CC BY
73
Для корреспонденции
Ким Наталья Викторовна - аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии»
Адрес: 109240, Российская Федерация, г. Москва, Устьинский проезд, д.2/14 Телефон: (495) 698-53-83 E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0928-1043
Ким Н.В., Шевелева С.А.
Роль микробиома кишечника в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Федеральный исследовательский центр питания, биотехнологии и безопасности пищи, 109240, г. Москва, Российская Федерация
Federal Research Centre of Nutrition, Biotechnology and Food Safety, 109240, Moscow, Russian Federation
В последние годы получены новые данные об участии ассоциированной с организмом микробиоты в патогенезе многих неинфекционных заболеваний. Однако большинство этих данных разнонаправленны и требуют осмысления. Цель - освещение роли микробиома кишечника в организме человека в норме и при некоторых алиментарно-зависимых патологиях с учетом современных научных знаний.
Материал и методы. Проведен поиск отечественной и зарубежной литературы в сфере изучения микробиома кишечника у людей и практических мер его коррекции при наиболее распространенных алиментарно-зависимых заболеваниях с использованием баз данных Scopus, Web of Science, PubMed, Google Scholar, eLibrary, Cyberleninka.
Результаты. Обобщены данные о значении и функции кишечного микробиома для организма человека в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях, с акцентом на публикации, содержащие информацию, отвечающую критериям научной доказательности. Показано, что микробиом кишечника играет биологически значимую роль не только в процессах пищеварения, но и во многих метаболических процессах, а также в адаптационном потенциале организма человека. Описаны роль микробиома в метаболизме липидов, поступающих с пищей, а также его участие в механизмах развития дислипидемий и метаболического синдрома в случае дисбиотических нарушений в кишечнике. Заключение. Значение кишечного микробиома как неотъемлемого фактора жизнедеятельности организма, определяющего развитие и поддержание иммунной системы, пищеварительных процессов, биохимического равновесия у человека в норме, на сегодняшний день убедительно доказано на всех уровнях
The role of the gut microbiome in health and diet-related diseases
Kim N.V., Sheveleva S.A.
Финансирование. Исследование проведено за счет средств субсидий на выполнение государственного задания. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
Для цитирования: Ким Н.В., Шевелева С.А. Роль микробиома кишечника в норме и при алиментарно-зависимых заболеваниях // Вопросы питания. 2021. Т. 90, № 6. С. 31-41. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-31-41 Статья поступила в редакцию 11.08.2021. Принята в печать 26.10.2021.
Funding. The study was carried out at the expense of subsidies for the implementation of the state assignment. Conflict of interest. The authors declare no conflicts of interest.
For citation: Kim N.V., Sheveleva S.A. The role of the gut microbiome in health and diet-related diseases. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2021; 90 (6): 31-41. DOI: https://doi.org/10.33029/0042-8833-2021-90-6-31-41 (in Russian) Received 11.08.2021. Accepted 26.10.2021.
многочисленных исследований. Однако изучение влияния дисбиотических изменений микробиоты как непосредственной причины развития неинфекционных заболеваний требует дальнейших исследований при условии обеспечения высокого уровня доказательности.
Ключевые слова: микробиом кишечника, алиментарно-зависимые заболевания, дисбиоз, липидный обмен
In recent years, new data have been obtained on the participation of the organism-associated microbiota in the pathogenesis of many non-communicable diseases. However, these data are mostly multidirectional and require interpretation.
The aim - to highlight the role of the intestinal microbiome in the human body in health and some nutritional-dependent pathologies, taking into account modern scientific knowledge.
Material and methods. The analysis of domestic and foreign scientific literature in the field of studying the intestinal microbiome in humans and practical measures for its correction in the most common diet-related non-communicable diseases, using the Scopus, Web of Science, PubMed, Google Schoolar, eLibrary, Cyberleninka databases has been held. Results. The data on the significance and function of the intestinal microbiome for the human body in health and in nutrient-dependent diseases, with attention to publications containing information that meets the criteria of scientific evidence have been summarized. It has been shown that the intestinal microbiome plays a biologically significant role not only in digestion processes, but also in many metabolic processes and in the adaptive potential of the human organism. The role of the microbiome in the metabolism of lipids supplied with food, as well as its participation in the mechanisms of development of dys-lipidemias and metabolic syndrome in the case of dysbiotic disorders in the intestine, have been described.
Conclusion. Nowadays the importance of the intestinal microbiome as an integral factor in the vital functions of the organism that determines the development and maintenance of the immune system, digestive processes, and biochemical balance in humans in norm has been convincingly proven at all levels of numerous studies. However, the study of the effect of dysbiotic changes in the gut microbiota as a direct cause of the development of non-communicable diseases requires further research with a high level of evidence. Keywords: gut microbiome, nutrition, diet-related non-communicable diseases, dysbiosis, lipid metabolism
С развитием высокотехнологичной медицины, фундаментальных наук (молекулярной биологии, молекулярной генетики, биоорганической химии, молекулярной микробиологии) и методов корреляционного анализа многофакторных объектов в начале XXI в. появились возможности для досконального изучения микробиома человека и оценки его роли в организме в различные периоды онтогенеза.
На значимость микробиома указывали в своих работах еще Луи Пастер и Илья Ильич Мечников, отмечая невозможность выживания животных без их естественного микробиома в силу коэволюционных связей между микрофлорой и организмом [1]. Ключевые доказательства этой точки зрения появились вместе с гнотобиоло-гической наукой и изучением биологии безмикробных животных, которые обладали значимо меньшей способностью к выживанию, чем животные с естественным микробиомом. Тем не менее такие животные стали удобной экспериментальной моделью для исследования [2-5].
Роль кишечного микробиома в пищеварении
Достаточно долго превалировало мнение о высокой значимости микробиома в пищеварении, например
участие в процессах ферментации сложных углеводов пищи в дистальных отделах кишечника и усвоения белка. Считалось, что функции микробиома ограничены пищеварительными процессами, а его нарушения связаны исключительно с нарушениями функционирования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [6].
Было показано, что рацион питания существенно влияет на состав кишечной микробиоты, а в многочисленных исследованиях показана прямая корреляция ее изменений с различием рациона у здоровых и больных людей [2].
Но эти исследования в большей мере отражали влияние белка и углеводов, тогда как воздействие жиров было изучено в меньшей степени. В частности, исходя из более ранних представлений жиры не принадлежат к необходимым для роста микроорганизмов субстанциям, а высшие жирные кислоты также не атакуются микроорганизмами; их роль недооценивалась либо в основном изучалось их участие в энтерогепатической циркуляции [7].
И только при внедрении новых молекулярных методов стало известно, что от содержания и качества жиров в рационе также зависит состав мирофлоры кишечника. При повышенном содержании жиров в рационе наблюдается увеличение Г1гт1с^еэ и уменьшение ко-
личества Eubacterium Rectale, Bacteroidetes, Bifidobacterium. Firmicutes, аккумулируя энергию из пищевых веществ, способствуют накоплению жира в организме [8-12].
Однако при недостатке и даже отсутствии жира ми-кробиота не реагирует однозначно. Так, установлено участие микробиоты кишечника в обмене жирных кислот и ее влияние на выработку в эпителии кишечника адипоцитарного белка - переносчика жирных кислот, активность которого при голодании снижается. В связи с тем, что этот фактор регулирует выработку липопро-теинлипазы, отмечается ее ингибирование в плазме крови, но происходит ее рост в эндотелии сосудов. Это является главной причиной накопления триглицери-дов в адипоцитах и клетках печени вследствие захвата жирных кислот [8-12].
В дальнейшем во многих работах было выявлено, что микробиота кишечника принимает участие также в осуществлении важнейших биологических функций, напрямую не связанных с процессами переваривания и усвоения основных нутриентов пищи [13-15], например в эндогенном синтезе витаминов группы B и К [16].
В работе на безмикробных животных отмечено нарушение процессов усвояемости ряда нутриентов, в частности значительно более резкое уменьшение поступления в макроорганизм ряда витаминов (витаминов В12, В15, D, К, в меньшей степени ряда других жирорастворимых витаминов) за счет способности кишечных микробов синтезировать их и участвовать в метаболизме витаминов [17-20].
Именно гнотобиология доказала, что биологически значимый вес микробиома детерминируется далеко не только его нутрициологическим действием, а имеет ключевое значение в формировании иммунного статуса организма. Причем это формирование имеет не опосредованное, а непосредственное взаимодействие по типу «микробиота - иммунные структуры кишечника» [21-24].
