены малой выборкой, недостаточной группой контроля, соотносимой по возрасту [15].
Воспаление при хронической сердечной недостаточности
Провоспалительные цитокины играют важную роль в патогенезе ХСН. В частности, установлено, что ТКР-а и 1Ь-1р нарушают обмен кальция в карди-омиоцитах, оказывают отрицательный инотропный эффект, способствуют развитию ремоделирования сердца, снижению сердечного выброса [16, 17]. Наряду с этим, TNF-а и 1Ь-1р участвуют в регуляции рецепторов ангиотензина II типа 1, способствуют развитию гипертрофии миокарда, усилению процессов фиброза и апоптоза кардиомиоцитов [18—20]. Так, в эксперименте на крысах показано, что активация в головном мозге рецептора типа 1 TNF-a на фоне воспаления и повышения активности ренин-ангио-тензин-альдостероновой системы, ведет к активации
симпатической системы и, как следствие, прогресси-рованию ХСН [21].
При ХСН помимо гиперактивации симпатической системы и ренин-ангиотензин-ал ьдостеро-новой системы наблюдается недостаточная активность системы натрийуретических пептидов [22, 23]. Предсердный натрийуретический пептид обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим действием за счет его влияния на активацию транскрипционного фактора КБ-кВ, инфламмасомы КЬЯРЗ, каспазы-1 и высвобождение интерлейкина-1р. Таким образом, снижение активности системы натрийуретических пептидов при ХСН способствует развитию воспаления [24].
Повышение активности медиаторов воспаления (1Ь-1, -6, -18, ТКБ-а, С-реактивный белок) при ХСН способствуют прогрессированию заболевания. Отмечено, что уровни провоспалительных цитокинов коррелируют с тяжестью ХСН и смертностью пациентов [25-27].
Таким образом, на наш взгляд, существует «порочный круг» между кишечной микробиотой и сердцем. Гипоперфузия и ишемия кишечной стенки при ХСН приводит к нарушению барьерной функции кишечной стенки, бактериальной транслокации. На этом фоне активация иммунных клеток с высвобождением провоспалительных цитокинов (1Ь-1, 1Ь-6, ТКБ-а, ИФ-у) и одновременным снижением уровня противовоспалительного интерлейкина-10 (1Ь-10) способствует прогрессирова-нию ХСН (рис. 3).
Триметиламин-^оксид в патогенезе хронической сердечной недостаточности
Еще одним связующим звеном оси кишка-сердце служат метаболиты, образующиеся в результате деятельности бактерий. Триметиламин-К-оксид (ТМАО)-метаболит экзогенного холина, фосфатидилхолина (лецитина) и Ь-карнитина. При участии микробиоты кишечника они метаболизируются до триметиламина (ТМА), который абсорбируется из кишки в системный кровоток, где превращается в ТМАО. Наиболее вероятно, метаболизм ТМА происходит под действием ферментов из группы фла-винмонооксидаз. В частности, при наличии мутации флавин-монооксидазы-3 наблюдается накопление ТМА в крови [28].
Повышение уровня ТМАО плазмы ассоциировано с повышенным сердечно-сосуди-
стым риском [29, 30]. По данным литературы, ТМАО оказывает проатерогенный эффект, воздействуя на обратный захват холестерина из макрофагов. Однако точный механизм такого действия до конца не ясен [29, 31]. В настоящее время центральную роль в патогенезе сосудистого воспаления отводится олигоме-ризации нуклеотид-связывающих доменов (NLRP3) инфламмасом. Под действием ТМАО наблюдается активация NLRP3-инфламмасомы и каспазы-1. ТМАО способствует образованию реактивных форм кислорода, в частности за счет замедления активации марганец-зависимой супероксиддисмутазы-2 и снижения экспрессии сиртуина 3 [32]. Активация NLRP3- инфламмасомы и каспазы-1 сопряжена с усилением продукции IL-1ß, повышением проницаемости эндотелия [33].
