CC BY
53
Теоретична медицина
УДК 616.21-097+577.156 АБАТУРОВ А.Е.
Днепропетровская государственная медицинская академия
РОЛЬ МЕСТНЫХ ИНГИБИТОРОВ ПРОТЕАЗ В НЕСПЕЦИФИЧЕСКОЙ ЗАЩИТЕ РЕСПИРАТОРНОГО ТРАКТА
Резюме. В обзоре представлены данные о местных ингибиторах сериновык протеаз SLPIи PI3, которые кроме антипротеазного действия выполняют и другие биологические функции. В респираторном тракте они оказывают антибактериальное, противогрибковое и противовирусное действие, модулируют активность воспалительного процесса, участвуют в ремоделировании ткани, регуляции дифференцировки клеток.
Введение
Развитие инфекционных и воспалительных процессов в легких сопровождается высвобождением и активацией большого семейства протеаз — сериновых протеаз, экстрацеллюлярных матриксных металлопротеиназ (ММР), которые играют основную роль в деградации компонентов экстрацеллюлярного матрикса, определяя характер и прогноз течения заболеваний [25, 65]. Регуляция уровня активности протеаз осуществляется многочисленными системными и местными ингибиторами, которые предупреждают чрезмерный протеолиз, поддерживая целостность органа-мишени [62]. Важнейшими ингибиторами пептидаз, функционирующих в респираторном тракте, являются: ингибитор секреторной лейкоцитарной пептидазы (SLPI), ингибитор протеиназы 3 (PI3), тканевые ингибиторы металлопротеиназ, цистатин и aj-протеиназный ингибитор, синтезируемый в печени. Три пептидазных ингибитора — SLPI, PI3, aj-протеиназный ингибитор — представляют «антиэластазный щит» легкого [25, 47].
Краткая характеристика SLPI и PI3
Представители семейства протеинов, содержащих WAP (whey acidic protein) мотив, местные ингибиторы протеаз SLPI и PI3, а также протеин, подобный ингибитору сериновой пептидазы (SPINLW1/EPPIN), генный продукт 4 человеческого эпидидимиса (HE4), проте-азный ингибитор WAP2 и многие другие обладают как антипротеазной, так и антибактериальной активностью (табл. 1) [23, 63]. Дефицит SLPI и PI3 сопровождается увеличением вероятности хронизации острых респираторных инфекций и частоты обострений хронических заболеваний легких [21, 28, 81]. Гены, ответственные за синтез белков WAP-семейства, расположены на хромосоме 20q12-13.12 [15, 64].
WAP-мотив состоит из 50 аминокислотных остатков. Наличие в структуре молекулы 8 цистеиновых остатков
обусловливает возникновение четырех дисульфидных связей, формирующих плотное ядро [10, 33]. Считают, что WAP является важным белковым структурным предшественником многих антимикробных пептидов [46].
В слизистой оболочке респираторного тракта, преимущественно в регионе верхних дыхательных путей, характерно присутствие местных ингибиторов сериновых протеаз — SLPI и PI3, молекулярная структура которых на 40 % соответствует друг другу. SLPI — белок с молекулярной массой 11,7 кДа, который состоит из 107 аминокислотных остатков, включая 16 цистеиновых остатков, образующих 8 дисульфидных связей (два гомологичных WAP-мотива). Молекула SLPI, по форме напоминающая бумеранг (рис. 1), содержит два терминальных домена. C-терминальный домен, функциональный центр которого сформирован аминокислотными остатками Leu72-Met73, обладает антипротеазной активностью; N-терминальный домен — антибактериальной активностью, которая связана с областью WAP-мотива [2, 20, 31, 77, 86]. Ингибитор сериновых протеаз PI3 (9,8 кДа) является представителем траппинового семейства (термин «траппин» является акронимом TRansglutaminase substrate and wAP domain containing ProteIN) и состоит из 95 аминокислотных остатков, включая 8 цистеиновых остатков, образующих 4 дисульфидные связи. N-терминальный домен (цементоин — от 1 до 38 аминокислотных остатков) обладает антибактериальной, C-терминальный домен, содержащий WAP-мотив (от 39 до 95 аминокислотных остатков), молекулы PI3 — антипротеазной и антибактериальной активностью (рис. 1) [7, 24, 63, 96]. Молекула PI3 имеет уникальное строение N-терминального домена, которое характеризуется наличием нескольких VKGQ мотивов, что позволяет ей ковалентно связываться с протеинами экстрацеллюлярного матрикса, в частности с ламинином [24, 54]. В естественных условиях от PI3 (преэлафина, траппина-2) отщепляется цементоин с образованием молекулы элафина [91].
