CC BY
36
УДК 616-078 DOI: https://doi.org/10.34680/2076-8052.2020.3(119).52-55
РОЛЬ МИКРОБИОТИЧЕСКОГО ФАКТОРА В РАЗВИТИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ (ПО
ДАННЫМ МЕТААНАЛИЗА)
С.А.Нора, И.Г.Кропачев, Г.С.Архипов ROLE OF MICROBIOTIC FACTOR IN DEVELOPMENT OF ALLERGIC DISEASES
S.A.Nora, I.G.Kropachev, G.S.Arkhipov
Новгородский государственный университет имени Ярослава Мудрого, Sergey.Nora@novsu.ru
Представлен краткий литературный обзор имеющихся научных данных о роли микробиотического фактора в развитии аллергических заболеваний. Рассмотрены основные сведения о нормальной и патогенной микрофлоре желудочно-кишечного тракта, дыхательной системы, кожных покровов и их влиянии на развитие аллергических заболеваний. При рождении организм человека не содержит микроорганизмов, а формирование микробиоты происходит с течением жизни и зависит от условий обитания, характера питания, перенесенных заболеваний. Нарушение качественного и количественного состава микробиоты кишечника может спровоцировать развитие пищевой аллергии, носовой полости — аллергического ринита и бронхиальной астмы, кожных покровов — атопического дерматита. Детальное изучение влияния микробиоты позволит разработать эффективные схемы ранней диагностики и своевременной коррекции возникающих нарушений с целью предотвращения развития аллергических заболеваний.
Ключевые слова: микробиота, аллергия, иммунитет, диагностика, иммуногенетика
In this article a brief review of the existing scientific data of the role of the microbiotic factor in the development of allergic diseases is presented. Main data of the commensal and pathogenic microflora of gastrointestinal tract, respiratory tract, skin surface and their influence on the development of allergic diseases was reviewed. The human body does not contain any microbes at birth, and the formation of microbiota is formed during whole life and depends on the living conditions, nutrition, past illnesses. Defect of the qualitative or quantitative composition of gut microbiota may provoke the development of food allergy, nasal cavities — allergic rhinitis and asthma, skin surface — atopic dermatitis. A detailed studying of the influence of microbiota will allow to develop effective early diagnostic regimens and well-timed correction of occurring defects in order to prevent the development of allergic diseases. Keywords: microbiota, allergy, immunity, diagnostics, immunogenetics
Актуальность. Аллергические заболевания — актуальная социально-значимая проблема. Отдельные заболевания из данной нозологической группы представляют особой интерес (бронхиальная астма, анафилактические и анафилактоидные реакции). Также мировая статистика свидетельствует об увеличении числа больных аллергическими заболевания в 2 раза за каждые 10 лет. Так, по данным одного из исследований, до 20% взрослых и детей в различных популяциях подвержены атопическому дерматиту — развитию воспалительного заболевания кожи [1]. Похожие значение получены в исследовании, проведенном в 2004 г. Всемирной организацией по аллергии (WAO) [2]. В данном исследовании были получены сведения из 33 стран, отображающие информацию о популяции размером 1,39 млрд людей, из которых 22% могут быть подвержены различным формам аллергических заболеваний [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (WHO), уровень сенсибилизации к одному или более аллергенам среди детей школьного возраста встречается приблизительно в 40—50% случаев [3]. Отмечается продолжение роста распространения аллергических заболеваний в развитых странах уже более 50 лет [3].
В научных работах указывается, что инфекционные агенты являются важным фактором развития аллергических заболеваний, обуславливающим как
тяжесть течения аллергической патологии, так и варианты выбора необходимой терапии для каждого отдельного пациента.
Важной проблемой является социально-экономические потери при аллергических заболеваниях. Аллергии имеют достаточно высокий процент в структуре общей заболеваемости как в мире, так и в России, в частности. По данным статистического сборника Минздрава РФ за 2017 г., распространенность аллергического ринита составляет 64,2 случая на 100 000 населения, бронхиальной астмы — 84,2 случая на 100 000 населения, атопического дерматита — 196,5 случаев на 100 000 населения [4].
Американские исследователей посчитали, что экономический ущерб от пищевой аллергии в США оценивается в $24,8 млрд ежегодно ($4 184 в год на одного ребёнка) [5]. К примеру, в Европейском союзе экономические потери, связанные с аллергическими заболеваниями, составляют порядка 150 млрд евро в год. По данным американских исследователей, данную сумму можно сократить на 30—90% при условии оптимизации лечения, ранней диагностики и предупреждения развития данных заболеваний. Зачастую данные потери связаны с поздней диагностикой: диагностика некоторых аллергических заболеваний затягивается на длительный срок. Кроме того, не стоит забывать о недиагностированных случаях, не включенных в статистические данные.