Роль кишечного микробиома в иммунных функциях организма
В современной научной практике до сих пор актуально использование безмикробных животных, с помощью которых устанавливают связь между генетическим потенциалом клеток и функциями иммунных органов и тканей и микробиомом. Было отмечено, что безмикробные мыши лишены естественных антител, а точнее, установлено нарушение их синтеза В-клетками, в частности продукции иммуноглобулинов классов G, A, E (IgG, IgA, IgE) [19], увеличение размеров слепой кишки за счет выработки специфических антигенов и химических соединений в результате взаимодействия микробиоты с эпителиальными клетками и лимфоидным аппаратом кишечника [25]. У безмикробных животных отмечено также развитие ряда воспалительных процессов в кишечнике, а именно формирование спонтанного
язвенного колита, обусловленного нарушением выработки одного из основных противовоспалительных ци-токинов 11-10 [26, 27] и нарушение работы Т-супрессоров с возникновением спонтанных процессов клеточного воспаления [28, 29].
При этом резистентность к патогенам у безмикробных животных заметно снижена, в том числе за счет уменьшения активности естественных киллеров [30-32].
Иммунная система у безмикробных животных функционирует в отношении элиминирования отмерших или поврежденных клеток собственного организма с большей силой ответа, что в дальнейшем только увеличивает уровень аутоиммунного повреждения тканей и снижает контроль завершения воспаления в ответ на собственные ткани или на представителей чужеродной хозяину микробиоты [20, 33, 34]. В отношении бактериальных и вирусных патогенов иммунная система у безмикробных животных имеет значимо сниженный потенциал, кроме того, у них отмечается значительно меньшая продолжительность жизни.
Очень важны факторы местного иммунитета в кишечнике, которые обеспечивают колонизационную резистентность и образование микроорганизмами барьера (биопленки из мукопротеидов) на поверхности слизистой, которая предотвращает повреждение тканей и транслокацию чужеродных агентов и антигенов во внутреннюю среду организма.
Поддержание таксономического разнообразия и количественного состава популяций полезных бактерий кишечной микробиоты помогает предотвратить рост и развитие патогенных микроорганизмов, конкурируя за питательные вещества и среду колонизации [25].
Развитие дисбиозов способствует нарушению проницаемости слизистой оболочки кишки для пищевых и микробных антигенов. Это может привести к развитию аутоиммунных, а также аллергических заболеваний, таких как аллергическая астма, атопический дерматит [35].
Таким образом, микробиота обеспечивает взаимодействие с клеточными структурами кишечника, благодаря чему возникает иммунный отклик и формирование антител и естественной физической защиты (биопленки).
Роль кишечного микробиома в функционировании центральной нервной системы
Безмикробные животные также позволили лучше разобраться в связи микробиома и состояния функционирования центральной нервной системы (ЦНС) [36-39]. Так, у безмикробных животных отмечается недостаточность нейромедиатора холина, отмечаются нарушения в процессах возбуждения-торможения. Повышается тревожность, ухудшается гибкость нервной системы, снижается общая приспособляемость к внешним условиям, что приводит к нарушению функционирования сердечно-сосудистой системы, в частности увеличиваются хроно- и инотропные эффекты сердца,
отмечается тенденции к гипогликемии. Это, в свою очередь, стимулирует выработку глюкагона, а также со стороны гипоталамо-гипофизарной системы - адре-нокортикотропного гормона - и приводит к активизации надпочечников и секреции кортизола и адреналина. Кортизол стимулирует глюконеогенез за счет активации скорость-лимитирующего фермента фос-фоенолпируваткарбоксикиназы, а адреналин активирует фермент фосфорилазу печени, способствующую гликогенолизу, а также глюкозо-6-фосфатазу, которая отщепляет фосфат от глюкозы, делая возможным выделение глюкозы в кровь. При этом отмечается влияние кортизола на иммунную систему - он оказывает имму-носупрессивное действие на макрофаги, которые также провоцируют угнетение функции иммунной системы, в частности фагоцитарной активности [40-43].
Расшифровка механизмов этих процессов позволила понять глубокую внутреннюю взаимосвязь между нейрональными и иммунными реакциями в кишечнике и состоянием кишечной микробиоты.
Следует также отметить биологическую значимость механизмов, реализуемых во взаимосвязанной системе «кишечник-мозг». Из-за снижения тонуса блуждающего нерва отмечается ряд изменений моторно-се-креторной функции ЖКТ и гепатобилиарной системы. В частности, наблюдается атония кишечника и повышение частот антиперистальтических волн в кишечнике, при хроническом течении этого процесса структура кишечной стенки изменяется вследствие дистрофических процессов и снижения в межклеточном матриксе соединительных тканей эластиновых и коллагеновых волокон, что существенно сказывается на биомеханических параметрах ЖКТ [41-43].
Микробиота ЖКТ находится в тесной взаимосвязи со сложной нейрональной сетью. Эта сеть только в кишечнике представлена 100 млн нейронов симпатической и парасимпатической нервной системы. Посредством этих нейронов через ось «кишечник-микробиом-мозг» происходит взаимосвязь эмоциональных и когнитивных центров мозга с такими структурами кишечника, которые ответственны за модуляцию иммунных функций, кишечную проницаемость, всасывание микронутриен-тов и воды. Ось «кишечник-микробиом-мозг» включает эндокринные (кортизол), иммунные (цитокины) и нейро-гуморальные пути (n. vagus и нейрональная сеть кишечника). Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковый путь регулирует секрецию кортизола, влияющего на преобразование иммунного ответа и барьерную функцию кишечника путем секреции кортикотропного рилизинг-фактора в гипоталамусе и стимуляции продукции адренокортико-тропного гормона в гипофизе. Синтезированные микро-биотой короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК) и нейроактивные соединения модулируют ЦНС. Так, эндопрекурсор серотонина триптофан, возникающий в процессе пищеварения с участием микробиоты, всасываясь в кровь, воздействует на блуждающий нерв, опосредуя серотонинергическую нейротрансмиссию сигнала в ЦНС [41-43]. Механизмы активации нейро-
гуморальных путей, связанные с образованием ката-болитов триптофана серотонина и мелатонина, синтезируемых с участием Clostridium sp., Peptostreptococcus russellii, описаны в работах [44-47].
Получено много достоверных свидетельств и о микробной продукции в кишечнике у-аминомасляной кислоты, являющейся классическим нейротрансмиттером таких представителей микробиоты, как Lactobacillus brevis, Bifidobacterium dentium, Bifidobacterium adoles-centis, Bifidobacterium infantis, Flavonifactor sp., Dorea, Parabacteroides, Alistipes, Ruminococcus sp., Bacteroides fragilis [44-47].
Роль кишечной микробиоты в липидном обмене
К наиболее распространенным алиментарно-зависимым заболеваниям относят метаболический синдром, в основе которого лежит нарушение липидного обмена, чему, в свою очередь, предшествует возникновение дислипидемий. В связи с этим в данном обзоре предпринята попытка рассмотреть роль микробиома кишечника в этих процессах.
Микробиота кишечника, находясь в тесной взаимосвязи с пищеварением, участвует в преобразовании компонентов пищи, ведущем к синтезу КЦЖК, витаминов и различных метаболитов, которые оказывают функциональное и регулирующее влияние на организм. КЦЖК, образуемые в результате ферментации пищевых волокон и резистентного крахмала в кишечнике, всасываются в кровь и, в качестве сигнальных молекул соединяясь с рецепторами на основе G-белка, регулируют такие жизненно важные процессы на уровне целого организма, как иммунитет, обмен веществ и энергии в печени, белой и бурой жировой ткани, костном мозге, легких, поджелудочной железе [25]. Например, ацетат индуцирует снижение липолиза в белой жировой ткани и аккумуляцию жира в бурой жировой ткани. Пропи-онат включается в глюконеогенез и транспорт биологических жидкостей на тканевом уровне в слизистой кишки, поддерживая ее метаболическую активность. Бутират интенсифицирует липолиз в бурой жировой ткани [25, 48].
В многочисленных исследованиях была установлена связь между состоянием микробиоты и обменом веществ, в частности, с метаболизмом липидов, в том числе производных холестерина и лежащего в его основе циклопентанпергидрофенантренового кольца. Это влияние проецируется на обмен липопро-теинов плазмы крови, в частности на образование ли-попротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) в печени, одним из определяющих факторов которого является поступление с пищей холина - (2-гидроксиэтил)триметил-аммония. Холин встречается в пище преимущественно в виде фосфолипидов, в основном фосфатидилхолинов. Небольшое его количество в некоторых пищевых продуктах содержится также в свободном виде. Наиболее высокое содержание холина обнаруживается в мясных
субпродуктах (мозги, печень, почки, сердце, легкое) и в яичном желтке. Меньшие его количества обнаруживаются в мясе, злаках, овощах, фруктах и молочных продуктах. Соответственно, избыточное потребление источников этого вещества приводит к формированию высоких уровней ЛПОНП, которые, в свою очередь, проявляют выраженное атерогенное действие [49].
