Научная статья на тему 'Аутоиммунный генез дисбаланса системы протеолиза при бронхолегочной патологии'

Аутоиммунный генез дисбаланса системы протеолиза при бронхолегочной патологии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
429
120
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
АНТИТЕЛА К ЭЛАСТАЗЕ / РЕСПИРАТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ / ДИСПЛАЗИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ / ANTIBODIES TO ELASTASE / RESPIRATORY DISEASES / CONNECTIVE TISSUE DYSPLASIA

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Агапова Юлия Рефатовна, Гулин Александр Владимирович, Малышева Елена Владимировна

Изучены и представлены современные данные о ферменте эластазе (Э), относящейся к группе протеиназ. Повышение активности Э в условиях недостатка ингибиторов приводит к вторичной дисплазии соединительной ткани (рассмотрено на примере легочных заболеваний с исходом в пневмофиброз и легочную эмфизему). Предложен аутоиммунный механизм нарушения обмена соединительнотканных волокон.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Агапова Юлия Рефатовна, Гулин Александр Владимирович, Малышева Елена Владимировна

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

AUTOIMMUNE GENESIS OF IMBALANS OF PROTEOLYSIS SYSTEM IN BRONCHOPULMONARY PATHOLOGY

Recent data on the enzyme elastase (E), relating to a group of proteinases is studied and presented. Increased activity of E in a lack of inhibitors leads to a secondary connective tissue dysplasia (is discussed on the example of lung disease with the outcome in fibrosis and pulmonary emphysema). We propose a mechanism of autoimmune disorders of connective tissue fibers of exchange.

Текст научной работы на тему «Аутоиммунный генез дисбаланса системы протеолиза при бронхолегочной патологии»

УДК 616-018.2-007.17

АУТОИММУННЫЙ ГЕНЕЗ ДИСБАЛАНСА СИСТЕМЫ ПРОТЕОЛИЗА ПРИ БРОНХОЛЕГОЧНОЙ ПАТОЛОГИИ

© Ю.Р. Агапова, А.В. Гулин, Е.В. Малышева

Ключевые слова: антитела к эластазе; респираторные заболевания; дисплазия соединительной ткани.

Изучены и представлены современные данные о ферменте эластазе (Э), относящейся к группе протеиназ. Повышение активности Э в условиях недостатка ингибиторов приводит к вторичной дисплазии соединительной ткани (рассмотрено на примере легочных заболеваний с исходом в пневмофиброз и легочную эмфизему). Предложен аутоиммунный механизм нарушения обмена соединительнотканных волокон.

Соединительная ткань широко представлена в организме человека. Эластин - белковый компонент соединительной ткани, который составляет основу эластических волокон, представляющих значительную часть массы сухого вещества многих органов: это связочный аппарат, хрящевая ткань, синовиальная оболочка, крупные кровеносные сосуды и, конечно, легочная ткань.

Обмен соединительнотканных структур находится в динамическом равновесии. Так, известно, что эластин, нуждающийся в обновлении, и в норме подвергается деградации под воздействием эластазы. Изменения непосредственно в самой системе «эластин-эластаза» могут быть обусловлены как чрезмерной активностью протеолитического фермента (и тогда будет наблюдаться повышенная деструкция необходимого организму эластина), так и снижением его активности (с патологическим старением эластина, перестающего осуществлять свои функции).

Термин «дисплазия соединительной ткани» (ДСТ) появился в 80-х гг. XX в. и за неполные 30 лет подтвердил свое право на существование. ДСТ - системный прогредиентный процесс, в основе которого лежат генетически детерминированные дефекты волокнистых структур и основного вещества межклеточного матрикса соединительной ткани, приводящие к нарушению формообразования органов и систем и определяющие особенности ассоциированной патологии [1]. Традиционно особое внимание уделяется кардиологическим проявлениям ДСТ как наиболее ярким, легко диагностируемым и, несомненно, имеющим наибольшее прогностическое значение [2]. Несколько иная ситуация складывается в отношении пульмонологических аспектов ДСТ. С одной стороны, воздействие на дыхательную систему при ДСТ не вызывает сомнения, что подтверждается результатами научных исследований, число которых возрастает с каждым годом. Особо были выделены заболевания, ассоциированные с ДСТ, т. е. приобретенные, течение которых на фоне диспла-стического процесса приобретало определенные особенности, хотя этиопатогенетические факторы этих заболеваний не имели прямого отношения к дефектам фибриллогенеза [3]. Неоднократно демонстрировалось,