При ХСН выявлено повышение уровня ТМАО. W. Tang. показал, что средняя концентрация ТМАО в группе пациентов с ХСН составляла 5,0 мкМ и была значительно выше, чем в группе контроля (3,5 мкМ); (p<0,001) [34].
В исследовании на мышах на фоне инфузии ТМАО и холина возрастал уровень мозгового натрий-уретического пептида (основного маркера СН) и отмечалось усиление интерстициального и периваску-лярного фиброза в миокарде [35].
Риск смерти среди пациентов с ХСН в течение 5 лет коррелирует с уровнем ТМАО (4-й квартиль в сравнении с 1: коэффициент риска (КР): 3,42; 95%
Рис. 3. Нарушение барьерной функции кишки в воспалительной теории хронической сердечной недостаточности
Fig. 3. Violation of the gut barrier function in the inflammatory theory of chronic heart failure
доверительный интервал (ДИ) — 2,24—5,23; р<0,001; с поправкой на традиционные сердечно-сосудистые факторы риска: КР - 1,18; 95% ДИ - 1,06-1,31 стандартных отклонений; р<0,01), причем значимых различий между риском смерти в группах ХСН ишеми-ческого и неишемического генеза не отмечалось [32].
В литературе также имеются указания на защитные свойства ТМАО. Так, у спонтанно-гипертен-зивных крыс, получавших водный раствор ТМАО, и крыс, получавших плацебо (воду), не выявлено существенных различий в значениях артериального давления, риске развития ангиопатии и гипертрофии миокарда. Однако на фоне введения небольших доз ТМАО в течение длительного времени (60 нед) у гипертензивных крыс наблюдались более низкие значения КТ-ргоВКР, вазопрессина, конечного диа-столического давления в левом желудочке в сравнении с крысами, получавшими плацебо (вода). Таким образом, значительное повышение ТМАО плазмы не влияло на негативные изменения со стороны системы кровообращения при гипертензии, но оказывало положительный эффект при диастолической дисфункции, вызванной перегрузкой давлением [36].
Возможности коррекции микрофлоры кишечника при ХСН
В целом ряде работ доказана возможность воздействия на кишечную микробиоту при ХСН антибиотиками и пробиотиками.
В работе УМ. СопгааёБа оценивалось влияние селективной деконтаминации ЖКТ (Полимиксин В 800 мг/сут, Тобрамицин 320 мг/сут в течение 8 нед) у 10 пациентов с тяжелой ХСН (III и IV ФК по КУНА, фракция выброса левого желудочка 14-37%) на внутриклеточную продукцию цитокинов моноцитами, уровни циркулирующих цитокинов ^Ь-Иэ, !Ь-6, TNF-a) и эндотоксина, влияние на эндотелиальную функцию. На фоне лечения отмечено значимое снижение экспрессии СБ14-моноцитов и внутриклеточной продукции !Ь-1Ь, !Ь-6 в ответ на стимуляцию ЛПС. Выявлено улучшение эндотелиальной функции (усиление поток-опосредованной дилатации плечевой артерии). Однако значимого изменения концентрации циркулирующих цитокинов и эндотоксина не выявлено. Это могло быть обусловлено небольшим количеством наблюдений и недостаточной группой сравнения (8 пациентов, получавших плацебо). В исследовании не оценивались противовоспалительные цитокины (например, !Ь-10 и антагонист рецептора !Ь-1 - !Ь-1Ка), поэтому до конца исключить противовоспалительный эффект селективной деконтаминации также нельзя [37].
В экспериментальных исследованиях отмечены положительные эффекты ряда пробиотиков при ХСН. Так, штамм Lactobacillus геШеп ОМКЬ-263 приводил к уменьшению искусственно вызванного фиброза миокарда у хомяков путем подавления продукции трансформирующего ростового фактор-р (TGF-P) [38].
