CC BY
219
Этиология первичного спонтанного пневмоторакса (обзор литературы)
А.В. Михеев
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова»
Минздрава России
На основании данных научной литературы, посвященных этиопатогенезу эмфиземы легких и спонтанному пневмотораксу, проведен анализ теорий развития буллезной эмфиземы легких. Показано, что ни одна из имеющихся гипотез не является доказанной.
Ключевые слова: эмфизема легких, спонтанный пневмоторакс.
Пневматоракс (от греческого pneuma — воздух и thorax — грудь) — синдром, не являющийся самостоятельной нозологической единицей и характеризующийся скоплением воздуха или газа в плевральной полости [20].
Термин «пневмоторакс» впервые предложил французский врач J. Itard, описав в работе «Диссертация о пневмотораксе или газовые застои, образующиеся в груди» наблюдения при вскрытии умерших от легочной формы туберкулеза [23].
Под термином «спонтанный (самопроизвольный, идиопатический) пневмоторакс» (СП) подразумевают внезапное, не связанное с травмой или каким-либо лечебно-диагностическим действием нарушение целости висцеральной плевры и поступление воздуха из легкого в плевральную полость.
Впервые пневмоторакс нетравматической природы описал А. НаМ в 1803 г., а клинические проявления и симптомы спонтанного пневмоторакса подробно изложил R. Laenec в 1819 г. В 1902 г. P. Fussel и K. Reisman сообщили о 56 случаях пневмоторакса, не связанного с каким-либо уточненным легочным заболеванием [19]. В 1932 г. T. Kjaergaard сделал сообщение о 200 опубликованных наблюдениях нетуберкулезного первичного СП [34], и именно ему принадлежит современное описание первичного спонтанного пневмоторакса, развившегося у пациента, считавшегося до этого здоровым.
Различают первичный (идиопатический) и вторичный (симптоматический) спонтанный пневмоторакс. Первичный СП чаще всего развивается у лиц молодого возраста, признававшихся до этого здоровыми. Среди больных мужчины составляют от 70 до 93 %, до 65 % случаев приходится на возраст 20—40лет [20, 28]. По сводным данным, частота СП составляет от 2,7 до 12 % от общего числа больных торакального профиля.
Вторичный СП возникает на фоне клинически и рентгенологически манифестирующих заболеваний: хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), диффузных поражений легких различной этиологии (гистиоцитоз Х, фиброзирующий и аллергический альвеолит, лейомиоматоз, саркоидоз, силикоз легких и др.). Некоторые авторы к вторичному СП относят пневмоторакс при туберкулезе, муковисцидозе, опухолях, нагноительных заболеваниях легких [13, 19—21, 23]. При неспецифических заболеваниях легких СП развивается у 6,2—7,1 % больных, при туберкулезе легких — у 15—20 % [9]. Вторичным можно считать и СПИД-ассоциированный пневмоторакс [23]. Имеются данные, что до 25 % СП в крупных городах с высоким уровнем распространенности ВИЧ-инфекции обусловлено ей. В группе пациентов со СПИДом частота двухсторонних СП может достигать 40 %, также имеет место длительный сброс воздуха по дренажной системе, высокая вероятность рецидивов и госпитальной летальности. Такое неблагоприятное течение СП опосредовано тяжелой формой некротизирующего альвеолита на фоне пневмоцистной пневмонии. Согласно данным S.A. Sahn, J.E. Heffner, наиболее часто встречающиеся причины вторичного СП приведены в таблице в порядке убывания.