Данные метаанализа. Изучение фундаментальных этиологических и патогенетических аспектов развития аллергических заболеваний необходимо для решения важных прикладных задач по диагностике и лечению пациентов с атопическими заболеваниями. Влияние микробиоты на развитие аллергии активно изучается у разных групп пациентов.
Известно, что становление иммунитета происходит на фоне микробной колонизации кишечника, которая играет в данном процессе ведущую роль [6]. При рождении ребёнка в кишечнике отсутствуют микроорганизмы (кишечник стерилен), в первые часы и дни жизни происходит активное наполнение кишечника микроорганизмами, которые могут стать основой для формирования стабильной микробиоты организма в будущем. Первыми в организм новорождённого поступают, как правило, микроорганизмы матери: кишечная палочка, бифидобактерии и лакто-бактерии. Уже к 5 суткам в фекалиях детей, находящихся на естественном вскармливании, выявлялись Lactobacillus (85,8%), Bifidobacterium и Escherichia (по 71,4%), Enterococcus (100%) [7]. Понимание влияния количественного и качественного состава микрофлоры кишечника позволит спрогнозировать развитие аллергических заболеваний, связанных с приемом определенных продуктов питания и сформировать необходимые алгоритмы ранней диагностики и профилактики. В одном из исследований показан разный уровень иммуногенности микроорганизмов: состав и количество лактобактерий, в основном, зависят от иммунной системы организма человека, по сравнению с менее иммуногенными бифидобакте-риями [8]. Микробиота содержит в своем составе ряд компонентов, способных активировать как врожденный, так и приобретенный иммунитет [9]. Формирование кишечной микрофлоры длится более 1 года, о чем свидетельствует исследование И.В.Николаевой и соавт., в котором показано, что «только в возрасте старше 2 лет 76,2% детей имели показатели, соответствующие общепринятой норме» [10].
Микробиота носовой полости также оказывает влияние на развитие и течение аллергических заболеваний. Так, состав назального микробиома отличается у субъектов с осложненным течением бронхиальной астмы, неосложненным течением бронхиальной астмы и контролируемой бронхиальной астмой [11]. Эпителий носовой полости и слизистые клетки синтезируют огромное количество различных антимикробных веществ. Эти клетки имеют множество паттерн-распознающих рецепторов, таких как TLRs и T2Rs [12]. Ассоциированное с T-хелперами 2-го типа (Th-2) воспаление при аллергическом рините, бронхиальной астме или эозинофильном синдроме связано с дисрегуляцией отдельных элементов врожденного иммунитета, таких как hBD-2, антилейкопротеиназа, J-цепь иммуноглобулинов, SP-A, TLRs [12, 13]. Многие микробные продукты (в т. ч. продукты нормальной микрофлоры) являются лигандами для этих рецепторов и факторов врождённого иммунитета. Другой пример влияния микробиоты на аллергические реакции дыхательной системы — энтеротоксин Staphylococcus aureus, который является суперанти-
геном и способствует развитию воспаления с участием Т-хелперов 2-го типа (Th-2), приводя к продукции цитокинов (IL-13, IL-4, IL-5) [12, 14, 15].
Аллергические заболеваний кожных покровов также связаны с деятельностью микробиоты. В норме в разных областях кожные покровы содержатся разные микроорганизмы. Преимущественно на коже присутствуют Actinobacteria (род Propionibacterium и Corynebacterium), Firmicutes (род Staphylococcus), Proteobacteria и Bacteroides [16, 17]. Условно-патогенный Staphylococcus epidermidis распространен по всей кожной поверхности, но обычно колонизирует кожу головы, подмышечной области, ноздрей [18].
Нормальная микрофлора и её правильное формирование, вероятно, противодействует развитию аллергических заболеваний кожи. Судить об этом можно исходя из данных исследований, изучавших связь между нарушениями естественной микробной обсеменизации при родоразрешении и развитием атопического дерматита. Так, в одном из исследований кесарево сечение, приводящее к ограничению микробной популяции по сравнению с вагинальными родами, приводило к увеличению риска диагностированного атопического дерматита у 2 500 новорожденных в Германии [19].
