CC BY
0Дубровина О.С.,
АО «Центр семейной медицины», врач эндокринолог
Лисовская Т.В.,
ФГБУ « Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения
РФ, старший научный сотрудник, доктор медицинских наук.
Башмакова Н.В.,
ФГБУ « Уральский НИИ охраны материнства и младенчества» Министерства здравоохранения РФ
директор, доктор медицинских наук, профессор
Маясина Е.Н.,
АО «Центр семейной медицины», врач гинеколог, кандидат медицинских наук
РОЛЬ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА В РАЗВИТИИ НЕКОНТРОЛИРУЕМОЙ ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ В ПРОГРАММАХ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО
ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
ROLE OF METABOLIC SYNDROME IN THE DEVELOPMENT OF UNCONTROLLED OVARIAN HYPERSTIMULATION IN VITRO FERTILIZATION
Dubrovina O.S., Joint-stock Company "Center offamily medicine" Ekaterinburg, Russian Federation, endocrinologists
Lisovskaya T.V.,Mother and Child Care Ural Research Institution of Russia Public Health Ministry, Ekaterinburg, Russian Federation
Bachmakova N. V., Mother and Child Care Ural Research Institution of Russia Public Health Ministry, Ekaterinburg, Russian Federation, director, doctor of medical sciences, professor
Maysina E.N., Joint-stock Company "Center offamily medicine" Ekaterinburg, Russian Federation, gynecologist, candidate of medical sciences
АННОТАЦИЯ
Целью было изучение клинико-лабораторных и функциональных параметров метаболического статуса у женщин с развившимся синдромом гиперститмуляции яичников (СГЯ) в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Методом «случай-контроль» проведен ретроспективный анализ клинико-лабораторных и функциональных параметров метаболического статуса у 130-х женщин с СГЯ, развившимся в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО).
Результаты исследования. При анализе 130-ти историй болезней женщин с верифицированным СГЯ легкой и средней тяжести у 84,6 % (110 чел из 130-ти) были выявлены нарушения метаболического статуса. Причем, у женщин со среднетяжелой клинической картиной СГЯ (32 чел.), лечение которых, проводилось в условиях ПИТ, удельный вес исходных метаболических нарушений составил 65,6 %.(21 чел. из 32-х). У 60-ти пациенток с СГЯ (46,15%) исходных метаболических не выявлено, но были ассоциированные гормональные нарушения (гипотиреоз, гиперпролактинемия). Только у 20 -ти женщин с СГЯ (15.3%) параметры метаболического и гормонального статуса соответствовали нормальным значениям.
Заключение. Женщины c метаболическим нарушениями и инсулинорезистентностью представляют группу высокого риска для развития СГЯ в программах ЭКО.
ABSTRACT
The aim was to study the clinical and laboratory parameters of the metabolic and functional status among women who developed ovarian syndrome giperstitmulyatsii (OHSS) in vitro fertilization (IVF).
The method of "case-control" conducted a retrospective analysis of clinical, laboratory and functional parameters of the metabolic status in 130's of women with ovarian hyperstimulation syndrome, which developed in the programs of in vitro fertilization (IVF).
Results of the study. In the analysis of 130 histories of women with verified OHSS mild to moderate in 84.6% (110 persons out of 130-minute) were identified violations of metabolic status. Moreover, women with moderate clinical OHSS (32 pers.), whose treatment was conducted in the ICU, the proportion of initial metabolic disorders was 65.6%. ( 21 pers. from 32). In 60 patients with ovarian hyperstimulation syndrome (46,15%) of the original metabolic not revealed, but byliassotsiirovannye hormonal disorders (hypothyroidism, hyperprolactinemia). Only 20 ti women with ovarian hyperstimulation syndrome (15,3%) parameters of the metabolic and hormonal status corresponded to normal values.
Conclusion. Women c metabolic disorders and insulin resistance are a high risk group for the development of OHSS in IVF.
Ключевые слова: экстракорпоральное оплодотворение, стимуляция овуляции, синдром гиперстимуляции яичников, метаболический синдром, инсулинорезистентность.