Таблица
Патология дыхательных путей:
• хроническая обструктивная болезнь легких
• муковисцидоз
• астматический статус
Инфекционные заболевания:
• пневмоцистная пневмония
• некротизирующий пневмонит (абсцедирующая пневмония)
• туберкулез
Интерстициальные болезни легких:
• саркоидоз
• идиопатический пневмосклероз
• гранулематоз Вегенера
• лимфангиолейомиоматоз
• туберозный склероз
Заболевания соединительной ткани:
• ревматоидный артрит (чаще приводит к пиопневмотораксу)
• анкилозирующий спондилит
• полимиозит и дерматомиозит
• склеродермия
• синдром Марфана
Злокачественные новообразования:
• саркома
• рак легкого
Грудной эндометриоз (катамениальный пневмоторакс)
В России заболеваемость идиопатическим СП на протяжении последних десятилетий ежегодно устойчиво сохраняется в соотношении 5:100 000 человек, составляя среди мужчин 7,4, а среди женщин — 1,2 на 100 тыс. жителей. Для вторичного СП эти показатели составляют соответственно 6,3 и 2,0. По данных ассоциации торакальных хирургов Великобритании распространенность СП составляет 16,8 на 100 тыс. в год (24 — для мужчин и 9,8 — для женщин) [35]. Частота первичного СП среди мужчин в США, по данным L.J. Melton et al., составляет 7,4 на 100 тыс. [39]. В Швеции среди мужчин частота первичного СП составляет 18—28 на 100 тыс. [12]. Истинная распространенность первичного СП неизвестна, так как в ряде случаев болезнь может протекать бессимптомно.
СП является одной из наиболее актуальных проблем, что определяется большим удельным весом данной патологии как среди всех легочных заболеваний (10—12 %), так и среди ургентных состояний в торакальной хирургии (до 12,5 %) [21, 22]. Кроме того, отмечается неуклонный рост заболеваемости среди населения.
Этиология первичного СП до настоящего времени окончательно не выяснена. В доступной литературе работ, посвященных этиологии и патогенезу СП, крайне мало. Наиболее распространенной является точка зрения, согласно которой основным морфологическим субстратом первичного СП является развитие буллезной эмфиземы легких (БЭЛ). Впервые воздушные пузыри в легких описал Bartholinus в 1687 г. Однако термин «буллезная эмфизема» впервые употребил R. Laennec в 1819 г., описывая найденные им воздушные кисты как местное проявление эмфиземы легких. В 1826 г. A. Devilliers изучил патологическую анатомию буллез-ных изменений [10]. Согласно рекомендациям Европейского респираторного общества эмфизема легких (ЭЛ) определяется как необратимое увеличение всего ацинуса или определенной его анатомической части вследствие деструкции респираторной ткани [24]. Современная классификация эмфиземы выделяет три ее варианта [5]:
1) проксимальную ацинарную, включающую в себя центролобулярную и фокальную формы;
2) дистальную ацинарную (парасептальную);
3) панацинарную.
Следует выделить и особую форму эмфиземы легких, которая известна как буллезная. В литературе до настоящего времени нет единства в использовании терминологии в отношении буллезной эмфиземы легких. По данным А.Г. Высоцкого, для обозначения этой нозологии предложено более 20 терминов: булла, блеб, интерстициальная эмфизема, парасептальная эмфизема, буллезная болезнь, буллезное легкое, эмфизематозные буллы и т.д. [10]. В зарубежной литературе для обозначения БЭЛ широко применяется термин «эмфиземоподобные изменения легких» (emphysemalike changes — ELCs) [8]. В основе БЭЛ лежит формирование булл (в зарубежной литературе чаще используется термин «блебс»).
По терминологии CIBA-симпозиума (1958 г.), буллами называют воздушные пространства диаметром более 1 см, стенки которых образованы структурными элементами легкого [10]. Считают, что буллы развиваются вследствие атрофии и дегенерации межальвеолярных перегородок с последующим их слиянием. Их внутренняя поверхность выстлана альвеолярными клетками, и между буллой и висцеральной плеврой имеется прослойка легочной ткани [22]. Блебс (blebs) не имеет внутренней эпителиальной выстилки, не покрыт легочной тканью и образуется вследствие расслоения или отслойки висцеральной плевры. Размеры блеб-сов — менее 1 см. Развитие первичного СП ассоциируют с имеющейся буллезной эмфиземой легких в 72—92 % случаев [21, 22].