Таблица 1. Краткая характеристика протеинов, содержащих WAP мотив (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez)
Протеин Официальное название Синонимы Хромосома, содержащая ген Gene ID
PI3 PI3 (ингибитор протеи-назы 3/нейтрофильного пептидазного миело-бластина) ESI (эластазаспецифический ингибитор), MGC13613, SKALP (ингибитор протеиназы 3, производное кожи), WAP3, WFDC14 (WAP four-disulfide core domain 14), цементоин, OTTHUMP00000031100; элафин, траппин-2 20q12-q13 5266
SLPI SLPI (ингибитор секреторной лейкоцитарной пептидазы) ALK1, ALP (антилейкопротеиназа), BLPI, HUSI, HUSI-I, MPI (ингибитор протеиназы муцина), WAP4, WFDC4 OTTHUMP00000031775 20q12 6590
SPINLW1 SPINLW1 (протеин, подобный ингибитору сериновой пептидазы) RP3-461P17.1, EPPIN (ингибитор эпидиди-мальной протеазы), EPPIN1, EPPIN2, EPPIN3, WAP7 (WAP four-disulfide core domain 7), WFDC7, dJ461P17.2 OTTHUMP00000031137; OTTHUMP00000031138; serine peptidase inhibitor-like, with Kunitz and WAP domains 1 20q12-q13.2 57119
WFDC1 WFDC1 (WAP four-disulfide core domain 1) PS20 (протеин ps20 стромы простаты), WAP four-disulfide core domain 1 homolog; 16q24.3 58189
WFDC2 provided by HGNC WFDC2provided by HGNC (WAP four-disulfide core domain 2provided by HGNC) HE4; WAP5; MGC57529; dJ461P17.6; WFDC2, OTTHUMP00000031141; WAP domain containing protein HE4-V4; эпидидимальный секреторный протеин E4; главный эпидиди-моспецифический протеин E4 20q12-q13.2
WFDC3 WFDC3 (WAP four-disulfide core domain 3) RP3-447F3.3, WAP14 (протеазный ингибитор WAP14), dJ447F3.3, OTTHUMP00000196627 20q13.12 140686
WFDC5 WFDC5 (WAP four-disulfide core domain 5) PRG5 (p53-чувствительный ген 5), WAP1 (protease inhibitor WAP1), dJ211D12.5 OTTHUMP00000043834 20q13.12 149708
WFDC6 WFDC6 (WAP four-disulfide core domain 6) C20orf171, MGC126649, MGC126653, WAP6 (протеазный ингибитор WAP6), dJ461P17.11, OTTHUMP00000043709 20q13.12 140870
WFDC8 WFDC8 (WAP four-disulfide core domain 8) RP3-461P17.3, C20orf170, WAP8 (протеазный ингибитор WAP8), dJ461P17.1, OTTHUMP00000031147; OTTHUMP00000043672; OTTHUMP00000043673; WAP motif protein 1 20q13.12 90199
WFDC9 WFDC9 (WAP four-disulfide core domain 9) MGC126701, MGC126705, WAP9 (протеазный ингибитор WAP9), dJ688G8.2, OTTHUMP00000043660 20q12-q13.1 259240
WFDC10A WFDC10B (WAP four-disulfide core domain 10A) C20orf146, WAP10, dJ688G8.3, OTTHUMP00000043659 20q13.12 140832
WFDC10B WFDC10B (WAP four-disulfide core domain 10B) WAP12 (протеазный ингибитор WAP12) 20q13.12 280664
WFDC11 WFDC13 (WAP four-disulfide core domain 11) MGC71905, WAP11 (протеазный ингибитор WAP11), OTTHUMP00000043657; OTTHUMP00000043658 20q13.12 259239
WFDC12 WFDC12 (WAP four-disulfide core domain 12) C20orf122, SWAM2 (single WAP motif), WAP2 (протеазный ингибитор WAP2), dJ211D12.4, OTTHUMP00000043835
WFDC13 WFDC13 (WAP four-disulfide core domain 13) C20orf138, WAP13 (протеазный ингибитор WAP13), dJ601O1.3, OTTHUMP00000043661 20q13.12 164237
Рисунок 1. Схематическое представление молекул SLPI и PI3 по J.M. Sallenave [63]