что клиническая картина заболеваний органов дыхания, протекающих у лиц с ДСТ, имеет определенные особенности, затрудняющие своевременную диагностику и требующие коррекции лечения. Tакие данные получены в отношении внебольничной пневмонии [4], бронхиальной астмы [5-6], туберкулеза легких [7], хронического обструктивного бронхита [8]. Концепция ДСТ остается живой и динамично развивающейся. Вопросы этиопатогенеза, классификации, патоморфологии и лечения респираторных проявлений ДСТ требуют изучения и уточнения, что открывает широкие перспективы для дальнейшего научного поиска.

Наибольшее количество исследований в данной области посвящено нарушению обмена соединительной ткани при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Современная теория диагностики и лечения ХОБЛ базируется на утверждении, что данное заболевание является неуклонно прогрессирующим и сопровождается частично обратимой бронхиальной обструкцией [9-10]. В патогенезе ХОБЛ выделяют три ведущих составляющих: хроническое воспаление, дисбаланс в системе протеолиз-антипротеолиз и оксидатив-ный стресс. В качестве главных клеток воспаления выступают нейтрофилы, макрофаги и CD8+-лимфо-циты, повышенное количество которых находят в мокроте, бронхоальвеолярном лаваже и при гистологическом исследовании легочной ткани у больных ХОБЛ [11-12]. Повреждение клеточных мембран, ферментативных систем снижает активность сурфактанта, нарушает мукоцилиарный клиренс, извращает функцию фибробластов, что ведет к развитию фиброза, эмфиземе легких и как следствие необратимых органических изменений провоцирует неуклонное снижение бронхиальной проходимости [13].

Основу теории «протеазно-антипротеазного дисбаланса» заложили в 1963 г. шведские исследователи С.В. Laurell и S. Eriksson, описавшие раннее и быстрое развитие эмфиземы у лиц с тяжелым дефицитом а1-антитрипсина (AAT) [14]. Вскоре было показано, что инстилляция папаина (фермента с эластолитической активностью) в легкие приводит у животных к развитию эмфизематозных изменений [15]. Позднее были проведены эксперименты по искусственному индуци-

рованию эмфиземы путем эндотрахеального введения панкреатической эластазы [16]. Эти работы стали экспериментальным подтверждением «эластазно-анти-эластазной» теории происхождения эмфиземы, позднее трансформировавшейся в «протеазно-антипротеазную» гипотезу.

Эластаза представляет собой сериновую протеазу со степенью гомологии 54 % по отношению к РЯ3. Фермент встречается в основном в полиморфноядерных нейтрофильных гранулоцитах, макрофагах и эндотелиальных клетках. Считается, что активность эласта-зы регулируется системой протеиназных ингибиторов, присутствующих в различных тканях организма. Наибольшее значение имеют а1-протеиназный ингибитор (а1-антитрипсин, а1ПИ) и а2-макроглобулин (а2МГ). Снижение уровня ингибиторов ведет к неконтролируемой активации эластазы и, следовательно, способствует воспалительной реакции [17-21]. Фрагменты эластина могут и самостоятельно поддерживать воспаление, действуя как мощные хемотаксические агенты для макрофагов и нейтрофилов. Запускается порочный круг воспаления, и действие эластазы распространяется на значительные участки ткани. Все вышеперечисленное приводит к усугублению локального дефицита анти-протеиназ [10, 20-21]. В работе Т.С. Овчинниковой [22] показано достоверное (р < 0,05) увеличение в мокроте больных ХОБЛ активности эластазы в 10 раз, снижение активности о^ПИ и а2МГ соответственно в 3 и 1,5 раза. Было выявлено, что снижение активности о^ПИ, а2МГ и увеличение активности эластазы зависит от тяжести процесса и наиболее выражено при четвертой степени заболевания. В плазме крови больных ХОБЛ легкой, средней и тяжелой степени активность эластазоподобных протеиназ, а2МГ, повышалась в 1,9, 1,2 и 1,4 раза соответственно.