В литературе, посвященной буллезной эмфиземе легких, в большинстве случаев локализацию булл и блебсов описывается в области верхушек легких.
Предложено множество различных классификаций БЭЛ. Reid выделяет три типа булл. При первом типе булла располагается субплеврально в верхних долях легких, ткань входа в нее фиброзно изменена. Подобный тип возникает вне зависимости от распространенности эмфиземы. Буллы второго и третьего типов наблюдаются при распространенной эмфиземе, причем буллы второго типа локализуются субплеврально, а третьего типа — произвольно [25]. А.Г. Высоцкий выделяет генерализованную (поражение более двух сегментов одного легкого) и локальную формы БЭЛ, а также солитарные буллы [10]. Хирурги в практической деятельности при описании изменений в легких, выявленных во время проведения оперативного вмешательства, широко используют классификации, разработанные A. Waka-bayashi и Vanderschueren.
Среди теорий, объясняющих патогенез развития эмфизематозных изменений в легочной ткани, можно выделить следующие: генетическую, ферментативную, обструктивную, механическую, инфекционную, сосудистую, аутоиммунную [6, 24].
Родоначальником сосудистой теории генеза эмфиземы легких (ЭЛ) является российский ученый
Э.Б. Изаксон (1870 г.) предположивший, что развитие ЭЛ обусловлено микротромбозами капиллярного русла легочной паренхимы с последующей атрофией и деструкцией межальвеолярных перегородок [2]. В 1952 г. r.G. Greanshaw высказал предположение, что эмфизема легких является следствием бронхоспазмов и ишемии «плаща» легкого. P. Thomas (1959 г.), оперируя пациентов со спонтанным пневмотораксом на фоне БЭЛ, описывает сосудистую ишемию и дегенеративные изменения в области пораженных участков легкого. Он считал пусковым фактором в формировании булл сосудистую ишемию легкого. W. Floran et al. (1962 г.) описывает при эмфиземе гипертрофию средней и внутренней оболочек ветвей бронхиальной артерии с уменьшением их просвета и развитием ишемии, атрофии и фиброза легких. Однако, как отмечает И.К. Есипова (1976 г.), подобное заключение неверно, так как подобные изменения бронхиальных артерий обнаруживают и при легочной гипертензии, в том числе и посткапиллярной, которая может не сопровождаться эмфиземой легких [17]. Ряд авторов в ходе ангиопульмонографии выявили неполноценность сосудов в области «плаща» легкого [10]. Однако окончательно роль сосудистого компонента в развитии БЭЛ до настоящего времени не установлена, в литературе ведется активная дискуссия по данному вопросу. Не исключается травма эндотелия, в том числе нейтрофильной эластазой, что может служить одним из звеньев патогенеза БЭЛ. В экспериментальных работах у крыс блокада рецепторов сосудистого эндотелиально-го фактора роста (VEGF) приводила у них к развитию эмфиземы легких.
В основу механической теории были положены данные, полученные W.H. Harris и F.P. Chillingworth. В 1919 г. Они опубликовали результаты исследований по искусственному воспроизведению эмфиземы легких при раздувании отдельных участков легкого у собак. Согласно механической теории, БЭЛ является следствием перерастяжения легочной ткани с разрывом внутриацинарных структур [2]. Эта теория являлась господствующей до середины прошлого века. S. Stephenson (1976 г.) связывал преимущественную локализацию булл в верхушечных сегментах легких с тем, что у части людей из-за горизонтального расположения первого и второго ребра и наличия у них острого края в ходе дыхания верхушки легких постоянно травмируются. Это вызывает нарушение перфузии и ишемию этой части легкого, в дальнейшем развиваются рубцовые изменения, вокруг которых формируются воздушные пузыри (буллы, блебы) [42]. Часть исследователей связывают развитие булл с быстрым ростом грудной клетки в подростковом возрасте.