Наличие патогенных микроорганизмов также оказывает непосредственное влияние на развитие атопических заболеваний кожи. Известно, что атопи-ческий дерматит связан с колонизацией и частыми инфекциями Staphylococcus aureus [20]. Из других микробных агентов, вызывающих атопический дерматит, можно выделить Streptococcus epidermidis, грибы рода Malassezia [21]. У больных атопическим дерматитом может наблюдаться повышенное содержание Streptococcus epidermidis на кожных покровах [22]. Показано, что у пациентов с атопическим дерматитом диагностируется больший уровень IgE антител против грибов Malassezia по сравнению с контрольной группой [23]. Таким образом, аллергические реакции кожи могут быть спровоцированы как нарушением нормальной микрофлоры организма, так и патогенными микроорганизмами.
Заключение. Детальное понимание влияния микробиотических факторов (в т. ч. влияние инфекционных агентов) на развитие аллергии позволит дополнить существующие алгоритмы диагностики и лечения пациентов с аллергическими заболеваниями. Изучение роли микробиотического фактора должно быть сопряжено с анализом иммунологических и им-муногенетических показателей пациентов. Также при изучении следует учитывать территориальные особенности (степень поллинации, экология, генетические особенности населения).
Детальное изучение факторов, влияющих на развитие и прогрессирование аллергических заболеваний, является важным компонентом для правильной диагностики и лечения пациентов. Кроме того, изучая предикторы развития аллергических заболеваний, можно улучшить направление превентивной диагностики в аллергологии. Воспользовавшись даными о генотипе человека, наличии ассоциированных с атопией генов, влиянии инфекционного фактора,
можно увеличить процент ранней диагностики ато-пий (настороженность в отношении аллергических заболеваний), снизить риск их развития у конкретного индивида (рекомендации по трудовому режиму, исключение воздействия избыточного контакта с аллергенами, периодические профилактические осмотры и др.).
Формирование микробиоты происходит на протяжении всей жизни человека. Изменения микро-биоты влияют на многие метаболические, физиологические, биохимические показатели жизнедеятельности организма. Различный состав микробиоты человека обеспечивает различную фенотипическую восприимчивость человека к аллергическим заболеваниям (реакциям гиперчувствительности).
Также следует учитывать коморбидный фон, а именно инфекционные заболевания. В контексте инфекционного фактора следует рассматривать не только бактериальные, но и грибковые и вирусные антигены как потенциальные триггеры развития атопии. В организме человека микрофлора сталкивается как с неспецифическими, так и со специфическими факторами врожденного и приобретенного иммунитета.
Состояние микробиоты кишечника играет важную роль в процессе развития и функционирования иммунной системы. Нарушениие микрофлоры кишечника сопряжено не только с желудочно-кишечными нарушениями, развитием кишечных инфекций, но и с такими иммунологическими нарушениями, как аллергические реакции.
1. Chiang DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review // Allergy Asthma Proc. 2012. Vol. 33(3). P. 227-234. doi:10.2500/aap.2012.33.3569.
2. Warner J.O. [et al]. Allergy Practice Worldwide: A Report by the World Allergy Organization Specialty and Training Council // Int Arch Allergy Immunol. 2006. Vol. 139. P. 166174. doi: 10.1159/000090502.
3. World Health Organization. White Book on Allergy 2011— 2012 Executive Summary. By Prof. Ruby Pawankar, MD, PhD, Prof. Giorgio Walkter Canonica, MD, Prof. Stephen T. Holgate, BSc, MD, DSc, FMed Sci and Prof. Richard F. Lockey, MD.
4. Статистический сборник Министерства здравоохранения Российской Федерации за 2017 год. URL: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god (дата обращения: 01.06.2020).
5. Gupta R. [et al]. The Economic Impact of Childhood Food Allergy in the United States // JAMA Pediatr. 2013. Vol. 167(11). P. 1026-1031. doi:10.1001/jamapediatrics. 2013.2376.
6. Хромова C.C. [и др.]. Микрофлора кишечника и механизмы иммунорегуляции [Электр. ресурс] // Материалы XII Конгресса детских гастроэнтерологов России-2005. URL: http://gastroportal.ru/php/content.php?id=1707 (дата обращения: 01.06.2020).
7. Набока Ю.Л., Рымашевский А.Н., Свирава Э.Г., Брагина Л.Е. Формирование микрофлоры пищеварительного тракта новорожденных в динамике // Микробиология. 2012. № 3. С. 65-70.