Keywords: in vitro fertilization, stimulation of ovulation, ovarian hyperstimulation syndrome, metabolic syndrome, insulin resistance
Актуальность проблемы. Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) является драматичным ятрогенным состоянием, которое может привести к летальному исходу, частота которого по данным разных авторов составляет от 0,005 % до 14 - 20 %. [3,8]. По- прежнему, патофизиологические механизмы СГЯ остаются не выяснеными. Более высокая частота данного осложнения сообщается у женщин молодого возраста, с нормальным и пониженным индексом массы тела (ИМТ) с нормальным или повышенным уровнем антимюллерова гормона (АМГ), с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) [1,4,6,8]. Учитывая, что женщины с СПКЯ имеют высокую частоту инсулинорезистентности, можно предположить о патофизиологической роли гиперинсулинемии в развитии СГЯ не только у данной категории бесплодных женщин, но и у всех женщин с абдоминальным ожирением, планирующих ЭКО. В этом аспекте, актуальным является поиск метаболических и гормональных факторов, которые, как известно, участвуют в репродуктивных нарушениях [2,7], но и могут служить дополнительными триггерами развития СГЯ.
Материал и методы исследования
Проведен ретроспективный анализ клинико-лабораторных и функциональных параметров исходного метаболического и гормонального статуса у женщин с СГЯ. Основные группы женщины с легким и средней степени тяжести СГЯ и контрольная группа женщин без СГЯ.
Клиническое обследование женщин наряду со сбором жалоб, анамнестических данных для выявления ранее имеющихся нарушений в метаболическом и гормональном статусе, предусматривало определение роста, массы тела, окружности талии (ОТ), расчета индекса массы тела (ИМТ), измерение артериального давления,
Лабораторные методы исследования включали определение биохимических параметров на аппарате «ARCHITECTci8200» фирмы Abbot (США). Проведено исследование лабораторных и гормональных параметров: общего анализа крови, общего анализа мочи, биохимического анализа крови с определением общего холестерина (ОХ), общего белка, аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартата-минотрансферазы (АСТ), глюкозы крови натощак. Методом иммуноферментного анализа (ИФА) на аппарате «ARCHITECTci8200» фирмыAbbot (США)определялся уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ).
Состояние углеводного обмена оценивалось по уровню глюкозы венозной крови (нормальным считался результат менее 5,6 ммоль/л) и уточнялось в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) с определением глюкозы в плазме венозной крови натощак, через 1 час и через 2 часа. Для подтверждения инсулинорезистентности (ИР) использовались совокупные данные: базальный уровень ИРИ) более 13 мЕД/л и индекс HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) более 2,5. (International Diabetes Federation, IDF, 2005 г.).
_29
Для статистического анализа данных использовали пакеты прикладных программ Microsift Office 2012 и SPSS for Windowsv.12.0.
Качественные признаки описывали простым указанием количества пациентов и доли (в процентах) для каждой категории. Качественные признаки сравнивались между собой с помощью точного критерия Фишера.Все количественные признаки тестировались на нормальность распределения с помощью критериев Колмогорова-Смирнова и Шапиро-Уилка.Непараметрические признаки описаны в виде медианы и границ межквартального интервала - Mе (25% - 75%). Для сравнительного анализа количественных признаков использовали критерий Манна-Уитни. Для анализа зависимостей между выборками были найдены коэффициенты ранговой корреляции Спирмена.
Результаты и их обсуждение
Основная группа исследования (130 женщин с СГЯ) и контрольная группа(196 человек без СГЯ) не отличались по возрастному составу, а также по количеству проведенных коротких и длинных протоколов стимуляции суперовуляции.При постановке диагноза СГЯ использовали классификацию по Ж. Шенкеру (1995).
