CC BY
229
НАУКА - ПРАКТИКЕ // SCIENCE - PRACTICE
© Коллектив авторов, 2020 г. УДК 577.1-579.22; 615.281.9 DOI: 10.5281/zenodo.4000368
В.А. Курбатов*, Б.А. Андреев, Л.И. Нефедова
МЕТАБОЛИТЫ КИШЕЧНОГО МИКРОБИОМА И ИХ ВЛИЯНИЕ НА ЗДОРОВЬЕ ЧЕЛОВЕКА
Дальневосточный федеральный университет, Школа биомедицины, Владивосток, Россия
Микробиота кишечника играет ключевую роль в поддержании здоровья и работоспособности человека. Влияя на иммунную систему, метаболизм, психическое состояние и когнитивные функции, нормальная аутофлора желудочно-кишечного тракта обеспечивает оптимальный уровень деятельности органов и систем организма, а при возникновении дисбиоза возникают заболевания. За последние десятилетия достигнуты значительные успехи в нормализации дисбактериоза кишечника, однако специфические механизмы передачи сигналов микробиоты хозяина остаются пока не в полной мере изученными. Авторы на примере исследований связи кишечного микробиома со здоровьем человека, проведенных в последние годы, обсуждают выявленные стратегии синтеза микробных метаболитов, их абсорбцию и потенциальное физиологическое воздействие на организм-хозяина. Возможно, что сигнальные эффекты влияния метаболитов кишечных бактерий смогут восполнить пробел в наших знаниях о связи кишечной микробиоты с биологическими системами человека, а также их влиянии на поддержание здоровья и возникновение болезней.
Ключевые слова: кишечный микробиом, дисбактериоз, вторичные метаболиты, сигнальные молекулы, метаболизм, здоровье и болезни.
Для цитирования: Курбатов В.А., Андреев Б.А., Нефедова Л.И. Метаболиты кишечного микробиома и их влияние на здоровье человека // Здоровье. Медицинская экология. Наука. 2020; 2(81): 35-40. DOI: 10.5281/zenodo.4000368
*Для корреспонденции: Курбатов В.А., e-mail: valera.kurbatov@dvfu.ru.
Поступила 16.05.20 Принята к печати 29.06.20
V.A. Kurbatov *, B.A. Andreev, L.I. Nefedova
INTESTINAL MICROBIOME METABOLITES AND THEIR IMPACT ON HUMAN HEALTH
Far Eastern Federal University, Vladivostok, Russia
The gut microbiota plays a key role in maintaining human health and performance. Influencing the immune system, metabolism, mental state and cognitive functions, the normal autoflora of the gastrointestinal tract provides an optimal level of activity of organs and body systems, and when dysbiosis occurs, diseases occur. Over the past decades, significant progress has been made in the normalization of intestinal dysbiosis, however, the specific mechanisms of signal transmission from the host microbiota are still not fully understood. The authors discuss the identified strategies for the synthesis of microbial metabolites, their absorption and potential physiological effects on the host
organism using the example of studies of the relationship of the intestinal microbiome with human health carried out in recent years. It is possible that the signaling effects of the influence of metabolites of intestinal bacteria can fill the gap in our knowledge about the relationship of the intestinal microbiota with human biological systems, as well as their impact on maintaining health and the occurrence of diseases._
Key words: gut microbiome, dysbiosis, secondary metabolites, signaling molecules, metabolism, health and disease.
For citation: Kurbatov V.A., Andreev B.A., Nefedova L.I. Intestinal microbiome metabolites and their impact on human health. Health. Medical ecology. Science. 2020; 2(81): 35-40. DOI: 10.5281/zenodo.4000368
For correspondence: Kurbatov V.A., e-mail: valera.kurbatov@dvfu.ru.
Conflict of interests. The authors are declaring absence of conflict of interests.
Financing. The study had no sponsor support.
Received 16.05.20 Accepted 29.06.20
Введение
В человеческом организме аутофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) значительно превосходят по количеству эукариотические клетки человеческого организма (10:1) [1, 2]. Например, из порядка 100 триллионов бактерий, населяющих внутренние биоты организма, около 4000 различных видов находятся в складках слизистой толстой кишки [3]. Соответственно, доля генов бактерий на два порядка превосходит геном человека.
Кишечная микрофлора (кишечный микробиом) представляет собой необычайно сложную экосистему. У одного индивида насчитывается по меньшей мере 17 семейств бактерий, 50 родов, 400-500 видов и тысячи подвидов. Микрофлора кишечника подразделяется на облигатную (микроорганизмы, постоянно входящие в состав нормальной флоры и играющие важную роль в метаболизме и защите от инфекций) и факультативную (микроорганизмы, часто встречающиеся у здоровых людей, но являющиеся условно-патогенными) [2, 4-6].