При курении также увеличивается активность и ингибиторов и самих протеиназ. Повышение активности ^ПИ может защищать от апоптоза клетки бронхов в ответ на воздействие табачного дыма [23].

Чрезмерное высвобождение эластазы, однако, может превысить ингибирующие возможности О^ПИ. Концентрация комплекса эластаза/о^ПИ коррелирует с уровнем фермента и может использоваться как инструмент измерения активности гранулоцитов при воспалительной реакции.

Снижение активности о^ПИ на фоне стимуляции окислительных процессов может быть связано с повреждением метионина в активном центре ингибитора под влиянием активных форм кислорода [24-25]. В целом, низкая активность о^ПИ рассматривается как неблагоприятный фактор течения ХОБЛ, поддерживающий хроническую воспалительную реакцию и необратимую обструкцию воздухоносных путей [26].

В деградацию альвеолярных стенок при эмфиземе помимо нейтрофильной эластазы (НЭ) вовлечены и другие группы протеаз, прежде всего матриксные ме-таллопротеиназы (ММП), являющиеся продуктом нейтрофилов (ММП-8, ММП-9) и макрофагов (ММП-1, ММП-2, ММП-3, ММП-7, ММП-9, ММП-12). Однако в отличие от сериновых протеаз ММП выделяются в межклеточное пространство в неактивной форме. Для реализации своего литического потенциала данные протеазы должны быть активированы, и индуктором их активности выступает эластаза [27]. В свою очередь,

ММП подавляют активность ajAAT, предоставляя эластазе большую свободу [21]. Таким образом, помимо прямого эластолитического эффекта, эластаза опосредованно влияет и на деструкцию других компонентов ЭЦМ - коллагена и желатина - металлопротеиназами. Важным для понимания роли НЭ представляется ее действие в отношении эпителия и эндотелия. Рядом работ показана устойчивость эпителиальных клеток дыхательных путей к цитотоксическому действию эла-стазы [28-29]. Иная картина наблюдалась в экспериментах с эндотелием. Эндотелиальные клетки мелких сосудов подвергались лизису как после дегрануляции нейтрофилов под воздействием стимуляции ЛПС, так и при изолированном контакте с эластазой. Этот эффект нивелировался в присутствии достаточного количества ААТ [30]. Эластаза также может ухудшать межэндоте-лиальные связи, расщепляя поверхностные протеины [31]. Эндотелиальная травма в результате действия НЭ может объяснять редукцию капиллярного русла как патогенетический механизм легочной эмфиземы [32]. НЭ расщепляет рецепторы липополисахаридов (ЛПС) CD-14, что приводит к уменьшению экспрессии IL-8 и TNFa в ответ на стимуляцию ЛПС [33]. Как известно, ЛПС являются главными компонентами бактериальной стенки. Таким образом, НЭ снижает воспалительный ответ на внедрение микроорганизмов. Похожее действие НЭ описано в отношении фосфатидилсериновых рецепторов макрофагов, ответственных за удаление погибших в зоне воспаления клеток путем запуска фагоцитарных механизмов. В частности, такие эффекты наблюдаются у больных муковисцидозом и бронхоэк-тазами [34].

Типовая реакция развития дефицита а!ПИ при хронических заболеваниях легких проявляется также и при атопической бронхиальной астме, в патогенезе которой существенное значение имеет воспалительная реакция. У больных бронхиальной астмой снижается активность а!ПИ в плазме крови на фоне повышения активности эластазоподобных протеиназ. Активность а2МГ существенно не изменяется. Активность кислотостабильных ингибиторов (КСИ) в плазме крови возрастает в 1,4 и 1,6 раз, соответственно, при легкой и средней степени тяжести заболевания. По-видимому, при заболеваниях бронхо-легочной системы увеличение активности КСИ является одним из механизмов саногенеза, направленных на ограничение повреждающего действия протеолитических ферментов секрети-руемых эффекторными клетками воспаления.