Через 8 нед на фоне повышенного питания у хомяков наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка. При лечении пробиотиком Lactobacillus reuteri GMNL-263 отмечался прирост фракции выброса. На фоне диеты с высоким содержанием жиров кардиомиоциты располагались хаотично, наблюдалось увеличение межклеточных промежутков. В группе пробиотика эти изменения были менее выраженными, отмечалось замедление апоп-тоза кардиомиоциотов [39].
В исследовании на крысах с перевязанной коронарной артерией штамм Lactobacillus rhamnosus GR-1 снижал массу миокарда (уменьшение степени гипертрофии миокарда) и уровень предсердного натрийу-ретического пептида. В группе GR-1 также отмечено улучшение систолической и диастолической функции сердца [40].
На фоне диеты с повышенным содержанием жиров у крыс при применении мультиштаммового пробиотика, содержащего Lactobacillus rhamnosus, Pediococcus acidilactici, Bifidobacterium adolescentis отмечалось меньшее изменение структуры миокарда. Также в группе пробиотика выявлено замедление развития фиброза и гипертрофии миокарда за счет подавления профибротического пути TGF/ MMP2/MMP9 (transforming growth factor beta/matrix metalloproteinase-2/matrix metalloproteinase-9-TGF-ß/ матриксная металлопротеиназа-2/матриксная ме-таллопротеиназа-9) и пути ERK5/uPA/ANP (signalregulated kinase-5/urokinase-type plasminogen activator/ atrial natriuretic peptide-регулируемая внеклеточными сигналами киназа-5/урокиназный активатор плаз-миногена/предсердный натрийуретический пептид), ведущего к гипертрофии миокарда [41].
Немногочисленные клинические исследования по применению пробиотических бактерий у больных ХСН, показывают обнадеживающие результаты по улучшению систолической функции левого желудочка. Так, среди пациентов с ХСН NYHA II или III ФК с ФВ ЛЖ <50% в группе получавших пробиотик, содержащий Saccharomyces boulardii, выявлено уменьшение размеров левого предсердия, повышение фракции выброса [42].
Работы, посвященные изучению эффектов пре-биотиков при ХСН, немногочисленны. Показано значение дефицита пищевых волокон в рационе больных ХСН [43] и противовоспалительные свойства пребиотических доз лактулозы [44].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Данные о составе кишечной микробиоты у пациентов с ХСН достаточно противоречивы, однако эффекты бактерий кишечника на ее развитие во многом определены. Микробные метаболиты и метаболиты, образующиеся под действием кишечной микрофлоры, влияют на течение ХСН и коррелируют с ее тяжестью. В частности, триметиламин-N-оксид, за счет усиления продукции воспалительных цитокинов, способствует повышению проницае-
мости эндотелия с развитием ангиопатии, ус коря -ет процессы ремоделирование миокарда, усиливает фиброз. Бактериальная транслокация при ХСН также приводит к усилению процессов воспаления. Немаловажную роль в этом играет синдром избыточного бактериального роста, который повышает проницаемость кишечной стенки. Синдром избыточного бактериального роста при ХСН ассоциирован с более высоким риском повторных госпитализаций и смерти пациентов. Общность в патогенезе ХСН (дисбаланс нейрогуморальных систем, воспалительная теория и метаболические нарушения) и изменений при нарушении состава кишечной микробиоты (в том числе опосредованных микроб-
ными метаболитами и воспалительными цитокина-ми), положительные эффекты про- и пребиотиков как на микробный состав кишки, так и на течение и прогноз при ХСН, позволяют рассматривать микро-биом как маркер и возможную мишень в терапии ХСН и диктуют необходимость в проведении дальнейших исследований в данной области.
* * *
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011; 472: 57-63. 290 https://doi.org/10.1038/nature09922.