Этот сложный спектр микроорганизмов, составляющий микробиом человека, играет важную роль в нашем развитии, иммунитете и питании и оказывает огромное влияние на наше здоровье [3]. Среди гастроинтестинальных ниш обитания тела наиболее плотно колонизирована дистальная кишка. Одна только нормальная кишечная флора состоит из сотен видов бактерий, вместе кодирующих огромный набор генов, который в 150 раз больше, чем набор генов человека [4]. Микробиом кишечника играет важнейшую роль в организме во многих важных процессах, включая биосинтез витаминов и аминокислот, сбор энергии с пищей и развитие иммунитета [4, 5]. Благодаря достижениям современной науки известно, что нормальная микрофлора кишечника выполняет ряд важнейших функций. Ключевыми функциями являются барьерная - от патогенных агентов и стимуляция ответной иммунной реакции (рис. 1).
Кроме перечисленных функций бактериальный метагеном способствует выработке первичных метаболитов и превращению небольших молекул во вторичные (специализированные) метаболиты [3, 5]. Эти метаболиты модулируют здоровье человека разными способами [2, 6]. Перекрестные связи между микробными и человеческими метаболитами влияют на такие процессы, как метаболизм питательных веществ и ксенобиотиков [3], защищают от патогенов [5, 7] и влияет на уровень липидов и холестерина в сыворотке [8, 9]. Таким образом, метаболические пути, действующие в организме человека, являются результатом совместной деятельности генома человека и микробиома.
Диета важна для микробиоты и метаболизма, так как пища является основным источником прекурсоров для производства метаболитов [2, 5]. Энергетический баланс зависит от диеты, а также от микробиома [6, 7]. Комменсальные микробы, присутствующие на различных поверхностях слизистой оболочки хозяина млекопитающего, играют критическую роль в обработке сигналов окружающей среды (например, диета, ксенобиотики) и передаче «сообщений» эпителию и через систему кровообращения. Эти сообщения классически рассматриваются как связанные с микробами молекулярные паттерны (MAMPS), общие для различных микроорганизмов, или как метаболиты, участвующие в паракринной или эндокринной передаче сигналов хозяину. Часто эти метаболиты могут быть полезными [4, 8].
В нескольких недавних сообщениях в настоящее время идентифицированы специфические микробные метаболиты, помимо тех, которые традиционно ассоциируются с кишечными бактериями, и они могут представлять собой первые достижения в понимании неразрывной химической связи между млекопитающими и их микробиотой. Скорее всего, подавляющее большинство межличностных молекулярных связей остаются неизвестными [7, 9]. Характеристика способности человеческого микробиома, его взаимодействия с организмом-хозяином и его вклада в различные нозологии дает понимание как нормальной физиологии, так и патологии человека [3, 10].
Цель настоящего обзора заключалась в обобщении современных научных данных о механизмах синтеза первичных и специализированных метаболитов, и их возможную роль в патогенезе и потенциальное физиологическое воздействие на организм-хозяина.
Микробный метагеном и метаболические пути
Микробный метагеном связывает таксономическую идентификацию с продукцией первичных и вторичных метаболитов и раскрывает механизмы метаболических трансформаций, связанных с определенной патологией [1, 3, 7].
Решая эту задачу, S. Greenblum с коллегами [10], используя системный подход, представили уникальную структуру для изучения микробиома человека, объединяя метагеномные данные индивидуумов с ожирением или воспалительным заболеванием кишечника (IBD) со здоровыми контролями, позволяет предположить, что болезненные состояния были связаны с потерей или усилением активности ферментов. Сравнение топологических свойств ферментов с их обилием в различных метагеномных образцах и изучение топологических особенностей микробиомов на уровне системы позволило исследователям получить представление о трансформации метаболической способности [10].
Полученные результаты были в последующем подтверждены в работе V.K. Ridaura с коллегами [11]. Было показано, что сдвиги в микробном метагеноме приводят к изменениям в метаболических профилях. У мышей, пересаженных микробами от людей, страдающих ожирением, наблюдалось снижение генов ферментации бутирата, а также снижение уровня бутирата в слепой кишке [11].