В респираторном тракте SLPI конституционально продуцируют эпителиоциты трахеи и бронхов, бронхи-олярные клетки Клара, альвеолоциты II типа, альвеолярные макрофаги, моноциты, нейтрофилы; Р13 — эпителиоциты трахеи, клетки Клара, альвеолоциты II типа, альвеолярные макрофаги [44, 63, 77, 85]. SLPI является основным ингибитором местных солютабных протеаз бронхопульмональной системы (за счет SLPI ингибиру-ется до 50 % NE) [18]. РВ обусловливает 20 % антиэла-стазной активности бронхоальвеолярной жидкости. У лиц в состоянии клинического здоровья уровень концентрации SLPI в бронхоальвеолярной жидкости колеблется в пределах 0—50 пикомоль/л, РВ — 0—25 пикомоль/л, в сыворотке крови SLPI — 25—125 пг/мл, РВ — 2—18 пг/мл [37, 54, 73]. В слюне физиологический уровень концентрации SLPI необычайно высок и составляет 0,1—10 мкг/мл [61, 74]. Воспалительный процесс слизистой оболочки сопровождается индуцибельной продукцией SLPI, РВ. Показано, что у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом, острой пневмонией отмечается достоверно более высокий уровень концентрации SLPI, РВ в бронхоальвеолярной жидкости [63, 73, 84].
На основании анализа активации 292 генов было показано, что индукция синтеза ингибиторов протеаз, наряду с синтезом кератинов, S-100 кальцийсвязывающих белков и цитокинов семейства ГЬ-1, является самым ранним проявлением воспалительного процесса [88]. Синтез SLPI индуцируют липополисахарид (ЛПС), нейтрофильная эластаза ^Е), дефензины, эпидер-мальный фактор роста (EGF) и ранние цитокины, такие как ГЬ-1, TNF-a. Возбуждение индуцибельной продукции РВ связано с действием NE, ГЬ-1, TNF-a [40, 58, 59, 89, 96]. Однако чувствительность индуцибельной продукции данных ингибиторов протеаз различных клеток имеет некоторые особенности. Так, макрофаги в отличие от эпителиоцитов продуцируют SLPI в ответ на воздействие ГЬ-6, ГЬ-10 и не отвечают на действие ГЬ-1, TNF-a [40]. Процессы активации синтеза SLPI, PI3 обусловлены возбуждением таких внутриклеточных сигнальных компонентов, как с-'ип, р38 МАРК, фактор транскрипции NF-кB [96].
Продукция SLPI ингибируется трансформирующим фактором роста TGF-b через Smad путь [53, 62]. SLPI инактивируется катепсинами B, L и S. Все три катеп-сина расщепляют SLPI между остатками Thr67 и Tyr68, что приводит к потере активного участка SLPI и потере антиэластазной активности [12].
Полиморфизм гена PI3 T34P (вариабельная аллель rs2664581) ассоциирован с риском развития острого респираторного дистресс-синдрома [27]. До настоящего времени не найдены как полиморфизмы гена SLPI, так и врожденные состояния его дефицита [17].
Механизм действия SLPI и PI3
Местные антипротеазы — SLPI, PI3 — ингибируют некоторые сериновые пептидазы. SLPI является ингибитором NE, катепсина G, трипсина нейтрофилов, химазы и триптазы тучных клеток, трипсина и химо-трипсина панкреатических ацинарных клеток. Однако основной молекулярной целью SLPI является NE [11]. PI3 в отличие от SLPI имеет более строгую направленность антипротеазного действия — он инактивирует NE и нейтрофильный пептидазный миелобластин/протеи-назу 3 (NPM). PI3 и SLPI не обладают антигранзимной активностью [23, 64, 93].