В кожном экссудате, также как и в плазме крови больных бронхиальной астмой снижается активность а!ПИ и увеличивается активность КСИ. Активность а2МГ существенно не изменяется. Воздействие аллергена в зоне «кожного окна» приводит к выраженной местной активации протеолиза, проявляющейся увеличением активности калликреина в 3,9 раз при легкой степени и в 16 раз при средней степени тяжести заболевания. В ответ на аллерген в кожном экссудате возрастает активность а2МГ. Это может быть связано с синтезом а2МГ иммунокомпетентными клетками, мигрирующими в зону воздействия аллергена. Вероятно, в условиях активации протеолиза при аллергических реакциях а2МГ является основным ингибитором, способным осуществлять контроль протеолитической активности.

В целом, при хроническом воспалении в бронхолегочной системе проявляются два варианта реагирования ингибиторов протеиназ плазмы крови и тканей: адаптивный и дефицитный. Адаптивный вариант связан с увеличением активности а2МГ плазмы крови и КСИ биологических жидкостей. Дефицит ингибиторов выражается снижением активности ^ПИ плазмы крови, мокроты и кожного экссудата, активности а2МГ индуцированной мокроты больных и сопровождается более выраженной активацией протеолиза биологических жидкостей. При наличии аллергического компонента существенное значение в регуляции протеолиза имеет возрастание активности а2МГ кожного экссудата [26].

Доказано, что улучшение функции легких при лечении муковисцедоза как антибиотиками, так и ниме-сулидом может сопровождаться существенным повышением активности нейтрофильной эластазы в мокроте, однако такое повышение имеет, как правило, тран-зиторный характер. Предполагается, что интенсивная противовоспалительная и/или антибактериальная терапия подавляет продукцию провоспалительных цитоки-нов, служащих факторами выживания для нейтрофиль-ных лейкоцитов [35-36].

Таким образом, ингибиторы протеиназ обладают защитным действием при активации протеиназ в условиях адаптации здорового человека к локальной гипоксии, курению, экологическим факторам риска развития заболеваний. Низкая активность ингибиторов протеи-наз может быть показателем нарушений метаболизма, приводящих к развитию заболеваний.

Но, несмотря на значительные антипротеазные резервы (кроме случаев дефицита ААТ), имеющиеся в любом организме, существуют механизмы, все же помогающие нейтрофилам реализовать свой деструктивный потенциал. Во-первых, нейтрофилы способны создавать вокруг себя т. н. «рабочее защищенное пространство», недоступное для ингибиторов. Во-вторых, нейтрофилы выделяют оксиданты, окисляющие активный центр ААТ, делая его функционально неактивным. В-третьих, связавшись с эластином экстра-целлюлярного матрикса, НЭ становится неуязвимой для серпинов [32].

Отсюда следует, что для сохранения гомеостаза организму недостаточно защищаться от гиперактивности протеолитических ферментов лишь при помощи составляющих системы белков-антипротеаз. Однако о значении дефицита ААТ, других антипротеаз в патогенезе хронических бронхолегочных заболеваний в литературных источниках приведены противоречивые данные. Например, возможность хронизации воспалительного процесса отмечается рядом авторов [37-38]; в то же время у детей с различными видами хронических заболеваний легких не выявлены гомо- или гетерозиготные формы дефицита ААТ [39]. По мере изучения структуры и функции протеиназ, а также их ингибиторов выяснилось, что при трактовке патогенеза бонхо-легочной патологии нельзя ориентироваться только на прямые количественные показатели гомо- или гетерозиготных форм дефицита ААТ. При нормальных уровнях этого ингибитора, тем не менее, возможна гиперпродукция эластазы с деструктивным повреждением легочной ткани [40].

Малоизученным является иной механизм ингибирования протеиназ при бронхолегочной патологии. Так, аутоАТ к эластазе ассоциированы в доступной научной литературе в основном с ревматоидным артритом (РА) [41] и васкулитами, хотя исключить этот механизм защиты и при заболеваниях легких с элементами дисбаланса иммунитета и срыва компенсаторных возможностей систем «быстрого реагирования» на настоящий момент невозможно. Так, в работе В.П. Авраменко [42] показано, что в крови женщин, больных ХОБЛ, повышается уровень интерлейкина-4 при всех стадиях заболевания, что свидетельствует о наличии аутоиммунного механизма формирования заболевания. А казанский исследователь Р.А. Курбанов описал наличие аутоантител (аутоАТ) к нативной ДНК при атопической бронхиальной астме у детей [43].