Секвенирование метагенома также показывает, как патогенные микроорганизмы адаптируются к полимикробным инфекциям у хозяина. Секвенирование геномов Rothia mucilaginosa от пациентов с муковисцидозом (CF) и здоровых контролей выявило адаптацию путем кодирования нескольких генов лактатдегидрогеназы, что позволяет утилизировать лактат, продуцируемый хозяином [12]. Использование современных методов метатранскриптомного и метапротеомного исследования может потенциально повысить прогностическую ценность метагеномного анализа. Интеграция этих методов может улучшить понимание стратегий регуляции активности целевых ферментов, а также экспрессию соответствующего белкового продукта. Это позволит обеспечить обнаружение большего количества прямых связей между бактериями и их метаболитами, чем известно в настоящее время [13-15].
Исследование связи между кишечными бактериями и их метаболитами
Бактериальные энзимы и ферменты макроорганизма связаны в сложно переплетающемся клубке метаболических путей [4, 9, 15].
В своем обзоре M. Berger с коллегами обсуждали современные представления о роли серотонина, наиболее известного нейротрансмиттера, который не только модулирует нейронную активность и широкий спектр нейропсихологических процессов, но и регулирует многочисленные биологические процессы, включая сердечно-сосудистую функцию, моторику кишечника, задержку эякуляции и контроль мочевого пузыря [16].
Последующие исследования (Yano et al., 2015) показали, что в организме более 90% серотонина синтезируется в кишечнике, где этот нейротрансмиттер активирует до 14 соответствующих рецепторов, расположенные на энтероцитах, кишечных нейронах и иммунокомпетентных клетках [17].
Авторами было показано, что кишечная микробиота играет критическую роль в регуляции синтеза серотонина. Спорообразующие бактерии из микробиоты мыши и человека способствуют биосинтезу этого нейромедиатора из энтерохромаффинных клеток толстой кишки. Были идентифицированы отдельные фекальные метаболиты бактерий, введение которых в культуру хромаффинных клеток повышало уровень серотонина, что предполагает прямую метаболическую связь кишечных микробов с синтезом этого нейротрансмиттера. В целом, эти результаты демонстрируют, что кишечные бактерии являются важными модуляторами синтеза серотонина, и дополнительно подчеркивают ключевую роль взаимодействий между макроорганизмом и микробиотой в регуляции фундаментальных биологических процессов [17, 18].
Заключение
Микробиом кишечника человека содержит множество бактерий, которые на метаболическом уровне взаимодействуют с макроорганизмом. При этом бактериальные метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, действуют как связующее звено и в качестве мессенджеров между кишечной микробиотой и ее хозяином-хозяином. Последние достижения в характеристике кишечной микробиоты и ее симбиотических отношений с макроорганизмом значительно расширили платформу метаболических взаимодействий. Метаболический потенциал кишечной микробиоты обеспечивает его значение для здоровья и заболеваний хозяина, а также в ближайшем будущем потенциал для перспективы эффективного терапевтического использования для многих связанных с питанием болезней.
Сообщение о возможном конфликте интересов: конфликт интересов отсутствует.
Источники финансирования: исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература
1. Peterson SN, Bradley LM, Ronai ZA. The gut microbiome: an unexpected player in cancer immunity. Curr Opin Neurobiol. 2020; 62:48-52. doi: 10.1016/j.conb.2019.09.016.
2. Yamashita T. Intestinal Immunity and Gut Microbiota in Atherogenesis. J Atheroscler Thromb. 2017;24(2):110-119. doi:10.5551/jat.38265
3. Li Y, Tinoco R, Elmen L, et al. Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5-/- mice. Nat Commun. 2019;10(1):1492. Published 2019 Apr 2. doi: 10.1038/s41467-019-09525-y
4. Ciociola T., Giovati L., Conti S., Magliani W., et al. Natural and synthetic peptides with antifungal activity. Future Med Chem. 2016; 8(12):1413-33. doi:10.4155/fmc-2016-0035
5. Sharma P, Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy: toward combination strategies with curative potential. Cell. 2015; 161:205-214. doi: 10.1016/j.cell.2015.03.030
6. Reddy SM, Reuben A, Wargo JA. Influences of BRAF inhibitors on the immune microenvironment and the rationale for combined molecular and immune targeted therapy. Curr. Oncol. Rep. 2016; 18:42. doi: 10.1007/s11912-016-0531-z
7. Sivan A, et al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science. 2015; 350:1084-1089. doi: 10.1126/science.aac4255.
8. Vetizou M, et al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science. 2015 ;350:1079-1084. doi: 10.1126/science. aad1329.
9. Kuang E, Qi J, Ronai Z. Emerging roles of E3 ubiquitin ligases in autophagy. Trends Biochem. Sci. 2013; 38:453-460. doi: 10.1016/j .tibs.2013.06.008.