Кроме того, известно, что кишечная микробиота влияет на обмен холина, что способствует более интенсивной его трансформации в триметиламин (ТМА) - продукт расщепления протеобактериями, анаэробной флорой, гнилостными протеями и морганеллами фосфолипида холина и L-карнитина. Накопление ТМА приводит к повышенной кумуляции окисленного в печени ТМА - N-оксид триметиламина (ТМАО), который обладает атероген-ным действием. С одной стороны, действие кишечной микробиоты способствует биохимической трансформации холина в ТМА, что, естественно, снижает уровень холина в организме и в первую очередь в печени. Это приводит к замедлению процесса образования ЛПОНП, так как холин является обязательным компонентом при биосинтезе лецитина - основного фосфоли-пида ЛПОНП, что, в свою очередь, способствует развитию дислипидемий - нарушению образования ЛПОНП и накоплению холестерина в печени. Последнее сопровождается угнетением ресинтеза рецепторов на аполипопротеинах В (апо-В) и накоплением липопро-теинов низкой плотности (ЛПНП), являющихся атеро-генными липопротеинами плазмы крови. Таким образом, образование ТМА и впоследствии ТМАО в печени достоверно линейно коррелирует с развитием сердечно-сосудистых нарушений и атеросклероза, о чем свидетельствуют проведенные исследования [32, 50-52].
В этом процессе, как показано на сегодняшний день, активно участвуют представители протеобактерий -сульфатредуцирующие Desulfovibrio sp., гнилостные протеи и морганеллы (P. mirabilis), но также могут проявлять себя и анаэробные (Ruminococcus sp. и A. muciniphila) при нарушениях субстратных взаимодействий [50, 52].
Таким образом, дисбиотически измененная микро-биота может способствовать созданию связи между потреблением продуктов с высоким содержанием жира (путем трансформации пищевых компонентов) и развитием атеросклероза с последующим риском развития сердечно-сосудистых заболеваний [50, 53-59], которые на сегодняшний день являются основной причиной смертности населения [57-59].
Подтверждена роль кишечной микробиоты в секреторной активности гепатобилиарной системы. Так, микро-биота подвздошной кишки определяет интенсивность кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот. При этом в зависимости от характера всасывания и преобразования холестерина в желчные кислоты происходит его аккумуляция в печени. Вследствие этого возникает, с одной стороны, ингибирование синтеза рецепторов на апо-В, что ведет к накоплению атерогенных липопротеи-дов - ЛПНП в плазме, с другой - холестерин субстратно
ингибирует активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы, что приводит к снижению синтеза всех изопреноидов в гепатоцитах, в том числе долихолов и убихинона [60, 61].
В свою очередь, учитывая значимость убихинона в клеточном дыхании, его уменьшение приводит к снижению окислительного фосфорилирования в митохондриях, а также увеличению свободнорадикаль-ной активности, большей интенсивности перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот мембран, более динамичному повреждению интегральных белков. Это, в свою очередь, оказывает значимый повреждающий эффект на гепатоциты, а также имеет важный биологический вес в процессах воспаления, поскольку большинство белков острой фазы, в том числе факторов свертывания крови, определяются именно функционированием гепатоцитов. В результате повреждения гепатоцитов существенно усиливаются процессы, ассоциированные с воспалением и развитием атеросклероза, а также с развитием тромбоза за счет интенсификации механизмов свертывания крови по внутреннему пути. Отмечается снижение ферментативной активности поджелудочной железы, холестаз в желчном пузыре с развитием синдромов мальабсорб-ции и мальадгезии [60, 61].
Данные изменения напрямую касаются вопросов развития дислипидемий - наблюдается увеличение концентрации ЛПНП. Повреждение эндотелия вследствие эндогенного воспаления обусловливает окисление ЛПНП, а окисленные ЛПНП способствуют активации эндотелиальных клеток. При этом образуются молекулы клеточной адгезии и хемокины. Молекулы адгезии моноцитов проникают во внутреннюю стенку оболочки капилляров и вызывают воспаление в сосудистой стенке. Макрофаги по мере захвата окисленных липидов в субинтимальном пространстве накапливаются во внутренней сосудистой стенке, превращаясь в пенистые клетки [62, 63]. В результате апоптоза пенистых клеток увеличивается количество липидов и, следовательно, повышаются уровни холестерина и триглицеридов в плазме, а также происходит увеличение частоты активации механизма свертываемости крови по эндогенному пути, что повышает риск развития тромбозов и атеросклероза [57-59].
Актуально обоснованным моментом, с учетом описанных механизмов, является то, что в основе этих патологических процессов могут лежать дисбиотиче-ские нарушения микробиоты дистальных отделов кишечника и синдром избыточного бактериального роста (СИБР) [55].
Проведены исследования, которые продемонстрировали механизмы влияния микробиоты кишечника на обмен липидов и липидный состав организма через потребляемую пищу [64-68].
Об этом свидетельствуют в том числе экспериментальные работы на мышах, получавших пробиотики. В исследовании [64] мышей держали на рационе с высоким содержанием жиров и холестерина. На фоне введе-
ния в рацион пробиотиков штаммов лактобацилл (Lactobacillus curvatus HY7601 и Lactobacillus plantarum KY1032) уменьшался уровень триглицеридов в печени, при этом снижался уровень холестерина в плазме и печени [64]. У крыс с ожирением, рацион которых был представлен диетой с высоким содержанием жиров, бифидобактерии (Bifidobacterium spp.; B. pseudocatenulatum SPM 1204, B. longum SPM 1205 и B. longum SPM 1207) приводили к снижению уровня триглицеридов и ЛПНП и повышению уровня ЛПВП [65]
В клиническом исследовании было обнаружено, что снижение общего генного микробного разнообразия было связано с повышением общего холестерина и триглицеридов в крови у лиц с ожирением [66]. В другой работе показано, что у лиц с низким разнообразием микробных генов повышался уровень триглицеридов и снижался уровень ЛПВП по сравнению с людьми с высоким генным микробным разнообразием [67]. В недавнем исследовании у пациентов с уменьшенным генным микробным разнообразием на фоне стеатоза изменились некоторые функциональные возможности печени, включая метаболизм пищевых липидов [68].
При рассмотрении связи микробиоты с метаболизмом липидов за счет интенсивности кишечно-печеночной циркуляции желчных кислот установлено важнейшее влияние холестерина и его производных и на гормональный статус организма. В частности, на синтез половых гормонов, минерало- и глюкокортикоидов (кортизола), витамина D, в молекулах которых образуется структурный элемент циклопентанпергидрофенантренового кольца [69, 70].
Отмечено, что все эти эффекты, когда они отмечаются на начальном этапе онтогенеза в неонатальный и постнеонатальный периоды, в случае устранения дисбиотических сдвигов в микробиоме полностью обратимы во взрослом организме. Наряду с этим появились доказательства того, что если дисбиотический сдвиг
в микробиоме до определенного возрастного периода не будет купирован, то процессы, связанные с микро-биомом, даже при его восстановлении, не приводят к должному эффекту и сформировавшийся фенотип сохраняется [71, 72].
На данный момент ведущей причиной значимого затруднения полного восстановления микробиома признается высокая резистентность патогенной и условно-патогенной микрофлоры в криптах Либеркюна. Это подтверждается, в частности, в морфологических экспериментах, когда влияние пробиотиков на восстановление микробиома кишечника было малозначимым [73].
Заключение
Таким образом, микробиом играет важнейшую роль в метаболизме липидов, процессе пищеварения, синтезе биологически активных веществ, витаминов, аминокислот и других регуляторов метаболизма, таких как КЦЖК, обладает важной функцией формирования и правильного функционирования иммунной системы, а также оказывает опосредованное действие на различные физиолого-биохимические процессы в организме, связанные с функционированием сердечно-сосудистой системы, ЦНС и, соответственно, на гомеостаз, развитие и функционирование организма в целом [74, 75]. Следует отметить, что с развитием методов молекулярной генетики, на основе которых получены все эти новые, по сути революционные, знания о составе микробиома кишечника, путях взаимодействия представителей микробиома между собой, в том числе их трофических функциях, которые обусловливают тот или иной фенотип макроорганизма, а также с макроорганизмом, вопросы значения и роли микробиома для здоровья человека еще не исчерпаны и их исследования интенсивно, продолжаются [76-83].