Широко известно, что в качестве аутоАТ могут выступать белки, нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, полисахара, в т. ч. и сами иммуноглобулины (]^). Как правило, АИЗ начинаются в молодом возрасте, что связано с действием половых гормонов на тимус, Т- и В-клетки и систему макрофагов. У 70-летних лиц ау-тоАТ обнаруживаются примерно в 60 % случаев без соответствующих клинических проявлений.

Механизм АИ разрушения клеток и тканей неотличим от того, который действует в условиях нормы при адаптивном иммунитете, и включает как специфические различных классов, так и субпопуляции Т-клеток, способные реагировать на собственные АТ. Для развития АИЗ необходимо наличие двух факторов: генетической предрасположенности и неблагоприятных условий окружающей среды. В первом случае при бронхолегочной патологии может выступать передающаяся по наследству склонность к аллергозам либо дефицит антитрипсина и другие предрасположенности. Во втором случае, безусловно, лидируют курение, промышленные поллютанты, бытовые аллергены, прогрессирующее загрязнение окружающей среды.

В настоящее время в связи с высокой частотой бактериально-вирусных инфекций их роль в развитии аутоагрессии является ведущей. Инфекции могут вызывать развитие АИЗ через 2 механизма: молекулярную мимикрию и избыточную активацию аутореактивных лимфоцитов. Вторая частая причина развития АИ реакции может быть связана с деструкцией или некрозом тканей или изменением их АТ-структуры таким образом, что измененная ткань становится иммуногенной для организма хозяина. Третья причина АИ реакций -нарушение целостности гисто-гематических барьеров, в норме отделяющих забарьерные органы и ткани от крови и, соответственно, от иммунной агрессии лимфоцитов. Четвертая возможная причина АИ реакций -гипериммунное состояние (патологически усиленный иммунитет) или иммунологический дисбаланс с нарушением «селекторной», подавляющей аутоиммунитет функции тимуса или со снижением активности супрессорных клеток.

Обнаружение в сыворотке крови различных аутоАТ имеет порой решающее диагностическое значение для подтверждения того или иного заболевания, тесно связано с активностью болезни и может определять прогноз. Применяемые лабораторные тесты являются важным инструментом при выборе метода лечения и для мониторинга эффективности проводимой терапии.

Резюмируя вышесказанное, отметим, что, безусловно, актуальным в настоящий момент является исследование нарушений обмена эластической ткани при бронхолегочной патологии. Современный стратегический подход к лечению ХОБЛ, к сожалению, не позволяет достичь адекватной обратимости бронхиальной обструкции у больных со стойким органическим поражением и не носит, в полном смысле, сдерживающий характер, поскольку не перекрывает основные патогенетические звенья эволюции заболевания - не прекращает прогрессирование фиброза и эмфиземы. Кроме того, нет четких объяснений, почему при бронхиальной астме обструкция, несмотря на тяжелое течение, остается обратимой, а при хроническом обструктивном бронхите таковая неуклонно и необратимо нарастает. В чем разница антипротеазной защиты при данных заболеваниях? Имеются ли какие-либо особенности повреждения ткани при других инфекционных и неинфекционных процессах в легких? Еще много вопросов требует ответов, поэтому в нашей лаборатории начаты работы по изучению новых механизмов влияния на активность эластазы, каковыми могут оказаться антитела к эластазе и/или другим протеазам.

ЛИТЕРАТУРА

1. Яковлев В.М., Нечаева Г.И. Кардиореспираторные синдромы при дисплазии соединительной ткани. Омск: ОГМА, 1994.

2. Земцовский Э.В. Диспластические фенотипы. Диспластическое сердце: аналит. обзор. СПб.: Ольга, 2007.

3. Нечаева Г.И., Вершинина М.В., Говорова С.Е. Респираторная патология и дисплазия соединительной ткани: возможна ли единая концепция? // Пульмонология. 2010. № 3. С. 5-11.

4. Друк И.В. Бронхиальная астма, ассоциированная с дисплазией соединительной ткани: особенности течения заболевания: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Омск, 2004.

5. Вершинина М.В. Особенности внебольничной пневмонии у больных с признаками дисплазии соединительной ткани: автореф. дис.