В настоящее время у приматов идентифицировано около 500 пептидазных генов, 150 из которых кодируют сериновые пептидазы. Гены человеческих серино-вых пептидаз в зависимости от хромосомной принадлежности организованы в 4 группы — 5q11.2 (GZMA/ гранзим A, GZMK/гранзим К), 14q11.2 (CMA и химаза, CTSG/катепсин G, GZMH/гранзим H, GZMB/гранзим B), 16p13.3 (TPSG/триптаза g, TPSAB/триптаза pI&a, TPSBi/триптаза b II, TPSD/триптаза S) и 19p13.3 (NE/ ELA2/ NE, DF/фактор D, PRTNi/протеиназа 3, AZUl/ азурицидин, GZMM/гранзим M) [13]. Основными со-лютабными сериновыми пептидазами респираторного тракта являются NE и NPM, уровень продукции которых резко возрастает при заболеваниях органов дыхания. Целевыми белками сериновых пептидаз являются белки экстрацеллюлярного матрикса (коллаген, лами-нин, фибронектин, эластин и др.), солютабные протеины (иммуноглобулины, компоненты комплемента, системы коагуляции крови и др.) [30, 42, 49]. Деструкция компонентов экстрацеллюлярного матрикса, особенно эластина, ведет к нарушению легочной паренхимы и развитию эмфиземы легкого. Критическим уровнем концентрации NE в сыворотке крови считают 220 нг/мл [50, 76]. Высокая чувствительность эндотелиоцитов к действию NE приводит к редукции капиллярного русла легкого [28].
Сериновые пептидазы NE и NPM, кроме деструктивного, обладают антибактериальным, провоспали-тельным, иммунорегулирующим, мукоактивным действиями [25].
Сериновые пептидазы NE и NPM участвуют и в антибактериальной защите макроорганизма. Показано, что NE и NPM оказывают бактерицидное действие против грамотрицательных бактерий (Klebsiellapneumoniae и Escherichia coli). NE также индуцирует продукцию антимикробного пептида — b-дефензина 2 [1, 6, 51, 52, 75].
Под влиянием NE усиливается экспрессия MUC5AC, MUC1, MUC4, но снижается эффективность мукоцилиарного механизма бронхиального дерева. NE участвует в ремоделировании респираторного тракта: индуцирует метаплазию клеток, увеличивает синтез p27 и вызывает арест клеточного цикла [94].
Пептидазы NPM и NE активно участвуют в модуляции воспалительного процесса, проявляя про-воспалительные и противовоспалительные свойства. Провоспалительное действие NPM и NE обусловлено их способностью: 1) вызывать хемотаксис провоспали-тельных клеток через индукцию синтеза IL-8 и моно-цитарного хемоаттрактного протеина 1; 2) ингибиро-вать апоптоз нейтрофилов; 3) возбуждать рецепторы эпидермального фактора роста, протеиназактивиру-емые рецепторы, Toll-подобные рецепторы 4 (TLR4); 4) активировать синтез IL-1ß, IL-6, TNF-a. А противовоспалительное действие связано с их способностью препятствовать адгезии нейтрофилов, расщеплять про-воспалительные цитокины (IL-1ß, IL-2, IL-6, TNF-a) и CD14 [43, 60].
SLPI, PI3 и ингибитор протеиназы 1a (a1-PI), подавляя активность пептидаз нейтрофилов, защищают клетки от их разрушающего действия и предупреждают развитие эмфизематоза и фиброза легкого [9, 30, 60, 92]. Помимо антипротеазного SLPI, PI3 обладают другими разнообразными физиологическими свойствами (табл. 2) [95, 96].
SLPI активно участвует в репарации эпителия слизистой оболочки (рис. 2).