8. Blum S. [et al]. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells // Antonie Van Leeuwenhoek. 1999. Vol. 76(1-4). P. 199-205.
9. Tlaskalova-Hogenova H. [et al]. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory
and autoimmune diseases // Immunol Lett. 2004. Vol. 93(2-3). P. 97-108. doi:10.1016/j.imlet.2004.02.005.
10. Николаева И.В., Анохин В.А., Айнутдинова И.А. Кишечная микрофлора у здоровых детей раннего возраста // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. Vol. 54(2). C. 30-33.
11. Fazlollahi M., Lee T.D., Andrade J. et al. The nasal microbiome in asthma // J Allergy Clin Immunol. 2018. Vol. 142(3). P. 834-843. e2. doi:10.1016/jjaci.2018.02.020.
12. Hulse K.E., Stevens W.W., Tan B.K., Schleimer R.P. Pathogenesis of nasal polyposis // Clin Exp Allergy. 2015. Vol. 45(2). P. 328-346. doi:10.1111/cea.12472.
13. Tesse R., Pandey R.C., Kabesch M. Genetic variations in toll-like receptor pathway genes influence asthma and atopy // Allergy. 2011. Vol. 66(3). P. 307-316. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02489.x.
14. Van Zele T., Gevaert P., Watelet J.B., et al. Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotoxins is increased in nasal polyposis // J Allergy Clin Immunol. 2004. Vol. 114(4). P. 981-983. doi:10.1016/jjaci.2004.07.013.
15. Mahdavinia M. The nasal microbiome: opening new clinical research avenues for allergic disease // Expert Rev Clin Immunol. 2018. Vol. 14(8). P. 645-647. doi:10.1080/1744666X.2018.1500177.
16. Grice E.A., Kong H.H., Conlan S. et al. Topographical and temporal diversity of the human skin microbiome // Science. 2009. Vol. 324. P. 1190-1192.
17. Human Microbiome Project C. Structure. function and diversity of the healthy human microbiome // Nature. 2012. Vol. 486. P. 207-214.
18. Otto M. Staphylococcus epidermidis — the 'accidental' pathogen // Nat Rev Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 555-567.
19. Negele K., Heinrich J., Borte M. et al. Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life // Pediatr Allergy Immunol. 2004. Vol. 15. P. 48-54.
20. Birnie A.J., Bath-Hextall F.J., Ravenscroft J.C., Williams H.C. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema // Cochrane Database Syst Rev. 2008. Vol. 3. Cd003871. doi: 10.1002/14651858.CD003 871.pub2.
21. Powers C.E. [et al]. Microbiome and pediatric atopic dermatitis // J Dermatol. 2015. Vol. 42(12). P. 1137-1142. doi:10.1111/1346-8138.13072.
22. Higaki S., Morohashi M., Yamagishi T., Hasegawa Y. Comparative study of staphylococci from the skin of atopic dermatitis patients and from healthy subjects // Int J Dermatol. 1999. Vol. 38. P. 265-269.
23. Darabi K., Hostetler S.G., Bechtel M.A., Zirwas M. The role of Malassezia in atopic dermatitis affecting the head and neck of adults // J Am Acad Dermatol. 2009. Vol. 60. P. 125-136.
References
1. DaVeiga S.P. Epidemiology of atopic dermatitis: a review. Allergy Asthma Proc., 2012, vol. 33(3), pp. 227-234. doi:10.2500/aap.2012.33.3569.
2. Warner J.O. [et al]. Allergy Practice Worldwide: A Report by the World Allergy Organization Specialty and Training Council. Int Arch Allergy Immunol., 2006, vol. 139, pp. 166174. doi: 10.1159/000090502.
3. World Health Organization. White Book on Allergy 2011— 2012 Executive Summary. By Prof. Ruby Pawankar, MD, PhD, Prof. Giorgio Walkter Canonica, MD, Prof. Stephen T. Holgate, BSc, MD, DSc, FMed Sci and Prof. Richard F. Lockey, MD.
4. Statisticheskiy sbornik Ministerstva zdravookhraneniya Ros-siyskoy Federatsii za 2017 god [2017 Statistical collection of the Ministry of Health of the Russian Federation]. Available at: https://www.rosminzdrav.ru/ministry/61/22/stranitsa-979/statisticheskie-i-informatsionnye-materialy/statisticheskiy-sbornik-2017-god (accessed: 01.06.2020).