В 1949 г. Вотчалом впервые была предложена обструктивная теория развития эмфиземы легких. Согласно этой теории сужение бронхов может быть вызвано спазмом мускулатуры бронхов, отеком слизистой оболочки и другими причинами, в результате которых бронхиальная стенка подвергается сдавлению
окружающей легочной тканью на выдохе. Как следствие воспалительных процессов в дистальных отделах бронхиального дерева формируется фиброзная рубцовая ткань, развивается стеноз приводящих бронхиол с прогрессирующим вентильным нарушением бронхиальной проходимости. Затрудняется выдох, что приводит к росту внутриальвеолярного давления. Следствием этих процессов является расширение «коновских пор», по которым шунтирование воздуха происходит в соседние альвеолы с менее суженным бронхом, наблюдается увеличение альвеол в размерах, деструкция и разрыв межальвеолярных перемычек [11].
В настоящее время наибольшее признание среди пульмонологов и торакальных хирургов получила про-теазно-антипротеазная (ферментативная) гипотеза происхождения буллезной эмфиземы легких [5, 10, 24]. В 1963 г. C.B. Laurel и S. Ericsson впервые сообщили о том, что у 3 из 5 больных с тяжелым дефицитом aj-антитрипсина (ААТ) наблюдались признаки выраженной эмфиземы [37]. В дальнейшем в ходе экспериментальных работ при введении в дыхательные пути крыс папаина — фермента, обладающего эла-столитической активностью, ферментативная теория получила дальнейшее развитие [40]. Однако необходимо отметить, что приводимые в доступной литературе доказательства в ее пользу носят опосредованный и косвенный характер. На данной теории следует остановиться подробнее.
ААТ — гликопротеид весом в 52 кД, состоящий из одной цепочки из 394 аминокислот и 3 боковых гидрокарбонатных цепей. ААТ является продуктом гена PI (proteinase inhibitor), располагающегося на длинном плече хромосомы 14 (14q31-32). Исходно этот ген экспрессируется в макрофагах и гепатоцитах [27]. В настоящее время известны 75 аллелей гена PI, которые подразделены на четыре группы: нормальные — для них характерны физиологические уровни концентрации в сыворотке крови ААТ c нормальной функциональной активностью; дефицитные — уровень концентрации ингибитора снижается минимум до 65 % нормы (ниже 20 мкмоль/л); нулевые — в сыворотке крови ингибитор не определяется; дисфункциональные — в сыворотке определяется нормальный уровень ААТ, но его активность по отношению к эластазе снижена [24, 27]. Известно, что ген, ответственный за синтез ААТ, обладает выраженным полиморфизмом. В международной базе данных генома человека в 2005 г. зафиксировано 186 его мутаций. На основе элекрофоретической подвижности aj-антитрипсина принята следующая номенклатура PI аллелей: вариант А расположен ближе к аноду, вариант М — вариант, ближе расположенный к катоду Z. Чаще других встречается вариант М. Подтипы нормального аллеля М (М1, М2, М3) составляют основную долю генофонда (свыше 95 %). Наиболее часто встречающимися дефицитными аллелями являются PiS (экспресси-руют 50—60 % ААТ) и PiZ (экспрессируют 10—20 % ААТ) [13, 14]. Аллели S и Z экспрессируют патологический
белок, полимеризующийся в печени. У лиц с такими фенотипами основная масса молекул ААТ^ и ААТ^ остаются в гепатоцитах, полимеризуются и разрушаются протеазами [18].
Наибольшее количество ААТ содержится в сыворотке крови, в норме его концентрация 120—220 мг/дл (по результатам нефелометрии). У здоровых людей печень секретирует до 34 мг/кг ААТ в сутки. При наличии опухоли, развитии воспалительного либо инфекционного процесса уровень ААТ в сыворотке может возрастать в 3—5 раз. Лишь 40 % составляет сывороточный ААТ, остальные 60 % находятся во внеклеточном пространстве [18].