По мнению Carl Nathan [48], высвобожденный из нейтрофилов, макрофагов, эпителиоцитов SLPI блоки-
рует NE, которая обусловливает конверсию эпителиально-клеточного проэпителина (PEPI — epithelial-cell-derived proepithelin) в эпителин (EPI). Сохраненный PEPI индуцирует пролиферацию эпителиальных клеток, способствуя восстановлению эпителия. А дефицит EPI отражается на активности продукции эпителиоцитами CXC-хемокинового лиганда 8 (CXCL8; IL-8), привлекающего макрофаги. SLPI непосредственно обладает пропролифе-ративным, усиливая экспрессию циклина D1, и антипро-лиферативным действием, ингибируя Ras-путь [69].
Противоинфекционное действие SLPI и PI3
SLPI обладает антибактериальным действием по отношению к грамположительным и грамотрицатель-ным бактериям, противогрибковым и противовирусным действиями, PI3 — антибактериальным [2, 5, 21, 38, 61, 87]. Показано, что SLPI и PI3 активны против Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermis [7, 21, 96]. PI3 в концентрации 5—20 микромоль/л оказывает бактерицидное действие против Haemophilus influenzae, Branhamella catarrhalis [80]. Согласно данным J. Nishimura и соавт. [55], SLPI обладает мощным антимикобактериальным действием. Мыши с нокаутным геном Slpi высокочувствительны к M.tuberculosis. По всей вероятности, SLPI играет роль образраспознающего рецептора. SLPI инактивирует микобактерии, связываясь с такими их РАМР, как липоарабиноманнан и фосфатидилинози-тол маннозид. Микобактерии, несущие на своей поверхности SLPI, более активно фагоцитируются, чем микобактерии, не связанные с SLPI. Однако механизм
Таблица 2. Физиологическое действие SLPI и PI3 в респираторном тракте [95, 96]
Действие Местные ингибиторы протеаз
SLPI PI3
Антипротеазное + +
Спектр антипротеазной активности NE, трипсин, химотрип-син, триптаза, химаза, катепсин G NE, нейтрофильный пептидазный миелобла-стин
Антибактериальное + +
Противогрибковое + +
Ингибициятрансмиссии ВИЧ +
Усиление противовирусного иммунитета +
Противовоспалительное + +
Ингибиция рекрутирования провоспалительных клеток + +
Ингибиция активности фактора транскрипции NF-кB + +
Ингибиция высвобождения гистамина тучными клетками +
Ингибиция продукции C5a +
Усиление продукции ^-10 + +
Усиление продукции TGF-p макрофагами +
Провоспалительное +
Усиление ЛПС-связанной индукции +
Тканевая репарация +
Ремоделирование ткани и дифференциация клеток +
антибактериального действия SLPI пока еще остается неизвестным [72].
Предполагают, что антибактериальная активность семейства протеинов с WAP-мотивом обусловлена положительно заряженными лизиновыми и аргининовы-ми аминокислотными остатками WAP-региона [2, 41]. По мнению Audrey Bellemare и соавт. [7], механизм действия антипептидазных агентов зависит от их концентрации. При низких концентрациях (< 8 микромоль/л) они оказывают бактериостатическое действие за счет C-терминального домена, ингибирующего секретируе-мые сериновые пептидазы оппортунистических бактерий; при высоких концентрациях проявляют бактерицидное действие за счет N-терминального домена.
Некоторые грамположительные бактерии в процессе эволюции выработали механизмы зашиты от антибактериального действия ингибиторов пептидаз. Так, ß- гемолитический стрептококк группы A продуцирует стрептококковый ингибитор комплемента (SIC), который обладает более выраженным аффинитетом к N-терминальному домену молекулы SLPI, чем к протеолитическим сайтам SLPI, а также лизоцима и комплемента [26].
SLPI оказывает противогрибковое действие. Показано, что он подавляет рост колоний Aspergillus fumigatus и Candida albicans [96]. J.F.C. Tomee и соавт. [87] считают, что 50 % естественной антифунгальной активности слизистых оболочек связано с функционированием SLPI. K. Baranger и соавт. [80] в 2008 году показали, что и PI3 (преэлафин) обладает фунгицидным действием против Aspergillus fumigatus и Candida albicans.