2. LueddeS.M., Winkler T, Heinsen F., Rühlemann M.S., Spehlmann M.E., Bajrovic A., Lieb W., Franke A., Ott S., Frey N. Heart failure is associated with depletion of core intestinal microbiota. ESC Heart Failure. 2017; 4: 282-90. https://doi.org/10.1002/ ehf2.12155
3. Kamo T., Akazawa H., Suda W. Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure. PLoS ONE. 2017; 12: 0174099. https://doi.org/ 10.1371/journal. pone.0174099.
4. Katsimichas T., Ohtani T., Motooka D., Tsu-kamoto Y., Kioka H., Nakamoto K., Konishi S., Chimura M., Sengoku K., Miyawaki
H., Sakaguchi T., Okumura R., Theofilis K., lida T., Takeda K., Nakamura S., Sakata Y Non-lschemic Heart Failure With Reduced Ejection Fraction Is Associated With Altered Intestinal Microbiota. Circ J. 2018; 82 (6): 1640-50. https://doi.org/10.1253/circj.CJ-17-1285.
5. Kummen M., Mayerhofer C.C.K., Vestad B., Broch K., Awoyemi A., Storm-Larsen C., Ueland T., Yndestad A., Hov J.R., Tfeseid M. Gut Microbiota Signature in Heart Failure Defined from Profiling of 2 Independent Cohorts. J. Am. Coll Cardiol. 2018; 71 (10): 1184-6. https://doi.org/10.10Wj. jacc.2017.12.057.
6. Pasini E., Aquilani R., Testa C. Pathogenic gut flora in patients with chronic heart failure. J. JACC Heart Fail. 2016; 4: 220-7. https://doi.org/10.1016/jjchf.2015.10.009.
7. Arpaia N., Campbell C., Fan X.l. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature. 2013; 504: 451-5. https:// doi.org/10.1038/nature12726
8. Kim O.Y., Monsel A., Bertrand M.S., Cavail-lon J.M., Coriat P., Adib-Conquy M. Translocation of bacterial NOD2 agonist and its link with inflammation, Critical Care. 2009; 13 (4): 124. https://doi.org/10.1186/cc7980
9. Niebauer J., Volk H., Kemp M. et al. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study Lancet. 1999; 353: 1838-42. https://doi. org/10.1016/S0140-6736(98)09286-1
10. Sandek A., Bjarnason I., Volk H.D., Crane R., Meddings J.B., Niebauer J., Kalra P.R., Buh-
ner S., Herrmann R., Springer J., Doehner W., Von Haehling S., Anker S.D., Rauchhaus M. Studies on bacterial endotoxin and intestinal absorption function in patients with chronic heart failure. International Journal of Cardiology, 2010; 157 (1): 80-5. https:// doi.org/10.1016/j.ijcard.2010.12.016
11. Chen D., Assad-Kottner C., Orrego C., Torre-Amione G. Cytokines and acute heart failure. Crit Care Med. 2008;
36: 9-16. https://doi.org/10.1097/01. CCM.0000297160.48694.90
12. Lauritano E.C., Valenza V., Sparano L., Scarpellini E., Gabrielli M., Cazzato A., Ferraro P.M., Gasbarrini A. Small intestinal bacterial overgrowth and intestinal permeability. Scand J. Gastroenterol. 2010; 45 (9): 1131-2. https://doi.org/10.3109/003655212 010.485325
13. Maslennikov R., Driga A., Ivashkin K., Ivashkin V. NT-proBNP as a biomarker for hyperdynamic circulation in decompen-sated cirrhosis. Gastroenterol Hepatol Bed Bench. 2018; 11 (4): 325-32. PMID: 30425812.