ААТ относится к группе серпинов — ингибиторов сериновых протеиназ. Его основной физиологической задачей является подавление нейтрофильной эла-стазы (НЭ). Кроме того, антипротеазная активность а1-антитрипсина проявляется в ингибировании трипсина, протеиназы 3, катепсина G, активатора плазми-ногена и др. [17]. Кроме антипротеазной активности, ААТ также нейтрализует а1-дефензины нейтрофилов, лейкотриен В4 и интерлейкин-8 (^-8), являющиеся хемоаттрактантами нейтрофилов в очаг воспаления [31].
Лица с фенотипами ZZ и крайне редко встречающимся нулевым фенотипом составляют основную группу риска по развитию первичной легочной эмфиземы и патологии печени, такой как неонатальный холестаз, рак печени, ювенильный цирроз печени и др. Кроме того, до 60 % лиц с фенотипом ZZ имеют хроническую бронхиальную обструкцию [2, 18]. Эмфизема легких при тяжелом дефиците ААТ носит панацинарный характер, причем поражаются не только верхние, но и базальные отделы легких. По данным SEPAR, возраст появления респираторных симптомов может варьировать, но у лиц моложе 25 лет они развиваются редко [18]. Изолированное развитие субплевральных булл и как следствие первичный спонтанный пневмоторакс не характерны для больных с недостаточностью ААТ [2, 36].
Таким образом, роль врожденной недостаточности ААТ в генезе первичного спонтанного пневмоторакса сомнительна. Это подтверждают и результаты ряда исследований, приведенных в литературе. Так, Высоцким А.Г. было изучено содержание а1-антитриписна в сыворотке крови у 104 больных с разными формами буллезной эмфиземы, осложненной пневмотораксом. Повышенная активность ААТ выявлена у 18 пациентов, что связано с острой воспалительной реакцией плевральных листков в ответ на воздействие дренажной трубки. Дефицит а1-антитрипсина выявлен лишь в одном случае (0,96 %). Полученные данные, по мнению автора, свидетельствуют о том, что генетически детерминированная недостаточность ААТ не играет ведущей роли в генезе эмфиземы [10]. Подобные высказывания можно встретить и в зарубежной литературе [36]. М.М. Абакумов с соавторами, изучая изменения ингибиторов протеаз и основных компонентов системы гемостаза (фибриноген, плазминоген, ферменты
фибринолиза и их ингибиторы), показал, что раздражающее действие дренажной трубки на плевральные листки, развивающаяся местная воспалительная реакция приводят к росту уровня ингибиторов протеаз в крови. Показатель а1-антитрипсина к 30-40-м суткам, вне зависимости от выбора метода лечения (только дренирование плевральной полости, дренирование + химический плевродез), превышал показатели нормы [14]. Таким образом, величина а1-антитрипсина в крови может быть напрямую зависима от протекающего воспалительного процесса в плевральной полости.
Как уже отмечено ранее, в клинической практике основное значение имеет наличие у пациента фенотипа ZZ, что в присутствии факторов риска — табачного дыма приводит к развитию респираторной патологии [27, 33]. По рассчитанным данным в европейской популяции наибольшее число людей с дефицитным фенотипом ZZ проживают в Италии и Испании [29]. Однако по данным Испанского общества пульмонологии и торакальной хирургии ^ЕРАЯ), дефицит ААТ выявляется только у 1—2 % больных эмфиземой [18].
Основным ферментом, участвующим в деградации внеклеточного матрикса, является нейтрофильная эластаза (НЭ). НЭ в своем активном центре содержит аминокислоту серин, поэтому ее относят к группе се-риновых протеиназ. Ген, ответственный за ее синтез, равно как и гены других сериновых протеиназ, расположен в периферийном локусе 19 хромосомы [3]. НЭ концентрируется в азурофильных цитоплазма-тических гранулах полиморфноядерных лейкоцитов. Исходя из названия фермента, становится ясным, что наибольшее количество НЭ определяется в ней-трофилах (1—2 пиктограмма). Нейтрофил содержит приблизительно 400 гранул, наполненных эластазой. НЭ расщепляет базальную мембрану, участвует в расщеплении матриксных белков — эластина, фибронек-тина, коллагена, протеогликанов. Известно, что НЭ может являться как противовоспалительным, так и провоспалительным агентом [3]. Взаимодействуя с ААТ, нейтрофильная эластаза фрагментирует его на хемоат-трактанты, способствующие миграции нейтрофилов к очагу воспаления. НЭ и другие сериновые протеиназы участвуют в деградации сурфактантного протеина-А, являющегося ко-фактором местной противовоспалительной и антимикробной защиты.