В общей группе женщин, с развившимся СГЯ (n= 130 чел.), удельный вес пациенток с ожирением и избыточной массой тела, которые не соответствовали известным критериям группы риска по развитию СГЯ, составил 45,3%. Данное наблюдение потребовало детализации характера исходных метаболических нарушений у женщин с развившимся СГЯ, в результате которой было выявлено, что среди женщин со среднетяжелым течением СГЯ (n=32), наряду с пациентками с невысоким ИМТ 24,9 -18,5 кг/м2, (12 чел. или 37,5 % ), были выявлены женщины с ожирением или ИМТ > 30 кг/м2 (7 чел. или 21,8%). В связи с чем, особое внимание было уделено патогномоничному признаку метаболического синдрома, висцеральному ожирению, которое было зафиксировано у 68-ми пациенток (52, 3 %) в общей группе СГЯ (130 чел), из них у 6,9 % (9 чел.) с исходным нормальным ИМТ24,9-18,5кг/м.2
При анализе показателя висцерального ожирения, объематалии (ОТ), у пациенток с развившимся СГЯ медиана данного параметра составила 87 [76-94] см, что достоверно отличалось от контрольной группы женщин, у которых при выполнении программ ВРТ СГЯ не был верифициро-ван:76[69,07-85,75]см.,р=0,0001.
Уровень (Ме) систолического АД (САД) до процедуры ЭКО в группе женщин с СГЯ соста-вил110 (100-120) мм.рт.ст.; диастолического (ДАД) - 75 (70-80) мм.рт.ст. и достоверно не отличались в группе контроля: Ме (САД) = 110 (100-120) мм.рт.ст. и Ме(ДАД)=75 (70-80) соответственно, р >0,05.
При помощи математической модели (индекса HOMА-IR), включающей показатели глюкозы крови натощак и ИРИ, у 42,3% женщин с развив-
шимся СГЯ была подтверждена ИР, один из важнейших показателей метаболических нарушений. Медиана значений гликемии натощак в группе женщин с развившимся СГЯ составила 5,1[4.8-5,6] ммоль\л, медиана значений ИРИ - 13,4 [10,95-15,7] мкЕд\мл, что достоверно отличалось от параметров в контрольной группе: 4,9[4,4-5,3]ммоль\л и 11 [9,42-13,1]мкЕд\млсоответственно, р = 0,0001, р=0,0001. Показатели ИР (индекс НОМА) достоверно отличались в общей группе СГЯ и в группе с отсутствием СГЯ: 3,1 [2,7-3,8] и 2,15 [1,6-3,0], р<0,001. Метаболические показатели в группах с легким и среднетяжелым течением СГЯ не имели достоверных различий (р> 0,05) при наличии тенденции к их нарастанию по мере утяжеления осложнения
В целом, при ретроспективном анализе кли-нико-лабораторных параметров метаболического синдрома обращал внимание достоверно больший удельный вес женщин, отвечающих критериям метаболического синдрома (IDF, 2005 г.) [5]в группе с развившимся СГЯ (70 чел., - 53,8%) по сравнению с контрольной группой (49 чел. 25%), р=0,004.
Удельный вес пациенток с синдромом полики-стозных яичников, (верифицированного по критериям консенсусаCимпозиума рабочей группы ESHRE/ASRM,2003,2012,2013), считающимся одним из известных факторов риска развития СГЯ при стимуляции овуляции, в 1 -й и 2-й основных группах исследования составил всего 9,2 % и 15,6 % соответственно, р=0,3; данные параметры не имели достоверных отличий и от показателя в группе сравнения: (6,1%), р = 0,345 и р=0,071 соответственно.
Показатели общего белка составили 69,75[68,13-71,38] г/л в основной группе исследования и практически не отличались от соответствующих параметров в группе контроля (Ме =69,4[68,28-72,35]), р =0,802 и не выходили за рамки референсных значений.
Исходный уровень общего холестерина крови в группе женщин с СГЯ составил 5,4[4,9-5,6] мкмоль/л, что превышало данный показатель в контрольной группе: Ме= 5,2[4,5-5,8], р =0,264.