Сведения об авторах
Ким Наталья Викторовна (Natalia V. Kim) - аспирант ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-0928-1043
Шевелева Светлана Анатольевна (Svetlana A. Sheveleva) - доктор медицинских наук, заведующий лабораторией биобезопасности и анализа нутримикробиома ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии» (Москва, Российская Федерация)
E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0001-5647-9709
Литература
1. Лазебник Л.Б., Конев Ю.В. Микробиота толстой кишки 3. Fiebiger U., Bereswill S., Heimesaat M.M. Dissecting the и составляющие метаболического синдрома // Эксперимен- interplay between intestinal microbiota and host immunity in тальная и клиническая гастроэнтерология. Электронное health and disease: lessons learned from germfree and gno-издание. 2014. № 5 (105). С. 33-39. tobiotic animal models // Eur. J. Microbiol. Immunol. 2016.
2. Куваева И.Б. Обмен веществ организма и кишечная микро- Vol. 6, N 4. P. 253-271. DOI: https://doi.org/10.1556/1886. флора. Москва : Медицина. 1976. C. 228-248. 2016.00036
4. Li X., Liu Ya., Martin J.W., Cui J.Yu., Lehmler H.-J. Nontarget reveals gut microbiome-dependent differences in the fecal PCB metabolite profiles of germ-free and conventional mice // Environ. 21. Pollut. 2021. Vol. 268, N A. Article ID 115726. DOI: https://doi. org/10.1016/j.envpol.2020.115726
5. Manca C., Boubertakh B., Leblanc N., Deschênes Th., Lacroix S., Martin C. et al. Germ-free mice exhibit profound gut microbiota- 22. dependent alterations ofintestinal endocannabinoidome signaling //
J. Lipid Res. 2020. Vol. 61, N 1. P. 70-85. DOI: https://doi. org/10.1194/jlr.RA119000424
6. Blaut M. Composition and function of the gut microbiome // The 23. Gut Microbiome in Health and Disease. Cham : Springer, 2018.
Р. 5-30. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-90545-7_2
7. Маркова Ю.М., Шевелева С. А., Коденцова В.М., Вржесин-ская О.А. Лактофлора толстой кишки крыс при алиментар- 24. ном полигиповитаминозе и измененном жировом составе рациона // Вопросы питания. 2013. Т. 82, № 2. С. 66-69.
8. Вахрушев Я.М., Сучкова Е.В., Лукашевич А.П. Неалкогольная жировая болезнь печени и энтеральная недостаточность: 25. коморбидность их развития. // Терапевтический архив. 2019.
Т. 91, № 12. С. 84-89. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2 019.12.000134
9. Leeming E.R., Johnson A.J., Spector T.D., Le Roy C.I. Effect 26. of diet on the gut microbiota: rethinking intervention duration // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 12. P. 2862. DOI: https://doi. org/10.3390/nu11122862
10. Singh R.K., Chang H.-W., Yan D, Lee K.M., Ucmak D., Wong K. 27. et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health // J. Transl. Med. 2017. Vol. 15, N 1. P. 1-17. DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-017-1175-y
11. Mansour S.R., Moustafa M.A.A., Saad B.M., Hamed R., Mous- 28. tafa A.-R.A. Impact of diet on human gut microbiome and disease
risk // New Microbes New Infect. 2021. Vol. 41. Article ID 100845. DOI: https://doi.org/10.1016/j.nmni.2021.100845
12. Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. Role ofthe gut micro-biota in nutrition and health // BMJ. 2018. Vol. 361. DOI: https:// 29. doi.org/10.1136/bmj.k2179
13. Stewart Ch.J., Ajami N.J., O'Brien J.L., Hutchinson D.S., Smith D. P., Wong M .C. et al. Temporal development ofthe gut micro-biome in early childhood from the TEDDY study // Nature. 2018. 30. Vol. 562. P. 583-588. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x
14. Cheng J.J. Ringel-Kulka T., Heikamp-de Jong I., Ringel Ye., Carroll I., de Vos W.M. et al. Discordant temporal development
of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota 31. of young children // ISME J. 2016. Vol. 10. P. 1002-1014. DOI: https://doi.org/10.1038/ismej.2015.177
15. Hollister E. B., Riehle K., Luna R. A., Weidler E. M., Rubio-Gonzales M., Mistretta T.-A. et al. Structure and function of 32. the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome // Microbi-ome. 2015. Vol. 3. P. 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-015-0101-x
16. Морозов А.М., Минакова Ю.Е., Протченко И.Г. Влияние 33. микрофлоры на синтез витаминов // Вестник новых медицинских технологий. Электронное издание. 2019. № 6. DOI: https://doi.org/10.24411/2075-4094-2019-16575 34.
17. Hansen A.K., Hansen C.H.F., Krych L., Nielsen D.S. Impact of the gut microbiota on rodent models of human disease // World J. Gastroenterol. 2014. Vol. 20. P. 17 727-17 736. DOI: https://doi. org/10. 3748/wjg.v20 .i47.17727 35.
18. Olszak T., An D., Zeissig S., Vera M.P., Richter J., Franke A. et al. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function // Science. 2012. Vol. 336. P. 489-493. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1219328 36.
19. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Human gut microbes associated with obesity // Nature. 2006. Vol. 444. P. 10221023. DOI: https://doi.org/10.1038/4441022a
20. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight R., Gor- 37. don J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: a metage-nomic analysis in humanized gnotobiotic mice // Sci. Transl. Med.
2009. Vol. 1, N 6. P. 6ra14. DOI: https://doi.org/10.1126/scitrans-lmed.3000322
Fujimura K.E., Sitarik A.R., Havstad S., Lin D.L., Levan S., Fad-rosh D. et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation // Nat. Med. 2016. Vol. 22. P. 1187-1191. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4176 Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Fa-lony G. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers // Nature. 2013. Vol. 500. P. 541-546. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12506
Qin J., Li Yi., Cai Zh., Li Sh., Zhu J., Zhang F. et al. A metage-nome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes // Nature. 2012. Vol. 490. P. 55-60. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature11450
Cryan J.XF., O'Riordan K.J., Sandhu K., Peterson V., Dinan T.G. The gut microbiome in neurological disorders // Lancet Neurol. 2020. Vol. 19. P. 179-194. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19)30356-4
Шевелева С.А. Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р., Маркова Ю.М., Просянников М.Ю. Микробиом кишечника: от эталона нормы к патологии // Вопросы питания. 2020. Т. 89, № 4. C. 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040 Turnbaugh P.J., Bäckhed F., Fulton L., Gordon J.I. Diet-induced obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome // Cell Host Microbe. 2008. Vol. 3. P. 213223. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2008.02.015 Sharon G., Cruz N.J., Kang D.-W., Gandal M.J., Wang B., Kim Y.-M. et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice // Cell. 2019. Vol. 177, N 6. P. 1600-1618.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.004 Scharschmidt T.C., Vasquez K.S., Truong H.-A., Gearty S.V., Pauli M.L., Nosbaum A. et al. A wave of regulatory T cells into neonatal skin mediates tolerance to commensal microbes // Immunity. 2015. Vol. 43, N 5. P. 1011-1021. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.immuni.2015.10/016
Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A. et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2004. Vol. 101. P. 15 71815 723. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101 Uchimura Y. Fuhrer T., Li H., Lawson M. A., Zimmermann M., Yilmaz B. et al. Antibodies set boundaries limiting microbial metabolite penetration and the resultant mammalian host response // Immunity. 2018. Vol. 49, N 3. P. 545-559.e5. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2018.08.004
Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., DuGar B. et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease // Nature. 2011. Vol. 472. P. 57-63. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09922
Tang W.H.W., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., Fu X. et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcholine and cardiovascular risk // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368. P. 1575-1584. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1109400 Gilbert J.A., Lynch S.V. Community ecology as a framework for human microbiome research // Nat. Med. 2019. Vol. 25. P. 884889. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0464-9 Eggesbo M., Moen B., Peddada S.H., Baird D., Rugtveit J., Midt-vedt T. et al. Development of gut microbiota in infants not exposed to medical interventions // APMIS. 2011. Vol. 119, N 1. P. 17-35. DOI: https:// doi.org/10.1111/j.1600-0463.2010.02688.x Sonnenburg J.L., Xu J., Leip D.D., CHen C.H.-H., Westover B.P., Weatherford J. et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont // Science. 2005. Vol. 307, N 5717. P. 1955-1959. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.1109051 Stras S.F., Werner L., Toothaker J.M., Olaloye O.O., Oldham A.L., McCourt C.C. et al. Maturation of the human intestinal immune system occurs early in fetal development // Dev. Cell. 2019. Vol. 51. P. 357-373.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.09.008 Halkias J., Rackaityte E., Hillman S.L., Aran D., Mendoza V.F., Marshall L.R. et al. CD161 contributes to prenatal immune suppression of IFNy-producing PLZF+ T cells // J. Clin. Invest.