Как упоминалось ранее, основная масса НЭ инак-тивируется ААТ, в меньшей степени в этом процессе участвуют а2-макроглобулин, а также ингибиторы протеиназ семейства серпинов — элафин и эглином С.
Исследованиями доказано, что курение оказывает прямое влияние на уровень и активность ААТ и других ингибиторов нейтрофильной эластазы. На фоне нормальной концентрации ААТ у курильщиков происходит окисление двух метиониновых оснований (положение 351 и 358) в активном центре молекулы ингибитора, что приводит к падению антиэластазной активности ААТ. Однако другие исследователи, изучая жидкость,
полученную при бронхоальвеолярном лаваже, подобных изменений не обнаружили. Кроме того, некоторые авторы указывают, напротив, на повышение уровня ААТ у курящих лиц. В настоящее время доказано, что у курильщиков возможно транзиторное понижение ААТ, купирующееся через 15 минут после прекращения курения.
В исследованиях последних лет активно изучается роль матриксных металлопротеиназ (ММП) в развитии заболеваний легких. ММП представляют собой семейство цинк- и кальций-зависимых эндопептидаз, состоящих из 20 энзимов, способных расщеплять почти все компоненты внеклеточного матрикса (ВМ) соединительной ткани. Они играют важную роль во многих нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие, морфогенез, репродукция и ремоделирование ткани, а также в различных патологических процессах: артритах, злокачественном росте, сердечно-сосудистых заболеваниях и заболеваниях легких. Количество вновь синтезируемых ММП регулируется в основном на уровне транскрипции, а протеолитическая активность существующих ММП контролируется как активацией проферментов, так и ингибированием активных ферментов эндогенными ингибиторами, а2-макроглобулином и тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMPs).
Классификация ММП:
I. ММП секреторного типа (классические, свободные, растворимые):
• коллагеназы (ММП-1, ММП-8, ММП-13);
• желатиназы (ММП-2, ММП-9, ММП-14);
• стромелизины (ММП-3, ММП-10, ММП-15);
• матрилизины (ММП-7).
II. ММП, связанные с клеточными мембранами (мембранный тип МТ-ММП-14, -15, -16, -17).
III. ММП неклассифицированные, не относящиеся к известным подсемействам (ММП-7, -12, -19, -20).
Все металлопротеазы обладают относительной субстратной специфичностью: представители подсемейства коллагеназ главным образом ответственны за деградацию коллагена I, II и III типа; желатиназы и стромелизины расщепляют коллаген IV, V типов, а также эластин, фибронектин, ламинин и желатин. Субстратами для ММП также могут быть нематричные компоненты: плазминоген, фибрин, фибронектин, казеин, кор-протеин, предшественники цитокинов. ММП-8, -12, -13, -14 инактивируют фактор свертывания XII, а MMP-1, -2, -3, -9 — интерлейкин IL-1ß. ММП-9, или желатиназа В, имеет высокое сродство к денатурированному коллагену (желатину), но также способна расщеплять нативный коллаген VI, V и XI типов, эластин, а также IL-8, активирующий пептид соединительной ткани III, пластиночный фактор-4, субстанцию Р, амилоидный пептид ß. В зависимости от места расщепления этих молекул ММП-9 может понижать или повышать их биологическую активность.
Источниками MMPs являются многие клетки, включая фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы; их продукция увеличивается под влиянием цитокинов.