10. van der Weerden N.L., Bleackley M.R., Anderson M.A. Properties and mechanisms of action of naturally occurring antifungal peptides. Cell Mol Life Sci. 2013; 70(19):3545-70. doi:10.1007/s00018-013-1260-1
11. Greenblum S, Turnbaugh PJ, Borenstein E. Metagenomic systems biology of the human gut microbiome reveals topological shifts associated with obesity and inflammatory bowel disease. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012;109(2):594-599. doi:10.1073/pnas.1116053109
12. Ridaura V.K., Faith J.J., Rey F.E., et al. Gut microbiota from twins discordant for obesity modulate metabolism in mice. Science. 2013;341(6150):1241214. doi:10.1126/science.1241214
13. Nweze J.A., Mbaoji F.N., Huang G., et al. Antibiotics Development and the Potentials of Marine-Derived Compounds to Stem the Tide of Multidrug-Resistant Pathogenic Bacteria, Fungi, and Protozoa. Mar Drugs. 2020;18(3):145. doi:10.3390/md18030145
14. Andryukov B.G., Besednova N.N., Mikhaylov V.V. The Biotechnological Potential of Secondary Metabolites from Marine Bacteria. Journal of Marine Science and Engineering (J. Mar. Sci. Eng.) 2019; 7: 176. doi:10.3390/jmse7070176.
15. Zacchino S.A., Butassi E., Cordisco E., et al. Hybrid combinations containing natural products and antimicrobial drugs that interfere with bacterial and fungal biofilms. Phytomedicine. 2017; 37:1426. doi: 10.1016/j.phymed.2017.10.021
16. Liu Z., Frank M., Yu X., et al. Secondary Metabolites from Marine-Derived Fungi from China. Prog Chem Org Nat Prod. 2020; 111:81-153. doi:10.1007/978-3-030-37865-3_2
17. Berger M, Gray JA, Roth BL. The expanded biology of serotonin. Annu Rev Med. 2009; 60:355-366. doi: 10.1146/annurev.med.60.042307.110802
18. Yano J.M., Yu K., Donaldson G.P., et al. Indigenous bacteria from the gut microbiota regulate host serotonin biosynthesis Cell. 2015; 161(2):264-276. doi: 10.1016/j.cell.2015.02.047
19. Braconi D., Bernardini G., Millucci L., Santucci A. Foodomics for human health: current status and perspectives. Expert Rev Proteomics. 2018; 15(2): 153-164. doi: 10.1080/14789450.2018.1421072
20. Putignani L., Dallapiccola B. Foodomics as part of the host-microbiota-exposome interplay. J Proteomics. 2016; 147:3-20. doi: 10.1016/j.jprot.2016.04.033
21. Vernocchi P., Del Chierico F., Putignani L. Gut Microbiota Metabolism and Interaction with Food Components. Int J Mol Sci. 2020; 21(10):3688. doi:10.3390/ijms21103688.
22. Chittim C.L., Irwin S.M., Balskus E.P. Deciphering Human Gut Microbiota-Nutrient Interactions: A Role for Biochemistry. Biochemistry. 2018; 57(18):2567-2577. doi: 10.1021/acs.biochem.7b01277.
Сведения об авторах:
Курбатов Валерий Андреевич - аспирант Школы биомедицины Департамента фундаментальных наук ДВФУ, 690091, г. Владивосток; e-mail: kurbatov.valeri@dvfu.ru.
Андреев Борис Алексеевич - к.м.н., преподаватель Школы биомедицины Департамента фундаментальных наук ДВФУ, 690091, г. Владивосток; e-mail: borus.andreev@dvfu.ru.
Нефедова Лариса Ивановна - магистрант Школы биомедицины Департамента фундаментальных наук ДВФУ, 690091, г. Владивосток; e-mail: larisa.nefedova@dvfu.ru.
КОРОТКИЕ СООБЩЕНИЯ // BRIEF POSTS
© Коллектив автора УДК 617-089.844:61 DOI: 10.5281/zenodo.
Н.Д. Зейналов, Э.А.
РОЛЬ ЦЕНТРАЛЬНОГО ОЖИРЕНИЯ В ПРОИСХОЖДЕНИИ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННЫХ ГРЫЖ ЖИВОТА
Научный Центр Хирургии имени акад. М.А. Топчибашева, г. Баку, Республика Азербайджан
Актуальность. Послеоперационные грыжи живота являются одним из наиболее частых осложнений абдоминальной хирургии. Принято считать, что в происхождении этих грыж влияют множество факторов, в том числе вид хирургического доступа, техника 40 -
«Здоровье. Медицинская экология. Наука», №2(81)-2020