2019. Vol. 129, N 9. P. 3562-3577. DOI: https://doi.org/10.1172/ JCI125957
38. Schreurs R.R.C.E., Baumdick M.E., Sagebiel A.F., Kaufmann M., Mokry M., Klarenbeek P.L. et al. Human fetal TNF-a-cytokine-producing CD4+ effector memory T cells promote intestinal development and mediate inflammation early in life // Immunity. 2019. Vol. 50, N 2. P. 462-476.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j. immuni.2018.12.010
39. Li N., van Unen V., Abdelaal T., Guo N., Kasatskaya S.A., La-dell K. et al. Memory CD4+ T cells are generated in the human fetal intestine // Nat. Immunol. 2019. Vol. 20. P. 301-312. DOI: https://doi.org/10.1038/s41590-018-0294-9
40. Куваева И.Б., Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей: диетическая коррекция. Москва : Медицина, 1991. 240 с.
41. Ситкин С.И., Ткаченко Е.И., Вахитов Т.Я. Филометаболиче-ское ядро микробиоты кишечника // Альманах клинической медицины. 2015. № 40. С. 12-34. DOI: https://elibrary.ru/item. asp?id=24210498
42. Шендеров Б.А. Метабиотики - новая технология профилактики заболеваний, связанных с микроэкологическим дисбалансом человека // Вестник восстановительной медицины и реабилитации. 2017. № 4 (80). С. 40-49.
43. Mills S., Stanton C., Lane J.A., Smith G.J., Ross R.P. Precision nutrition and the microbiome. Part I: current state of the science // Nutrients. 2019. Vol. 11, N 4. P. 923. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11040923
44. Leclercq S., Matamoros S., Cani P.D., Neyrinck A.M., Jamar F., Starkel P. et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity // Proc. Natl Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111, N 42. P. E4485-E4493. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.1415174111
45. Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W.A. Vagal pathways for micro-biome-brain-gut axis communication // Adv. Exp. Med. Biol. 2014. Vol. 817. P. 115-133. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0897-4_5
46. Cryan J.F., Dinan T.G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behaviour // Nat. Rev. Neu-rosci. 2012. Vol. 13. P. 701-712. DOI: https://doi.org/10.1038/ nrn3346
47. Naseribafrouei A., Hestad K., Avershina E., Sekelja M., Linlok-ken A., Wilson R. et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression // Neurogastroenterol. Motil. 2014. Vol. 26, N 8. P. 1155-1162. DOI: https:// doi.org/10.1111/nmo. 12378
48. Schoeler M., Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism // Rev. Endocr. Metab. Dis. 2019. Vol. 20. P. 461-472. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11154-019-09512-0
49. Zeisel S.H., Mar M.H., Howe J.C., Holden J.M. Concentrations of choline-containing compounds and betain in common foods // J. Nutr. 2003. Vol. 133, N 5. P. 1302-1307. DOI: https://doi. org/10.1093/jn/133.5.1302
50. Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T. et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis // Nat. Med. 2013. Vol. 19. P. 576-585. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3145
51. Wang Z., Tang W.H., Buffa J.A., Fu X., Britt E.B., Koeth R.A. et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide // Eur. Heart J. 2014. Vol. 35, N 14. P. 904-910. DOI: https://doi. org/10.1093/eurheartj/ehu002
52. Wilson A.S., Koller K.R., Ramaboli M.C., Nesengani L.T., Ocvirk S., Chen C. et al. Diet and the human gut microbiome: an international review // Dig. Dis. Sci. 2020. Vol. 65. P. 723-740. DOI: https://doi.org/10.1007/s10620-020-06112-w
53. Lv Zh., Shan X., Tu Q., Wang J., Chen J., Yang Yu. Ginkgolide B treatment regulated intestinal flora to improve high-fat diet induced atherosclerosis in ApoE-/- mice // Biomed. Pharmacother. 2021. Vol. 134. Article ID 111100. DOI: https://doi.org/10.1016/j. biopha.2020.111100
54. Sanz Yo., Olivares M., Moya-Pérez Á., Agostoni C. Understanding the role of gut microbiome in metabolic disease risk // Pediatr. Res. 2015. Vol. 77. P. 236-244. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2014.170
55. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dysbiosis of the gut microbiota in disease // Microb. Ecol. Health Dis. 2015. Vol. 26, N s2. Article ID 26191. DOI: http://doi.org/10.3402/ mehd.v26.26191
56. Núñez-Sánchez M.A., Herisson F.M., Cluzel G.L., Caplice N.M. Metabolic syndrome and synbiotic targeting of the gut micro-biome // Curr. Opin. Food Sci. 2021. Vol. 41. P. 60-69. DOI: http://doi.org/10.1016Zj.cofs.2021.02.014
57. Маталыгина О.А. Питание — кишечная микробиота — сердечно-сосудистые заболевания. Новое измерение // Медицина: теория и практика. 2019. Т. 4, № 1. С. 271—276. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/pitanie-kishechnaya-mikrobiota-serdechno-sosudistye-zabolevaniya-novoe-izmerenie
58. Ляпина М.В., Бойченко М.С., Жилина А.С., Жмурова В.А. Значение микробиоты кишечника в развитии атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний // Университетская медицина Урала. 2019. Т. 5, № 2 (17). С. 99—100.
59. Афинеевская А.Ю., Мальков О.А., Говорухина А.А. Роль кишечной микробиоты в патогенезе атеросклероза и перспективные меры профилактики (обзор) // Журнал медико-биологических исследований. 2020. Т. 8, № 2. С. 184—193. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-kishechnoy-mikrobioty-v-patogeneze-ateroskleroza-i-perspektivnye-mery-profilaktiki-obzor
60. Philips C.A., Augustine Ph., Yerol P.K., Ramesh G.N., Aha-med R., Rajesh S. et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease // J. Clin. Transl. Hepatol. 2020. Vol. 8, N 1. P. 87—99. DOI: http://doi.org/10.14218/ JCTH.2019.00035
61. Molina-Molina E., Baccetto R.L., Wang D.Q.-H., de Bari O., Krawczyk M., Portincasa P. Exercising the hepatobiliary-gut axis. The impact of physical activity performance // Eur. J. Clin. Invest. 2018. Vol. 48, N 8. Article ID e12958. DOI: http://doi.org/10/1111/ eci.12958
62. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 8. Suppl. P. C7—C12. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jacc.2005.09.068
63. Кухарчук В.В., Титов В.Н. Руководство по кардиологии. В 4 т. Т. 3. Атеросклероз и дислипидемии / под ред. Е.И. Чазова. Москва : Практика, 2014. C. 15—58.
64. Yoo S.R., Kim Y.J., Park D.-Y., Jung U.-J., Jeon S.-M., Ahn Y.-T. et al. Probiotics L. plantarum and L. curvatus in combination alter hepatic lipid metabolism and suppress diet-induced obesity // Obesity. 2013. Vol. 21, N 12. P. 2571—2578. DOI: https://doi. org/10.1002/oby. 20428
65. An H.M., Park S.Y., Lee D.K., Kim J.R., Cha M.K., Lee S.W. et al. Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. in high fat diet-induced obese rats // Lipids Health Dis. 2011. Vol. 10. P. 116. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-511x-10-116
66. Cotillard A., Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Chate-lier E.L. et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness // Nature. 2013. Vol. 500. P. 585—588. DOI: https://doi. org/10.1038/nature12480
67. Chatelier E.L., Nielsen Т., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G. et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers // Nature. 2013. Vol. 500. P. 541—546. DOI: https://doi.org/10.1038/nature12506
68. Hoyles L., Fernández-Real J.-M., Federici M., Serino M., Abbott J., Charpentier J. et al. Molecular phenomics and metage-nomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women // Nat. Med. 2018. Vol. 24. P. 1070—1080. DOI: https://doi.org/10.1038/ s41591-018-0061-3
69. Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T. et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders // Cell. 2013. Vol. 155, N 7. P. 1451—1463. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2013.11.024
70. Nejman D., Livyatan I., Fuks G., Gavert N., Zwang Y.A., Gel- 77. 1er L.T. et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria // Science. 2020.
Vol. 368, N 6494. P. 973-980. DOI: https://doi.org/10.1126/science. aay9189 78.
71. Romani-Pérez M., Agusti A., Sanz Y. Innovation in microbiome-based strategies for promoting metabolic health // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. 2017. Vol. 20, N 6. P. 484-491. DOI: https://doi. org/10.1097/MC0.0000000000000419.
72. Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as mod- 79. erators of human metabolism // Nature. 2016. Vol. 535. P. 56-64. DOI: https://doi.org/10.1038/nature18846
73. Ouwehand A.C., ten Bruggencate S.J.M., Schonewille A.J., Alhoniemi E., Forssten S.D., Bovee-Oudenhoven I.M.J. Lac- 80. tobacillus acidophilus supplementation in human subjects and their resistance to enterotoxigenic Escherichia coli infection // Br.