В некоторых исследованиях клеток животных и человека было показано, что MMP-9 (желатиназа B, коллагеназа IV типа) играет важную роль в воспалении дыхательных путей и развитии эмфиземы легких. Содержание этого фермента повышено в альвеолярных макрофагах курящих и лиц, страдающих ХОБЛ. Участие ММП-9 осуществляется, по-видимому, благодаря притоку нейтрофилов в ответ на действие липополисаха-ридов. Активность фермента в значительной степени определяет трансформирующий фактор роста бета. Альвеолярные макрофаги, полученные от болеющих ХОБЛ, in vitro высвобождали больше ММП-9, чем альвеолярные макрофаги от здоровых курильщиков. При обследовании больных ХОБЛ обнаружено повышение концентрации ММП-9 в бронхоальвеолярном смыве и мокроте, поэтому можно предположить, что избыточная секреция ММП-9 играет важную роль в развитии этого заболевания.
Значение другой металлопротеиназы — ММП-12 — в развитии эмфиземы легких доказана только в эксперименте на мышах. В частности, установлено, что у мышей с повышенной экспрессией у-интерферона и ин-терлейкина-13 развитие эмфиземы обусловлено, по всей вероятности, активной секрецией ММП-12. У мышей с дефицитом ММП-12 в ответ на действие сигаретного дыма эмфизема не развивалась. Эта металлопротеиназа способствует высвобождению фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), что приводит к рекрутированию ней-трофилов и выработке ими нейтрофильной эластазы. ФНО-а стал причиной 70 % всех случаев эмфиземы, развившейся у мышей под воздействием сигаретного дыма.
Гиперэкспрессия ММП-1 также приводит к формированию эмфиземы, однако механизм ее действия в данном случае связан с деструкцией коллагена III типа. Этот фермент (коллагеназа) обладает свойством расщеплять естественные тройные спиралевидные внутритканевые коллагены, но не эластин. ММП-1 — неэластолитиче-ский фермент, участие которого в патогенезе эмфиземы было обнаружено в эксперименте на трансгенных мышах, у которых экспрессия этой металлопротеиназы вызывала разрушение коллагена III типа. Кроме того, описано повышение экспрессии ММП-1 в ткани легких при эмфиземе (преимущественно в альвеолоцитах).
Эмфизематозная легочная ткань имеет значительно более высокие уровни ММП-9 и ММП-2 в сравнении с интактной легочной тканью и отражает эластолитическую активность, опосредованную воздействием этих ферментов. Исследование с применением гистохимического метода продемонстрировало повышенное содержание ММП-1, ММП-2, ММП-8 и ММП-9 в легочной ткани больных ХОБЛ. Имеются данные об увеличении экспрессии ММП-1 в легочной ткани пациентов с эмфиземой. ММП-12 «необходима»
для развития эмфиземы, индуцируемой сигаретным дымом.
Изучается роль дисфункции местных ингибиторов пептидаз в развитии воспалительных процессов в легких. Местный «антиэластический щит» легкого представлен тремя основными ингибиторами пептидаз, функционирующими в респираторном тракте: ингибитор секреторной лейкоцитарной пептидазы (SLPI), ингибитор протеиназы 3 (Р13), а1-протеазный ингибитор [1]. Синтез SLPI индуцирован некоторыми ци-токинами (IL-1, ФНО-а), эпидермальным фактором роста (EGF), нейтрофильной эластазой (НЭ) и др. Через Smad путь продукция SLPI ингибируется трансформирующим фактором роста TGF-p. SLPI ингибирует НЭ, катепсин G, трипсин нейтрофилов, химазу и триптазу тучных клеток, трипсин и химотрипсин панкреатических ацинарных клеток. Р13 подавляет активность НЭ и нейтрофильный пептидазный миелобластин/ протеиназу-3.