. канд. мед. наук. Омск, 2004.

6. Зеленская В.В. Особенности бронхиальной астмы у детей с дисплазиями соединительной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 1998.

7. Васнева С.А. Особенности инфильтративного туберкулеза легких у больных с дисплазией соединительной ткани: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Омск, 2005.

8. Нестеренко З.В. Врожденная дисплазия соединительной ткани и обструктивные бронхиты у детей: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1999.

9. Глобальная стратегия диагностики, лечения и профилактики хронической обструктивной болезни легких (пересмотр 2003 г.) / под ред. А.Г. Чучалина, пер. с англ. М.: Атмосфера, 2003. 96 с.

10. Шмелев Е.И. Хронические обструктивные болезни легких: терминологические и клинические аспекты // Русский медицинский журнал. 2003. № 12. С. 487-494.

11. Борукаева И.Х. Особенности иммунологической реактивности при хроническом обструктивном бронхите // Врач-аспирант. 2006. № 6 (15). С. 512-515.

12. Finkelstein R., Fraser R.S., Ghezzo H. [et al.] Alveolar inflammation and its relation to emphysema in smokers // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. V. 152. P. 1666-1672.

13. Кароли Н.А., Ребров А.П. Системное воспаление у больных ХОБЛ // Материалы 16 Национального Конгресса по болезням органов дыхания. СПб., 2006. Т. 38. Вып. 809. С. 222.

14. Laurell C.B., Eriksson S. The electrophoretic alpha1-globulin pattern of serum in alpha 1-antitrypsin deficiency // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1963. V. 15. P. 132-140.

15. Gross P., BabjakM., Tolker E. [et al.] Enzymatically produced pulmonary emphysema: а preliminary report // J. Occup. Med. 1964. V. 6. P. 481-484.

16. Mercer R., Crapo J.D. Structural changes in elastic fibers after pancreatic elastase administration in ham-sters // J. Appl. Physiol. 1992. V. 72. P. 1473-1479.

17. Букреева Е.Б., Акбашева О.Е., Суханова Г.А. [и др.] Активность эластазы и ее ингибиторов при разной этиологии обострения у больных хроническим обструктивным бронхитом // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. Приложение. 2002. № 1. С. 55-58.

18. Букреева Е.Б. Этиология инфекционного процесса и особенности воспаления при хронической обструктивной болезни легких: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. Томск, 2004. 50 с.

19. Букреева Е.Б. Экзогенные и эндогенные факторы формирования хронической обструктивной болезни легких // Бюллетень сибирской медицины. 2003. Т. 2. № 1. С. 75-77.

20. Shapiro S.D. Proteinases in chronic obstructive pulmonary disease // Biochem. Soc. Trans. 2004. V. 30. № 2. Р. 98-102.

21. Shapiro S.D., Senior R.M. Matrix metalloproteinases. Matrix degradation and more // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1999. V. 20. P. 11001102.

22. Овчинникова Т.С. Активность эластазы и ее ингибиторов в индуцированной мокроте при ХОБЛ // Материалы Международной 65 научной конференции им. Н.И. Пирогова (г. Томск, 2006 г.) / под ред. В.В. Новицкого; Л.М. Огородовой. Томск, 2006.

23. Чучалин А.Г. Хроническая обструктивная болезнь легких и сопутствующие заболевания // Пульмонология. 2008. № 2. С. 23.

24. Веремеенко КН. Протеолитические ферменты и их ингибиторы. Новые области применения в клинике // Врачебное дело. 1994. № 1. С. 8-13.

25. Richardson D.E., Regino C.A., Yao H. [et al.] Methionine oxidation by peroxymonocarbonate, a reactive oxygen species formed from CO2 / bicarbonate and hydrogen peroxide // Free Radic. Biol. Med. 2003. V. 35. № 12. P. 538-550.

26. Акбашева О.Е. Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и

внутриклеточного протеолиза: автореф. дис. . д-ра мед. наук.

Томск, 2011.

27. Saunders W.B., Bayless K.J., Davis G.E. MMP-1 activation by serine proteases and MMP-10 induces human capillary tubular network collapse and regression in 3D collagen matrices // J. Cell Sci. 2005. V. 118. № 10. P. 2325-2340.