SLPI проявляет и противовирусное действие. Betsy C. Herold и соавт. [14, 36] установили, что SLPI предотвращает инфицирование эпителиоцитов вирусом простого герпеса. SLPI, как протеин, связывающийся с белком скрамблазой PLSCR1, который непосредственно взаимодействует с рецептором CD4 и аннексином II на
цитоплазматической мембране макрофагов, является мощным ингибитором закрепления и проникновения ВИЧ-1 в макрофаг [38, 45, 71, 84]. По мнению Colin D. Bingle и Annapurna Vyakarnam [8], изучение взаимодействия ВИЧ с белками WAP-семейства не только поможет выяснить неизвестные функции филогенетически древнего WFDC (whey four disulphide core domain), но и может стать основой для разработки новых лекарственных средств, обладающих противовирусным действием как против ВИЧ, так и против других вирусных агентов.
Влияние SLPI и PI3 на иммунную систему
SLPI и PI3 действуют как регуляторы местного и системного воспалительного процесса [8, 67, 95].
Ингибиторы сериновых пептидаз SLPI и PI3 проявляют выраженное противовоспалительное действие [91]. Показано, что PI3 подавляет активность воспалительного процесса в условиях экспериментального инфаркта миокарда, вирусного миокардита, атеросклероза, а введение рекомбинантного SLPI снижает уровень поражения легких при экспериментальной эмфиземе легких у животных. Данные эффекты действия SLPI и PI3 нельзя объяснить только их антипротеазной активностью [96].
Одним из основных механизмов противовоспалительного действия SLPI и PI3 является ингибиция NE и NPM, которая предотвращает их провоспалительные и деструктивные эффекты [8, 9].
PI3 ингибирует миграцию провоспалительных клеток в пораженный регион легкого [3]. При некоторых условиях SLPI подавляет рекрутирование нейтрофилов и эозинофилов в очаг воспаления [83].
Основным механизмом противовоспалительных эффектов ингибиторов сериновых пептидаз SLPI и PI3 является их действие на процессы распознавания патоген-ассоциированных молекулярных структур (РАМР)
бактериальных агентов и внутриклеточные сигнальные пути (рис. 3).
SLPI и PI3 принимают участие в регуляции распознавания РАМР бактериальных агентов трансмембранными TLR2 и TLR4. SLPI и PI3 обладают способностью связываться с R-формами и S-формами ЛПС грамотри-цательных бактерий, конкурируя с ЛПС-связывающим протеином (LBP), который транспортирует ЛПС к CD 14. Нарушение передачи ЛПС к LBP ингибирует дальнейшее связывание ЛПС с CD14 и предупреждает возбуждение TLR4 [68, 79, 81]. Catherine M. Greene и соавт. [29] было показано, что SLPI препятствует возбуждению TLR2 липотейхоевой кислотой (РАМР грамположительных бактерий), ингибируя возбуждение внутриклеточных сигнальных путей, приводящих
к синтезу провоспалительных цитокинов. В частности, снижая продукцию Ш-6, что обусловливает ингибицию трансформации В-клеток в плазматические клетки и активности синтеза иммуноглобулинов.
Установлено, что солютабные ингибиторы серино-вых пептидаз могут импортироваться макрофагами как в цитоплазму, так и в ядро клетки [66, 78], в связи с чем противовоспалительный эффект SLPI и Р13 может быть обусловлен их непосредственным действием на внутриклеточные сигнальные пути. Показано, что SLPI и Р13, используя несколько механизмов действия, снижают активность фактора транскрипции NF-кB [16]. Так, SLPI подавляет индуцированное ЛПС или липотейхоевой кислотой возбуждение NF-кB, непосредственно взаимодействуя с энхансерсвязывающей областью NF-
Рисунок 3. Механизмы противовоспалительного действия SLPI и PI3
PI3
IFN-a
Рисунок 4. Провоспалительное действие PI3
кВ, ингибируя трансактивность р65 [66]. С другой стороны, ингибиция активности фактора транскрипции NF-кB обусловлена способностью SLPI и Р13 защищать его ингибитор 1АВа как от убиквитин-протеасомно-за-висимой, так и от убиквитин-протеасомно-независи-мой деградации [22, 29, 37, 79].