В литературе можно встретить и весьма экзотические теории развития эмфиземы. Например, группа немецких морфологов, изучающих резецированные участки легкого пациентов, оперированных по поводу эмфизем, при проведении электронной микроскопии в большинстве образцов в области деструкции легочной ткани обнаружили элементарные тельца хламидий. Ими была высказана гипотеза, что хламидии вызывают первичное повреждение альвеолярной стенки, а далее воспаление поддерживается за счет непрерывной антигенной стимуляции.
Встречаются единичные работы, в которых отмечается, что у женщин тяжесть развития эмфиземы, ее распространенность меньше, а прогрессирование происходит медленнее, чем у мужчин. Не исключается, что эстрогены выполняют роль протекторов альвеолярной деструкции [11].
Накапливаются публикации, рассматривающие формирование буллезной эмфиземы легких и развитие СП как следствие системного прогредиентного процесса, обусловленного наследственным поражением соединительной ткани [7, 26]. В работах В.М. Яковлева и соавт. сообщается о частоте встречаемости СП у пациентов в возрасте 18—35 лет с признаками недифференцированной дисплазии соединительной ткани более 10 % [16, 43]. В.И. Нечаев указывает, что генетические маркеры ДСТ среди больных с буллезной эмфиземой встречаются в 8,9 раз чаще, чем среди практически здоровых лиц [16]. По данным М.В. Вершининой, среди пациентов с первичным СП признаки ДСТ диагностируются в 75 % случаев. СП относится к одному из гентских критериев для диагностики моногенно наследуемых дисплазий соединительной ткани, таких как синдром Марфана. По данным литературы, частота встречаемости БЭЛ и СП у пациентов с синдромом Марфана колеблется в пределах 4-10 % [26, 43].
Непосредственные причины развития самого спонтанного пневмоторакса также остаются малоизученными. В ряде исследований с использованием гистологического и электронно-микроскопического исследования тканей не было обнаружено сообщений между буллезно измененными участками легкого и плевральной полостью [16]. Возможно, места разрывов висцеральной плевры локализуются вне зоны эмфизематозной трансформации. К факторам риска рецидива СП относят легочный фиброз, физические характеристики, курение, возраст [32]. В то же время есть указания на то, что индекс массы тела, размеры и время развития СП, наличие самих буллезных изменений в легких не являются факторами риска рецидивов СП. Наличие булл и блебсов в контрлатеральном легком также нельзя считать фактором риска развития СП с этой стороны.
Таким образом, ни одна из известных сегодня теорий не в состоянии полностью объяснить этиопатогенез развития буллезного поражения верхушек легких и, как следствие, спонтанного пневмоторакса. В последнее десятилетие активно стала обсуждаться роль матриксных металлопротеиназ в регуляции протеазно-антипроте-азных реакций в легких. Проблема генеза БЭЛ требует дальнейшего активного изучения.
Литература
1. Абатурова А.Е. Роль местных ингибиторов протеаз в неспецифической защите респираторного тракта // Здоровье ребенка. — 2011. — № 4 (31).
2. Аверьянов А.В., Поливанова А.Э. Дефицит а 1-антитрипсина и хроническая обструктивная болезнь легких // Пульмонология. - 2007. - № 3. - С. 103-109.
3. Аверьянов А.В. Роль нейтрофильной эластазы в патогенезе хронической обструктивной болезни легких // Цитокины и воспаление. - 2007. - Т. 6, № 4. - С. 3-8.
4. Аверьянов А.В., Поливанов Г.Э. Эмфизема легких // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. -2006. - № 4. - С. 2-7.
5. Аверьянов А.В. Эмфизема легких: современный взгляд // Consilium medicum. - 2006. - № 10. - С. 44-49.
Полный список литературы см. на сайте: http://logospress-med.ru/zvrach
The etiology of primary spontaneous pneumothorax
(literature review)
A.V. Miheev
Ryazan State Medical I.P. Pavlov University
Basing on literature data about pulmonary emphysema and spontaneous pneumothorax we reviewed the theories of bullous pulmonary emphysema genesis. We've found that no available hypotheses are proved.
Keywords: pulmonary emphysema, spontaneous pneumothorax.