J. Nutr. 2014. Vol. 111, N 3. P. 465-473. DOI: https://doi. org/10.1017/S0007114513002547 81.
74. Lynch M.D.J., Neufeld J.D. Ecology and exploration of the rare biosphere // Nat. Rev. Microbiol. 2015. Vol. 13. P. 217-229. DOI: https://doi.org/10.1038/nmicro3400
75. Suez J., Zmora N., Zilberman-Schapira G., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S. et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autolo- 82. gous FMT // Cell. 2018. Vol. 174. P. 1406-1423.e16. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.047
76. Zmora N., Zilberman-Schapira G., Suez J., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S. et al. Personalized gut mucosal colo- 83. nization resistance to empiric probiotics is associated with unique
host and microbiome features // Cell. 2018. Vol. 174. P. 1388-1405. e21. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.cell.2018.08.041
Rosshart S.P., Vassallo B.G., Angeletti D., Hutchinson D.S., Morgan A.P., Takeda K. et al. Wild mouse gut microbiota promotes host fitness and improves disease resistance // Cell. 2017. Vol. 171, N 5. P. 1015—1021.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.016 Rosshart S.P., Herz J., Vassallo B.G., Hunter A., Wall M.K., Badger J.H. et al. Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses // Science. 2019. Vol. 365, N 6452. Article ID eaaw4361. DOI: https://doi. org/10.1126/science.aaw4361
Beura L.K. Hamilton S.E., Bi K., Schenkel J.M., Odumade O.A., Casey K.A. et al. Normalizing the environment recapitulates adult human immune traits in laboratory mice // Nature. 2016. Vol. 532. P. 512-516. DOI: https://doi.org/10.1038/nature17655 Stein M.M., Hrusch C.L., Gozdz J., Igartua C., Pivniouk V., Murray S.E. et al. Innate immunity and asthma risk in amish and hut-terite farm children // N. Engl. J. Med. 2016. Vol. 375. P. 411-421. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1508749 Dhakal S., Wang L., Antony L., Rank J., Bernardo P., Ghimire Sh. et al. Amish (rural) vs non-amish (urban) infant fecal microbiotas are highly diverse and their transplantation lead to differences in mucosal immune maturation in a humanized germfree piglet model // Front. Immunol. 2019. Vol. 10. P. 1509. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2019.01509
Smits S.A. Leach J., Sonnenburg E.D., Gonzalez C.G., Licht-man J.S., Reid G. et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza huntergatherers of Tanzania // Science. 2017. Vol. 357. P. 802-806. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aan4834 Keohane D.M., Ghosh T.Sh., Jeffery I.B., Molloy M.G., O'Toole P.W., Shanahan F. Microbiome and health implications for ethnic minorities after enforced lifestyle changes // Nat. Med. 2020. Vol. 26. P. 1089-1095. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0963-8
References
1. Lazebnik L.B., Konev Yu.V. Colon Microbiota and constituents of metabolic syndrome. Eksperimental'naya i klinicheskaya gas-toenterologiya. Elektronnoe izdanie [Experimental and Clinical 10. Gastroenterology. eEdition]. 2014; 5 (105): 33-9. (in Russian)
2. Kuvaeva I.B. Metabolism of the body and intestinal microflora. Moscow: Meditsina, 1976: 228-48. (in Russian)
3. Fiebiger U., Bereswill S., Heimesaat M.M. Dissecting the interplay 11. between intestinal microbiota and host immunity in health and disease: lessons learned from germfree and gnotobiotic animal models.
Eur J Microbiol Immunol. 2016; 6 (4): 253-71. DOI: https://doi. org/10.1556/1886.2016.00036 12.
4. Li X., Liu Ya., Martin J.W., Cui J.Yu., Lehmler H.-J. Nontarget reveals gut microbiome-dependent differences in the fecal PCB metabolite profiles of germ-free and conventional mice. Envi- 13. ron Pollut. 2021; 268 (A): 115726. DOI: https://doi.org/10.1016/j. envpol.2020.115726
5. Manca C., Boubertakh B., Leblanc N., Deschênes Th., Lacroix S., Martin C., et al. Germ-free mice exhibit profound gut microbiota- 14. dependent alterations of intestinal endocannabinoidome signaling.
J Lipid Res. 2020; 61 (1): 70-85. DOI: https://doi.org/10.1194/jlr. RA119000424
6. Blaut M. Composition and function of the gut microbiome. In: The
Gut Microbiome in Health and Disease. Cham: Springer, 2018: 15. 5-30. DOI: https://doi.org/10.1007/978-3-319-90545-7_2
7. Markova Yu.M., Sheveleva S.A., Kodentsova V.M., Vrzhesins-kaya O.A. Colon lactoflora of rats with alimentary polyhypovi-taminosis and modified fat component of diet. Voprosy pitaniia 16. [Problems of Nutrition]. 2013; 82 (2): 66-9. (in Russian)
8. Vakhrushev Ya.M., Suchkova E.V., Lukashevich A.P. Non-alcoholic fatty liver disease and enteral insufficiency: comorbidity of their developmen. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2019;
91 (12): 84-9. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2019.12.00 17. 0134 (in Russian)
9. Leeming E.R., Johnson A.J., Spector T.D., Le Roy C.I. Effect of diet on the gut microbiota: rethinking intervention dura-
tion. Nutrients. 2019; 11 (12): 2862. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11122862
Singh R.K., Chang H.-W., Yan D, Lee K.M., Ucmak D., Wong K., et al. Influence of diet on the gut microbiome and implications for human health. J Transl Med. 2017; 15 (1): 1-17. DOI: https://doi. org/10.1186/s12967-017-1175-y
Mansour S.R., Moustafa M.A.A., Saad B.M., Hamed R., Mous-tafa A.-R.A. Impact of diet on human gut microbiome and disease risk. New Microbes New Infect. 2021; 41: 100845. DOI: https://doi. org/10.1016/j.nmni.2021.100845
Valdes A.M., Walter J., Segal E., Spector T.D. Role of the gut microbiota in nutrition and health. BMJ. 2018; 361. DOI: https:// doi.org/10.1136/bmj.k2179
Stewart Ch.J., Ajami N.J., O'Brien J.L., Hutchinson D.S., Smith D.P., Wong M.C., et al. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study. Nature. 2018; 562: 583-8. DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-018-0617-x Cheng J.J. Ringel-Kulka T., Heikamp-de Jong I., Ringel Ye., Carroll I., de Vos W.M., et al. Discordant temporal development of bacterial phyla and the emergence of core in the fecal microbiota of young children. ISME J. 2016; 10: 1002-14. DOI: https://doi. org/10.1038/ismej.2015.177
Hollister E. B., Riehle K., Luna R. A., Weidler E. M., Rubio-Gonzales M., Mistretta T.-A., et al. Structure and function of the healthy pre-adolescent pediatric gut microbiome. Microbiome. 2015; 3: 36. DOI: https://doi.org/10.1186/s40168-015-0101-x Morozov A.M., Minakova Yu.E., Protchenko I.G. Influence of microflora on the synthesis of vitamins. Vestnik novykh medit-sinskikh tekhnologiy. Elektronnoe izdanie [Bulletin of New Medical Technologies. eEdition]. 2019; (6). DOI: https://doi. org/10.24411/2075-4094-2019-16575 (in Russian) Hansen A.K., Hansen C.H.F., Krych L., Nielsen D.S. Impact of the gut microbiota on rodent models of human disease. World J Gastroenterol. 2014; 20: 17 727-36. DOI: https://doi.org/10.3748/ wjg.v20.i47.17727
18. Olszak T., An D., Zeissig S., Vera M.P., Richter J., Franke A., et al. 35. Microbial exposure during early life has persistent effects on natural killer T cell function. Science. 2012; 336: 489-93. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.1219328
19. Ley R.E., Turnbaugh P.J., Klein S., Gordon J.I. Human gut 36. microbes associated with obesity. Nature. 2006; 444: 1022-3. DOI: https://doi.org/10.1038/4441022a
20. Turnbaugh P.J., Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., Knight
R., Gordon J.I. The effect of diet on the human gut microbiome: 37. a metagenomic analysis in humanized gnotobiotic mice. Sci Transl Med. 2009; 1 (6): 6ra14. DOI: https://doi.org/10.1126/scitrans-lmed.3000322
21. Fujimura K.E., Sitarik A.R., Havstad S., Lin D.L., Levan S., Fad- 38. rosh D., et al. Neonatal gut microbiota associates with childhood multisensitized atopy and T cell differentiation. Nat Med. 2016; 22: 1187-91. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.4176
22. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Fal-
ony G., et al. Richness of human gut microbiome correlates with 39. metabolic markers. Nature. 2013; 500: 541-6. DOI: https://doi. org/10.1038/nature12506
23. Qin J., Li Yi., Cai Zh., Li Sh., Zhu J., Zhang F., et al. A metage-nome-wide association study of gut microbiota in type 2 dia- 40. betes. Nature. 2012; 490: 55-60. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature11450
24. Cryan J.XF., O'Riordan K.J., Sandhu K., Peterson V., Dinan T.G. 41. The gut microbiome in neurological disorders. Lancet Neurol. 2020; 19: 179-94. DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(19) 30356-4
25. Sheveleva S.A., Kuvaeva I.B., Efimochkina N.R., Markova Yu.M., 42. Prosyannikov M.Yu. Gut microbiome: from the reference of the norm to pathology. Voprosy pitaniia [Problems of Nutrition]. 2020;
89 (4): 35-51. DOI: https://doi.org/10.24411/0042-8833-2020-10040 (in Russian)
26. Turnbaugh P.J., Bäckhed F., Fulton L., Gordon J.I. Diet-induced 43. obesity is linked to marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host Microbe. 2008; 3: 213-23. DOI: https://doi.org/10.1016/j.chom.2008.02.015
27. Sharon G., Cruz N.J., Kang D.-W., Gandal M.J., Wang B., 44. Kim Y.-M., et al. Human gut microbiota from autism spectrum disorder promote behavioral symptoms in mice. Cell. 2019; 177 (6): 1600-18.e17. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.05.004
28. Scharschmidt T.C., Vasquez K.S., Truong H.-A., Gearty S.V., Pauli M.L., Nosbaum A., et al. A wave of regulatory T cells 45. into neonatal skin mediates tolerance to commensal microbes. Immunity. 2015; 43 (5): 1011-21. DOI: https://doi.org/10.1016/j. immuni.2015.10/016 46.