14. Масленников Р.В., Татаркина М.А., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Жаркова М.С., Ивашкин В.Т. Влияние синдрома избыточного бактериального роста и системного воспаления на абдоминальную гемодинамику у больных циррозом печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии колопроктологии. 2017; 27 (4): 52-61. https://doi.org/10.22416/1382-4376-2017-27-4-52-61
[Maslennikov R.V., Tatarkina M.A., Mayevs-kaya M.V., Pavlov Ch.S., Zharkova M.S., Ivashkin V.T. The impact of bacterial overgrowth syndrome and systemic inflammation on abdominal hemodynamics in liver cirrhosis. Ross. J. gastroenterol. Gepatol. Koloproktol. 2017; 27 (4): 52-61. https://doi. org/10.22416/1382437620172745261]
15. Mollar A., Villanueva M.P., Nunez E., Car-ratal a.A., Mora F., Bayés-Genis A., Minguez M., Marrachelli V.G., Monleon D., Navarro D., Sanchis J., Nunez J. Hydrogen- and Methane-Based Breath Testing and Outcomes in Patients With Heart Failure. J. Card Fail. 2019; 25 (5): 319-27. https://doi. org/10.1016/j.cardfail.2018.10.004.
16. Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D., Durante W., Hazarika P., Mann D.L. Cellular basis
for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor-alpha in the adult mammalian heart. J. Clin. Invest. 1993; 92: 2303-12.
https://doi.org/10.1172/JCI116834.
17. Sedej S., Schmidt A., Denegri M., Walther S., Matovina M., Arnstein G. et al. Subclinical abnormalities in sarcoplasmic reticu-
lum Ca(2+) release promote eccentric myocardial remodeling and pump failure death in response to pressure overload. J. Am. Coll. Cardiol. 2014; 63: 1569-79. https://doi.org/10.1016/jjacc.2013.11.010
18. Gurantz D., Cowling R.T., Varki N., Frikovsky E., Moore C.D., Greenberg B.H. IL-1beta and TNF-alpha upregulate angiotensin II type 1 (AT1) receptors on cardiac fibro-blasts and are associated with increased AT1 density in the post-MI heart. J. Mol. Cell. Cardiol. 2005; 38: 505-15 https://doi.org/ 10.1016/j.yjmcc.2004.12.015.
19. Spillmann F., Miteva K., Pieske B., Tschope C., Van Linthout S. High-density lipoproteins reduce endothelial-to-mesenchymal transition. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015; 35: 1774-7. https://doi.org/ 10.1161/ ATVBAHA.115.305887
20. Chandrasekar B., Vemula K., Surabhi R.M., Li-Weber M., Owen-Schaub L.B., Jensen L.E. et al. Activation of intrinsic and extrinsic proapoptotic signaling pathways in interleukin-18-mediated human cardiac endothelial cell death. J. Biol. Chem. 2004; 279: 20221-33. https://doi.org/ 10.1074/jbc. M313980200
21. Yu Y., Wei S.G., Weiss R.M., Felder R.B. TNF-a receptor 1 knockdown in the subfornical organ ameliorates sympathetic excitation and cardiac hemodynamics in heart failure rats. Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2017; 313 (4): 744-56. DOI: 10.1152/ ajpheart.00280.2017.
22. Levin E.R., Gardner D.G., Samson W.K. Natriuretic peptides. N. Engl. J. Med. 1998; 339 (5): 321-8. https://doi.org/ 10.1056/ NEJM199807303390507
23. Schrier R.W., Abraham W.T. Hormones and hemodynamics in heart failure. N. Engl. J. Med. 1999; 341 (8): 577-85. https://doi.org/ 10.1056/NEJM199908193410806
24. Mezzasoma L., Antognelli C., Talesa V.N. Atrial natriuretic peptide down-regulates LPS/ATP-mediated IL-1 ß release by inhibiting NF-kB, NLRP3 inflammasome and cas-pase-1 activation in THP-1 cells. Immunol Res. 2016; 64 (1): 303-12. DOI: 10.1007/ s12026-015-8751-0.