28. Chung Y., Kercsmar C.M., Davis P.B. Ferret tracheal epithelial cells grown in vitro are resistant to lethal injury by activated neutrophils // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1991. V. 5. P. 125-132.

29. Kercsmar C.M., Davis P.B. Resistance of human tracheal epithelial cells to killing by neutrophils, neutrophil elastase, and Pseudomonas elastase // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1993. V. 8. P. 56-62.

30. Smedly L.A., Tonnesen M.G., Sandhaus R.A. [et al.] Neutrophil-mediated injury to endothelial cells-enhancement by endotoxin and essential role of neutrophil elastase // J. Clin. Invest. 1986. V. 77. P. 12331243.

31. Harlan J.M., Killen P.D., Harker L.A. [et al.] Neutrophil-mediated endothelial injury in vitro // J. Clin. Invest. 1981. V. 68. P. 13941403.

32. Аверьянов А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6. № 4. С. 3-8.

33. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. 2007. № 3. С. 103-109.

34. Vandivier R.W., Fadok V.A., Hoffmann P.R. [et al.] Elastase-mediated phosphatidylserine receptor cleav-age impairs apoptotic cell clearance in cystic fibrosis and bronchiectasis // J. Clin. Invest. 2002. V. 109. P. 661670.

35. Певницкий Л.А., Пухальский А.Л., Капранов П.И. [и др.] Иммунологический мониторинг больных муковисцидозом. Значение различных лабораторных показателей // Вестник РАМН. 2000. № 5. С. 40-46.

36. Пухальский А.Л., Шабалова Л.А., Шмарина Г.В., Капранов Н.И., Кокаровцева С.Н. Использование нимесулида в лечении больных муковисцидозом // Пульмонология. 2001. Т. 11. № 3. С. 46-50.

37. Рейнольд А. П. Хроническая обструктивная болезнь легких // Патофизиология легких / под ред. М.А. Гриппи. М.: Бином, 1997. C. 101.

38. Rebmann H. al-Antitripsintrniedrigung bei Astma broncyiale // Ped. Prax. 1987. V. 35. P. 460.

39. Каганов С.Ю., Розинова Н.Н., Голикова Т.М., Мизерницкая О.Н., Чистяков Г.М. Хронические заболевания легких у детей и критерии их диагностики. М.: Медицина, 1979. 136 с.

40. Чебуркин А.В., Чебуркин А.А. Значение деструктивных изменений в интерстициальной ткани легких и дисбаланса в системе «Про-теиназы-ингибиторы протеиназ» в патогенезе затяжных и рецидивирующих бронхитов у детей раннего возраста // РМЖ. 2009. Т. 17. № 15. С. 952-954.

41. Ненашева Н.В., Емельянова О.И., Трубенко Ю.А., Зборовский А.Б. Образование аутоантител к эластину и эластазе у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии: сборник научных работ / под ред. А.Б. Зборовского. Волгоград: ООО «Царицынская полиграфическая компания», 2010. Вып. 27. С. 73-74.

42. Авраменко Л.П., Куимова Ж.В., Болотнова Т.В. Показатели цито-кинового профиля у женщин хронической обструктивной болезнью легких // Медицинская наука и образование Урала. 2009. Т. 10. № 2. С. 7-9.

43. Курбанов Р.А., Абрамова З.И., Цибулькина В.Н., Зайнетдино-ва Г.М. Аутоантитела к нативной ДНК при атопической бронхиальной астме у детей // Казанский медицинский журнал. 2007. Т. 88. № 3. С. 224-228.

Поступила в редакцию 19 апреля 2012 г.

Agapova Yu.R., Gulin A.V., Malysheva E.V. AUTOIMMUNE GENESIS OF IMBALANS OF PROTEOLYSIS SYSTEM IN BRONCHOPULMONARY PATHOLOGY

Recent data on the enzyme elastase (E), relating to a group of proteinases is studied and presented. Increased activity of E in a lack of inhibitors leads to a secondary connective tissue dysplasia (is discussed on the example of lung disease with the outcome in fibrosis and pulmonary emphysema). We propose a mechanism of autoimmune disorders of connective tissue fibers of exchange.

Key words: antibodies to elastase; respiratory diseases; connective tissue dysplasia.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.