Проведена оценка уровня АЛТ и АСТ у женщин с СГЯ по результатам медицинских карт перед программой ЭКО. Ме значений данных показателей (23 ( 15-34),22 (14-33),24(16-32)) не продемонстрировали достоверных различий в основных группах и группе сравнения
(Р1,2=0,198,Рм=0,543,Р2,4=0,435), что, по всей вероятности, связано с отсутствием лабораторной активности у пациентов с гепатитом.
Для определения наиболее информативных из всех имеющихся клинико-лабораторных параметров (переменных) и подходящих дискриминирующих предикторов были проведены корреляционный анализ и однофакторный дисперсионный анализ. Считавшийся до настоящего времени важным рутинным предиктором развития СГЯ ИМТ, показал слабую корреляционную связь (r=0,126; р= 0,023) по сравнению с индексом HOMA-IR (r=0,377; p=0,0001) и ОТ (r=0,420;
p=0,0001).Данный факт, очевидно, подтверждает значение в развитии репродуктивных нарушений и осложнений при применении ЭКО именно висцерального ожирения и инсулинорезистентности независимо от уровня массы тела. Наиболее важным в плане прогноза развития СГЯ следует считать наличие патогномоничных признаков метаболического синдрома (АО и инсулинорезистент-ность).
Несмотря на утверждение некоторых авторов [7,8] по результатам ретроспективного исследования не получено тесной корреляционной связи между наличием СПКЯ и риском развития СГЯ (r=0,084; p=0,130). Данный факт, возможно, связан с гиподиагностикой СПКЯ при первичном обследовании пациенток с бесплодием врачами женских консультаций: 7,9 % пациенток СПКЯ по данным медицинских карт.
Заключение. Наличие метаболических нарушений у женщин с эндокринным факторм бесплодия является фактором риска развития СГЯ в программах ЭКО. Дополнительными предикторами развития СГЯ (наряду с ранее описанными в литературе) следует считать показатели инсулинорези-стентности (коэффициент НОМА), увеличение ОТ (показатель висцерального ожирения).
Список литературы
1. Андреева, Е.Н. Синдром поликистозных яичников: научно-практическое руководство/ Е.Н. Андреева, Е.В. Шереметьева, И.И. Дедов. -Москва: Видар-М, 2014. - 56с.
2. Краснопольская К.В. Клинические аспекты лечения бесплодия в браке/ К.В. Краснопольская, Т.А. Назаренко // М.: ГЭОТАР - Медиа.-2013.-376с.
3. Таскина, О. А. Современные представления и методы профилактики синдрома гиперстимуляции яичников (обзор литературы) / О. А. Таскина // Проблемы репродукции. - 2007.- № 5.- С.42-48.
4. Факторы риска и критерии прогнозирования синдрома гиперстимуляции яичников / Е. Б. Дружинина, Ю. В. Мыльникова, Н. А. Болдонова, С. Б. Лаврова, А. Ф. Маголин, Н. Н. Семерников // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. -2011.-№ 5 (81).-C.31-36
5. Guerrero-Romero, F. Concordance between the 2005 International Diabetes Federation definition for diagnosing metabolic syndrome with the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III and the World Health Organization definitions/ F. Guerrero-Romero // Diabetes Care. - 2005. - Vol. 28, №. 10. - P. 2588-2589.
6. Fiedler, K. Predicting and preventing ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): the need for individualized not standardized treatment / K. Fiedler, D. Ezcurra // Reproductive Biology and Endocrinology.-2012. - Vol. 10, №. 1. - P. 32-41.
7. Metabolic characteristics of women who developed ovarian hyperstimulation syndrome / A. Delvigne, K. Kostyla,A. De Leener, B. Lejeune, [et al.] // Human Reproduction - Vol. 17 (8). - P. 1994-1996
8. Ovarian hyperstimulation syndrome pathophysiology and prevention / O. C. Nastri, R. A.Ferriani, I. A. Rocha,W.P. Martins //JournalAssistant Reproduction Genetic. - 2010. - Vol. 27, №2. - Р. 121-128.