Ингибиторы пептидаз SLPI и Р13 подавляют ЛПС и №^у-индуцированный синтез провоспалительных медиаторов заболевания [34, 40, 65]. В частности, показано, что под влиянием SLPI и Р13 ингибируется продукция воспалительного протеина-2, ТНФ-а, ГЬ-1, IL-6, молекул адгезии [29, 39]. SLPI подавляет высвобождение гистамина тучными клетками, уменьшает степень дегрануляции эозинофилов [32], ингибирует продукцию матриксных металлопротеиназ 1 и 9 [70].
SLPI и Р13 увеличивают продукцию противовоспалительного цитокина Ш-10, а SLPI усиливает активность синтеза макрофагами и TGF-P[19, 34, 97].
SLPI ингибирует переход лейкоцитарных D2-интегринов в активную конформацию, подавляет реорганизацию цитоскелета нейтрофилов в ответ на стимуляцию IgG [4].
Ингибиторы сериновых пептидаз SLPI и PI3 оказывают и провоспалительное действие. SLPI ингибирует ЛПС-индуцированную продукцию простагландина E2, который является антиапоптотическим фактором для дендритных клеток и ингибитором продукции хемоки-нов CCL3 и CCL4 моноцитами и Т-лимфоцитами, тем самым поддерживая Thj-ответ [96].
Однако основное провоспалительное действие принадлежит PI3 (рис. 4). Ali Roghanian и соавт. [82] было показано, что PI3 обладает хемотаксическим действием на макрофаги и нейтрофилы. PI3 увеличивает рекрутирование провоспалительных клеток в ответ на действие ЛПС и, предупреждая деградацию CD14, усиливает ЛПС-индуцированное возбуждение макрофагов, способствуя элиминации бактериальных агентов в самом раннем периоде инфекционного процесса [56, 57, 81, 90]. В ткани легкого PI3 активирует дендритные клетки (CD11c+/MHCII+). У экспериментальных животных, получивших экзогенный PI3, в респираторном тракте наблюдалось увеличение представительства клеток CD11c+/MHCII+, которые характеризовались высокой степенью экспрессии костимулирующих молекул CD80 и CD86 [96].
PI3 способствует генерации T^-хелперов и продукции IL-12, IFN-g, IgG2a и IgA [82], способствуя формированию T^-ответа.
Заключение
Ингибиторы сериновых пептидаз SLPI и PI3 кроме антипротеазного действия выполняют многочисленные биологические функции. В респираторном тракте они оказывают антибактериальное, противогрибковое и противовирусное действие, модулируют активность воспалительного процесса, участвуют в ремоделиро-вании ткани, регуляции дифференцировки клеток. Антипротеазы SLPI и PI3 в сравнении с известными антибактериальными средствами, используемыми в клинической практике, обладают множеством различных биологических преимуществ и, по мнению Jean-Michel Sallenave и соавт. [96], являются важнейшими субстратами, на основе которых будут разработаны новые антибактериальные средства.
Список литературы находится в редакции Получено 05.04.11 □
Абатуров A.C.
Дн1пропетровська державна медична академ1я
РОЛЬ МЮЦЕВИХ ¡HriBiTOPiB ПРОТЕАЗ У НЕСПЕЦИФ1ЧНОМУ ЗАХИСТ РЕСШРАТОРНОГО ТРАКТУ
Резюме. В оглядi наведет дат про Mic^Bi шпбггори серинових протеаз SLPI i PI3, яы KpiM антипротеазно1 ди виконують й iншi бiологiчнi функци. У рестраторному трактi вони справляють антибактерiальну, протигрибкову й противiруcну дю, модулюють активнicть запального процесу, беруть участь у ремоделюванш тканини, регуляцп диференцшвання клiтин.
Abaturov A.Ye.
Dnipropetrovsk State Medical Academy, Ukraine
VALUE OF PROTEASES LOCAL INHIBITORS IN NONSPECIFIC PROTECTION OF A RESPIRATORY TRACT
Summary. The review presents the data about the local serine protease inhibitors SLPI and PI3 which except antiproteases actions pocess other biological functions. In a respiratory tract they have antibacterial, antifungal and antiviral effects, modulate activity of inflammatory process, take part in tissue remodeling, regulation of cells differentiation.