29. Bäckhed F., Ding H., Wang T., Hooper L.V., Koh G.Y., Nagy A., et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates
fat storage. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 15 718-23. DOI: 47. https://doi.org/10.1073/pnas.0407076101
30. Uchimura Y. Fuhrer T., Li H., Lawson M.A., Zimmermann M., Yilmaz B., et al. Antibodies set boundaries limiting microbial metabolite penetration and the resultant mammalian host response. 48. Immunity. 2018; 49 (3): 545-59.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j. immuni.2018.08.004
31. Wang Z., Klipfell E., Bennett B.J., Koeth R., Levison B.S., 49. DuGar B., et al. Gut flora metabolism of phosphatidylcholine promotes cardiovascular disease. Nature. 2011; 472: 57-63. DOI: https://doi.org/10.1038/nature09922
32. Tang W.H.W., Wang Z., Levison B.S., Koeth R.A., Britt E.B., 50. Fu X., et al. Intestinal microbial metabolism of phosphatidylcho-
line and cardiovascular risk. N Engl J Med. 2013; 368: 1575-84. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1109400
33. Gilbert J.A., Lynch S.V. Community ecology as a framework for 51. human microbiome research. Nat. Med. 2019; 25: 884-9. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0464-9
34. Eggesbo M., Moen B., Peddada S.H., Baird D., Rugtveit J., Midt-vedt T., et al. Development of gut microbiota in infants not exposed
to medical interventions. APMIS. 2011; 119 (1): 17-35. DOI: 52. https:// doi.org/10.1111/j.1600-0463.2010.02688.x
Sonnenburg J.L., Xu J., Leip D.D., CHen C.H.-H., Westover B.P., Weatherford J., et al. Glycan foraging in vivo by an intestine-adapted bacterial symbiont. Science. 2005; 307 (5717): 1955—9. DOI: https:// doi.org/10.1126/science.1109051 Stras S.F., Werner L., Toothaker J.M., Olaloye O.O., Oldham A.L., McCourt C.C., et al. Maturation of the human intestinal immune system occurs early in fetal development. Dev Cell. 2019; 51: 357—73.e5. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2019.09.008 Halkias J., Rackaityte E., Hillman S.L., Aran D., Mendoza V.F., Marshall L.R., et al. CD161 contributes to prenatal immune suppression of IFNy-producing PLZF+ T cells. J Clin Invest. 2019; 129 (9): 3562-77. DOI: https://doi.org/10.1172/JCI125957 Schreurs R.R.C.E., Baumdick M.E., Sagebiel A.F., Kaufmann M., Mokry M., Klarenbeek P.L., et al. Human fetal TNF-a-cytokine-producing CD4+ effector memory T cells promote intestinal development and mediate inflammation early in life. Immunity. 2019; 50 (2): 462-76.e8. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2018.12.010 Li N., van Unen V., Abdelaal T., Guo N., Kasatskaya S.A., Ladell K., et al. Memory CD4+ T cells are generated in the human fetal intestine. Nat Immunol. 2019; 20: 301-12. DOI: https://doi. org/10.1038/s41590-018-0294-9
Kuvaeva I.B., Ladodo K.S. Microecological and immune disorders 19. in children: dietary correction. Moscow: Meditsina, 1991: 240 p. (in Russian)
Sitkin S.I., Tkachenko E.I., Vakhitov T.Ya. Filometabolicheskoe yadro mikrobioty kishechnika. Al'manakh klinicheskoy meditsiny [Almanac of Clinical Medicine]. 2015; (40): 12-34. DOI: https:// elibrary.ru/item.asp?id=24210498 (in Russian) Shenderov B.A. Metabiotics - novel prophylactic technology of diseases associated with microecological imbalance of human being. Vestnik vosstanovitel'noy meditsiny i reabilitatsii [Bulletin of Restorative Medicine and Rehabilitation]. 2017; 4 (80): 40-9. (in Russian)
Mills S., Stanton C., Lane J.A., Smith G.J., Ross R.P. Precision nutrition and the microbiome. Part I: current state of the science. Nutrients. 2019; 11 (4): 923. DOI: https://doi.org/10.3390/ nu11040923
Leclercq S., Matamoros S., Cani P.D., Neyrinck A.M., Jamar F., Stärkel P., et al. Intestinal permeability, gut-bacterial dysbiosis, and behavioral markers of alcohol-dependence severity. Proc Natl Acad Sci USA. 2014; 111 (42): E4485-93. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.1415174111
Forsythe P., Bienenstock J., Kunze W.A. Vagal pathways for micro-biome-brain-gut axis communication. Adv Exp Med. Biol. 2014; 817: 115-33. DOI: https://doi.org/10.1007/978-1-4939-0897-4_5 Cryan J.F., Dinan T.G. Mind-altering microorganisms: the impact of the gut microbiota on brain and behavior. Nat Rev Neuro-sci. 2012; 13: 701-12. DOI: https://doi.org/10.1038/nrn3346 Naseribafrouei A., Hestad K., Avershina E., Sekelja M., Linlok-ken A., Wilson R., et al. Correlation between the human fecal microbiota and depression. Neurogastroenterol Motil. 2014; 26 (8): 1155-62. DOI: https:// doi.org/10.1111/nmo.12378 Schoeler M., Caesar R. Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev Endocr Metab Dis. 2019; 20: 461-72. DOI: https:// doi.org/10.1007/s11154-019-09512-0 Zeisel S.H., Mar M.H., Howe J.C., Holden J.M. Concentrations of choline-containing compounds and betain in common foods. J Nutr. 2003; 133 (5): 1302-7. DOI: https://doi.org/10.1093/ jn/133.5.1302
Koeth R.A., Wang Z., Levison B.S., Buffa J.A., Org E., Sheehy B.T., et al. Intestinal microbiota metabolism of L-carnitine, a nutrient in red meat, promotes atherosclerosis. Nat Med. 2013; 19: 576-85. DOI: https://doi.org/10.1038/nm.3145
Wang Z., Tang W.H., Buffa J.A., Fu X., Britt E.B., Koeth R.A., et al. Prognostic value of choline and betaine depends on intestinal microbiota-generated metabolite trimethylamine-N-oxide. Eur Heart J. 2014; 35 (14): 904-10. DOI: https://doi.org/10.1093/eur-heartj/ehu002
Wilson A.S., Koller K.R., Ramaboli M.C., Nesengani L.T., Ocvirk S., Chen C., et al. Diet and the human gut microbiome: an
international review. Dig Dis Sci. 2020; 65: 723-40. DOI: https:// 69. doi.org/10.1007/s10620-020-06112-w
53. Lv Zh., Shan X., Tu Q., Wang J., Chen J., Yang Yu. Ginkgolide B treatment regulated intestinal flora to improve high-fat diet induced atherosclerosis in ApoE-/- mice. Biomed Pharmacother. 2021; 134: 111100. DOI: https://doi.org/10.1016/j.biopha.2020.111100 70.