5. Gupta R. [et al]. The Economic Impact of Childhood Food Allergy in the United States. JAMA Pediatr., 2013, vol. 167(11), pp. 1026-1031. doi:10.1001/j amapediatric s. 2013.2376.
6. Khromova C.C. [et al]. Mikroflora kishechnika i mekha-nizmy immunoregulyatsii [Intestinal microflora and mechanisms of immunoregulation]. Proc. of "XII Kongress detskikh gastroenterologov Rossii-2005". Available at: http://gastroportal.ru/php/content.php?id=1707 (accessed: 01.06.2020).
7. Naboka Yu.L., Rymashevskiy A.N., Svirava E.G., Bragina L.E. Formirovanie mikroflory pishcheva-ritel'nogo trakta no-vorozhdennykh v dinamike [Formation of microflora of the digestive tract of newborns in dynamics]. Mikrobiologiya, 2012, no. 3, pp. 65-70.
8. Blum S. [et al]. Intestinal microflora and the interaction with immunocompetent cells. Antonie Van Leeu-wenhoek, 1999, vol. 76(1-4), pp. 199-205.
9. Tlaskalova-Hogenova H. [et al]. Commensal bacteria (normal microflora), mucosal immunity and chronic inflammatory and autoimmune diseases. Immunol Lett., 2004, vol. 93(2-3), pp. 97-108. doi:10.1016/j.imlet.2004.02.005.
10. Nikolaeva I.V., Anokhin V.A., Aynutdinova I.A. Kishech-naya mikroflora u zdorovykh detey rannego vozrasta [Intestinal microflora in healthy young children]. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii, 2009, vol. 54(2), pp. 30-33.
11. Fazlollahi M., Lee T.D., Andrade J. et al. The nasal microbiome in asthma. J Allergy Clin Immunol., 2018, vol. 142(3), pp. 834-843. e2. doi:10.1016/jjaci.2018.02.020.
12. Hulse K.E., Stevens W.W., Tan B.K., Schleimer R.P. Pathogenesis of nasal polyposis. Clin Exp Allergy, 2015, vol. 45(2), pp. 328-346. doi:10.1111/cea.12472.
13. Tesse R., Pandey R.C., Kabesch M. Genetic variations in toll-like receptor pathway genes influence asthma and atopy. Allergy, 2011, vol. 66(3), pp. 307-316. doi:10.1111/j.1398-9995.2010.02489.x.
14. Van Zele T., Gevaert P., Watelet J.B., et al. Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotox-
ins is increased in nasal polyposis. J Allergy Clin Immunol., 2004, vol. 114(4), pp. 981-983.
doi:10.1016/jjaci.2004.07.013.
15. Mahdavinia M. The nasal microbiome: opening new clinical research avenues for allergic disease. Expert Rev Clin Immunol., 2018, vol. 14(8), pp. 645-647. doi:10.1080/1744666X.2018.1500177.
16. Grice E.A., Kong H.H., Conlan S. et al. Topographical and temporal diversity of the human skin micro-biome. Science, 2009, vol. 324, pp. 1190-1192.
17. Human Microbiome Project C. Structure. function and diversity of the healthy human microbiome. Nature, 2012, vol. 486, pp. 207-214.
18. Otto M. Staphylococcus epidermidis — the 'accidental' pathogen. Nat Rev Microbiol., 2009, vol. 7, pp. 555-567.
19. Negele K., Heinrich J., Borte M. et al. Mode of delivery and development of atopic disease during the first 2 years of life. Pediatr Allergy Immunol., 2004, vol. 15, pp. 48-54.
20. Birnie A.J., Bath-Hextall F.J., Ravenscroft J.C., Williams H.C. Interventions to reduce Staphylococcus aureus in the management of atopic eczema. Cochrane Database Syst Rev., 2008, vol. 3. Cd003871. doi: 10.1002/14651858.CD003 871.pub2.
21. Powers C.E. [et al]. Microbiome and pediatric atopic dermatitis. J Dermatol., 2015, vol. 42(12), pp. 1137-1142. doi:10.1111/1346-8138.13072.
22. Higaki S., Morohashi M., Yamagishi T., Hasegawa Y. Comparative study of staphylococci from the skin of atopic dermatitis patients and from healthy subjects. Int J Dermatol., 1999, vol. 38, pp. 265-269.
23. Darabi K., Hostetler S.G., Bechtel M.A., Zirwas M. The role of Malassezia in atopic dermatitis affecting the head and neck of adults. J Am Acad Dermatol., 2009, vol. 60, pp. 125-136.