25. Bozkurt B., Mann D.L., Deswal A. Biomarkers of inflammation in heart failure. Heart Failure Reviews. 2010; 15 (4): 331-41. https:// doi.org/ 10.1007/s10741-009-9140-3
26. Yin W.-H., Chen J.-W., Jen H.-L. Independent prognostic value of elevated high-sensitivity C-reactive protein in chronic heart failure. American Heart J. 2004; 147 (5): 931-8. https://doi.org/10.10Wj, ahj.2003.11.021
27. Rauchhaus M., Doehner W., Francis D. P Plasma cytokine parameters and mortality in patients with chronic heart failure. Circulation. 2000; 102 (25): 3060-7. https:// doi.org/ 10.1161/01.cir. 102.25.3060
28. Treacy E.P., Akerman B.R., Chow L.M., Youil R., Bibeau C., Lin J., Bruce A.G., Knight M., Danks D.M., Cashman J.R., Forrest S.M. Mutations of the flavin-containing monooxy-genase gene (FMO3) cause trimethylami-nuria, a defect in detoxication. Human molecular genetics. 1998; 7: 839-45. https://doi.org/ 10.1093/hmg/7.5.839
29. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., Dugar B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011; 472 (7341): 57-63. https://doi.org/10.1038/na-ture09922
30. Tang W.H., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk. N. Engl. J. Med. 2013; 368 (17): 1575-84. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa1109400
31. Bennett B.J., de Aguiar Vallim T.Q., Wang Z., Shih D.M., Meng Y., Gregory J., Allayee H., Lee R., Graham M., Crooke R., Edwards P.A., Hazen S.L., Lusis A.J. Trimethylamine-N-oxide, a metabolite associated with atherosclerosis, exhibits complex genetic and dietary regulation. Cell Metab. 2013; 17 (1): 49-60. https://doi.org/10.10Wj. cmet.2012.12.011.
32. Chen M.L., Zhu X.H., Ran L., Lang H.D., Yi L., Mi M.T. Trimethylamine-N-Oxide Induces Vascular Inflammation by Activating the NLRP3 Inflammasome Through the SIRT3-SOD2-mtROS Signaling Pathway. J. Am. Heart Assoc. 2017; 6 (9): e006347. https:// doi.org/ doi: 10.1161/JAHA.117.006347.
33. Boini K.M., Hussain T., Li P.L., Koka S. Trimeth-
ylamine-N-Oxide Instigates NLRP3 Inflam-masome Activation and Endothelial Dysfunction. Cell Physiol Biochem. 2017; 44 (1): 152-62. https://doi.org/10.1159/000484623.
34. Tang W.H., Wang Z., Fan Y., Levison B., Hazen J.E., Donahue L.M., Wu Y., Hazen S.L. Prognostic Value of Elevated Levels of Intestinal Microbe-Generated Metabolite Trimethylamine-N-oxide in Patients with Heart Failure: Refining the Gut Hypothesis. Am. Coll Cardiol. 2014; 64 (18): 1908-14. https://doi.org/10.10Wj.jacc.2014.02.617
35. Organ C.L., Otsuka H., Bhushan S., Wang Z., Bradley J., Trivedi R., Polhemus D.J., Tang W.H., Wu Y., Hazen S.L., Lefer D.J. Choline Diet and Its Gut Microbe-Derived Metabolite, Trimethylamine N-Oxide, Exacerbate Pressure Overload-Induced Heart Failure. Circ Heart Fail. 2016; 9 (1): e002314. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAIL-URE.115.002314.
36. Huc T., Drapala A., Gawrys M., Konop M., Bielinska K., Zaorska E., Samborowska E., Wyczalkowska-Tomasik A., P^czek L., Dadlez M., Ufnal M. Chronic, low-dose TMAO treatment reduces diastolic dysfunction and heart fibrosis in hypertensive rats. Am. J. Physiol. Heart Circ Physiol. 2018; 315 (6): 1805-20. https://doi.org/ 10.1152/ ajpheart.00536.2018
37. Conraads V.M., Jorens P.G., De Clerck L.S., Van Saene H.K., Ieven M.M., Bosmans J.M., Schuerwegh A., Bridts C.H., Wuyts F., Stevens W.J., Anker S.D., Rauchhaus M., Vrints C.J. Selective intestinal decontamination in advanced chronic heart failure: a pilot trial. Eur. J. of Heart Failure. 2004;
6 (4): 483-91. https://doi.org/10.10Wj. ejheart.2003.12.004
38. Ting W.J., Kuo W.W., Hsieh D.J., Yeh Y.L., Day C.H., Chen Y.H., Chen R.J., Padma V.V., Chen Y.H., Huang C.Y. Heat Killed Lactobacillus reuteri GMNL-263 Reduces Fibrosis Effects on the Liver and Heart in High Fat Diet-Hamsters via TGF-p Suppression. Int J. Mol. Sci. 2015; 16 (10): 25881-96. https:// doi.org/10.3390/ijms161025881.