54. Sanz Yo., Olivares M., Moya-Pérez Á., Agostoni C. Understanding the role of gut microbiome in metabolic disease risk. Pediatr Res. 2015; 77; 236-44. DOI: https://doi.org/10.1038/pr.2014.170
55. Carding S., Verbeke K., Vipond D.T., Corfe B.M., Owen L.J. Dys- 71. biosis of the gut microbiota in disease. Microb Ecol Health Dis. 2015; 26 (s2): 26191. DOI: http://doi.org/10.3402/mehd.v26.26191
56. Núñez-Sánchez M. A., Herisson F.M., Cluzel G.L., Caplice N.M. Metabolic syndrome and synbiotic targeting of the gut microbiome. 72. Curr Opin Food Sci. 2021; 41: 60-9. DOI: http://doi.org/10.1016/j. cofs.2021.02.014
57. Matalygina O.A. Nutrition - intestinal microbiota - cardiovas- 73. cular diseases. A new dimensionnull. Meditsina: teoriya i praktika [Medicine: Theory and Practice]. 2019; 4 (1): 271-6. URL: https:// cyberleninka.ru/article/n/pitanie-kishechnaya-mikrobiota-ser-dechno-sosudistye-zabolevaniya-novoe-izmerenie (in Russian)
58. Lyapina M.V., Boychenko M.S., Zhilina A.S., Zhmurova V.A. The 74. role of intestinal microbiota in the development of atherosclerosis
and cardiovascular disease. Universitetskaya meditsina Urala [University Medicine of the Urals]. 2019; 5 (2): 99-100 (in Russian) 75.
59. Afineevskaya A.Yu., Mal'kov O.A., Govorukhina A.A. The role of intestinal microbiota in the pathogenesis of atherosclerosis and promising preventive measures (Review). Zhurnal mediko-biologicheskikh issledovaniy [Journal of Biomedical Research]. 2020; 8 (2): 184-93. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/ 76. rol-kishechnoy-mikrobioty-v-patogeneze-ateroskleroza-i-perspe-ktivnye-mery-profilaktiki-obzor (in Russian)
60. Philips C.A., Augustine Ph., Yerol P.K., Ramesh G.N., Aha-med R., Rajesh S., et al. Modulating the intestinal microbiota: therapeutic opportunities in liver disease. J Clin Transl Hepatol. 77. 2020; 8 (1): 87-99. DOI: http://doi.org/10.14218/JCTH.2019.00035
61. Molina-Molina E., Baccetto R.L., Wang D.Q.-H., de Bari O., Krawczyk M., Portincasa P. Exercising the hepatobiliary-gut axis.
The impact of physical activity performance. Eur J Clin Invest. 78. 2018; 48 (8): e12958. DOI: http://doi.org/10/1111/eci.12958
62. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis // J. Am. Coll. Cardiol. 2006. Vol. 47, N 8. Suppl. P. C7-C12. DOI: http://doi.org/10.1016/j. jacc.2005.09.068
63. Kukharchuk V.V., Titov V.N. Cardiology Manual. In 4 vols. Vol. 3. 79. Atherosclerosis and Dyslipidemias. Eds by E.I. Chazov. Moscow: Praktika, 2014: 15-58. (in Russian)
64. Yoo S.R., Kim Y.J., Park D.-Y., Jung U.-J., Jeon S.-M., Ahn Y.-T.,
et al. Probiotics L. plantarum and L. curvatus in combination alter 80. hepatic lipid metabolism and suppress diet-induced obesity. Obesity. 2013; 21 (12): 2571-8. DOI: https://doi.org/10.1002/oby. 20428
65. An H.M., Park S.Y., Lee D.K., Kim J.R., Cha M.K., Lee S.W.,
et al. Antiobesity and lipid-lowering effects of Bifidobacterium spp. 81. in high fat diet-induced obese rats. Lipids Health Dis. 2011; 10: 116. DOI: https://doi.org/10.1186/1476-511x-10-116
66. Cotillard A., Kennedy S.P., Kong L.C., Prifti E., Pons N., Chat-elier E.L., et al. Dietary intervention impact on gut microbial gene richness. Nature. 2013; 500: 585-8. DOI: https://doi.org/10.1038/ nature12480 82.
67. Chatelier E.L., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Fal-ony G., et al. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers. Nature. 2013; 500: 541-6. DOI: https://doi. org/10.1038/nature12506 83.
68. Hoyles L., Fernández-Real J.-M., Federici M., Serino M., Abbott J., Charpentier J., et al. Molecular phenomics and metage-nomics of hepatic steatosis in non-diabetic obese women. Nat Med. 2018; 24: 1070-80. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-018-0061-3
Hsiao E.Y., McBride S.W., Hsien S., Sharon G., Hyde E.R., McCue T., et al. Microbiota modulate behavioral and physiological abnormalities associated with neurodevelopmental disorders. Cell. 2013; 155 (7): 1451-63. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2013.11.024
Nejman D., Livyatan I., Fuks G., Gavert N., Zwang Y.A., Geller L.T., et al. The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science. 2020; 368 (6494): 973-80. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aay9189 Romani-Pérez M., Agusti A., Sanz Y. Innovation in microbi-ome-based strategies for promoting metabolic health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2017; 20 (6): 484-91. DOI: https://doi. org/10.1097/Mœ.0000000000000419.
Sonnenburg J.L., Bäckhed F. Diet-microbiota interactions as moderators of human metabolism. Nature. 2016; 535: 56-64. DOI: https://doi.org/10.1038/nature18846
Ouwehand A.C., ten Bruggencate S.J.M., Schonewille A.J., Alhoni-emi E., Forssten S.D., Bovee-Oudenhoven I.M.J. Lactobacillus acidophilus supplementation in human subjects and their resistance to enterotoxigenic Escherichia coli infection. Br J Nutr. 2014; 111 (3): 465-73. DOI: https://doi.org/10.1017/S0007114513002547 Lynch M.D.J., Neufeld J.D. Ecology and exploration of the rare biosphere. Nat Rev Microbiol. 2015; 13: 217-29. DOI: https://doi. org/10.1038/nmicro3400
Suez J., Zmora N., Zilberman-Schapira G., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S., et al. Post-antibiotic gut mucosal microbiome reconstitution is impaired by probiotics and improved by autologous FMT. Cell. 2018; 174: 1406-23.e16. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cell.2018.08.047
Zmora N., Zilberman-Schapira G., Suez J., Mor U., Dori-Bachash M., Bashiardes S., et al. Personalized gut mucosal colonization resistance to empiric probiotics is associated with unique host and microbiome features. Cell. 2018; 174: 1388-405.e21. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.08.041
Rosshart S.P., Vassallo B.G., Angeletti D., Hutchinson D.S., Morgan A.P., Takeda K., et al. Wild mouse gut microbiota promotes host fitness and improves disease resistance. Cell. 2017; 171 (5): 1015-21.e13. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2017.09.016 Rosshart S.P., Herz J., Vassallo B.G., Hunter A., Wall M.K., Badger J.H., et al. Laboratory mice born to wild mice have natural microbiota and model human immune responses. Science. 2019; 365 (6452): eaaw4361. DOI: https://doi.org/10.1126/science. aaw4361
Beura L.K. Hamilton S.E., Bi K., Schenkel J.M., Odumade O.A., Casey K.A., et al. Normalizing the environment recapitulates adult human immune traits in laboratory mice. Nature. 2016; 532: 512-6. DOI: https://doi.org/10.1038/nature17655
Stein M.M., Hrusch C.L., Gozdz J., Igartua C., Pivniouk V., Murray S.E., et al. Innate immunity and asthma risk in amish and hut-terite farm children. N Engl J Med. 2016; 375: 411-21. DOI: https:// doi.org/10.1056/NEJMoa1508749
Dhakal S., Wang L., Antony L., Rank J., Bernardo P., Ghimire Sh., et al. Amish (rural) vs non-amish (urban) infant fecal micro-biotas are highly diverse and their transplantation lead to differences in mucosal immune maturation in a humanized germfree piglet model. Front Immunol. 2019; 10: 1509. DOI: https://doi. org/10.3389/fimmu.2019.01509
Smits S.A. Leach J., Sonnenburg E.D., Gonzalez C.G., Licht-man J.S., Reid G., et al. Seasonal cycling in the gut microbiome of the Hadza huntergatherers of Tanzania. Science. 2017; 357: 802-6. DOI: https://doi.org/10.1126/science.aan4834 Keohane D.M., Ghosh T.Sh., Jeffery I.B., Molloy M.G., O'Toole P.W., Shanahan F. Microbiome and health implications for ethnic minorities after enforced lifestyle changes. Nat Med. 2020; 26: 1089-95. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-020-0963-8