39. Ting W.J., Kuo W.W., Kuo C.H., Yeh Y.L., Shen
C.Y., Chen Y.H., Ho T.J., Viswanadha V.P., Chen Y.H., Huang C.Y. Supplementary heat-killed Lactobacillus reuteri GMNL-263 a meliorates hyperlipidaemic and cardiac apoptosis in high-fat diet-fed hamsters to maintain cardiovascular function. Br J. Nutr. 2015; 114 (5): 706-12. https://doi. org/10.1017/S0007114515002469.
40. Gan X.T., Ettinger G., Huang C.X., Burton J.P., Haist J.V., Rajapurohitam V., Sidaway J.E., Martin G., Gloor G.B., Swann J.R., Reid G., Karmazyn M. Probiotic administration attenuates myocardial hypertrophy and heart failure after myocardial infarction in the rat. Circ Heart Fail. 2014; 7 (3): 491-9. https://doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAIL-URE.113.000978.
41. Lai C.H., Tsai C.C., Kuo W.W., Ho T.J., Day C.H., Pai Py, Chung L.C., Huang C.C., Wang H.F., Liao P.H., Huang C.Y. Multi-Strain Probiotics Inhibit Cardiac Myopathies and Autophagy to Prevent Heart Injury in High-Fat Diet-Fed Rats. Int J. Med Sci. 2016; 13 (4): 277-85. https://doi.org/10.7150/ ijms.14769.
42. Annelise C. Costanza Samuel D. Moscav-itch, Hugo C.C. Faria Neto, Evandro T Mesquita. Probiotic therapy with Saccha-romyces boulardii for heart failure patients: A randomized, double-blind, placebo-controlled pilot trial. International J. of Cardiology 2015; 179: 348-50. https://doi. org/10.1016/j.ijcard.2014.11.034
43. Makarewicz-Wujec M., Parol G., Parzonko
A., Koziowska-Wojciechowska M. Supplementation with omega-3 acids after myocardial infarction and modification of inflammatory markers in light of the patients' diet: a preliminary study. Kardiol Pol. 2017; 75: 674-81. https://doi.org/ 10.5603/ KP.a2017.0072.
44. Singh R.K., Chang H.W., Yan D., Lee K.M., Ucmak D., Wong K., Abrouk M., Farahnik
B., Nakamura M., Zhu T.H., Bhutani T., Liao W. Influence of diet on the gut microbi-ome and implications for human health. J. Transl Med. 2017; 15 (1): 73. https://doi. org/10.1186/s12967-017-1175-y
Для цитирования: Фадеева М.В., Схиртладзе М.Р, Зольникова О.Ю., Ивашкин В.Т. Микробиота кишечника в патогенезе хронической сердечной недостаточности. Молекулярная медицина. 2022; 20 (2): 11-18. https://doi.Org/W.29296/24999490-2022-02-02
Поступила 25 августа 2021 г.
For citation: Fadeeva M.V., Skhirtladze M.R., Zolnikova O.Yu., Ivashkin V.T. Intestinal microbiota in the pathogenesis of chronic heart failure. Molekulyarnaya meditsina. 2022; 20 (2): 11-18 (in Russian). https://doi. org/10.29296/24999490-2022-02-02
